王四海，郭 楨，張秀敏，魏淑蓮，韓培天，溫塘芳，逯 海，王 樹

（1.河北北方學院附屬第二醫(yī)院心胸外科，河北 宣化075100；2.河北省宣化縣新型農(nóng)村合作醫(yī)療管理辦公室，河北 宣化075100；3.河北北方學院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口075000；4.河北北方學院藥學系，河北 張家口075000）

來稿日期：2014－05－16

腦缺血再灌注損傷 （cerebral ischemia reperfusion injury）是指腦缺血致腦細胞損傷，恢復血液再灌注后其缺血性損傷反而進一步加重的現(xiàn)象。據(jù)WHO 公布的資料，在57個國家中，有40個國家把缺血性腦血管疾病的死亡率列入了前三位，其中在日本和中國已居首位［1］。自由基在細胞損傷中的作用日益受到重視，其中氧自由基的生成起重要作用［2］，深入研究腦缺血損傷的保護機制，對尋找治療缺血性腦血管疾病的新靶點并開發(fā)相應的治療藥物極為重要，現(xiàn)綜述清除自由基對腦缺血損傷的保護作用機制如下。

1 自由基的作用

自由基 （free radical）是游離存在的，自由基和相關的分子被統(tǒng)稱為活性氧 （reactive oxygen species），以此表示它們的化學性質活潑，易與其它分子發(fā)生反應而引起細胞內(nèi)部的氧化反應［3］。主要的自由基包括超氧陰離子 （dioxide或O2－）、羥基 （·OH）、過氧化氫 （H2O2）、單線態(tài)氧和過氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO－）等，這些高活性的自由基可以造成細胞功能障礙甚至死亡。腦缺血后，再灌注是恢復腦組織損傷的先決條件，而自由基是隨著腦血流量斷流而產(chǎn)生，再灌注恢復血流時提供足夠的氧，從而加速和催化神經(jīng)細胞膜結構的脂質過氧化反應，繼而細胞廣泛破壞，導致神經(jīng)細胞不可逆的損壞，研究表明，氧自由基在腦缺血再灌注損傷時起重要的作用［4－5］。腦缺血及之后的再灌注過程中各環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生自由基，再加上腦缺血后腦內(nèi)自由基清除能力下降，進一步加重了自由基的損傷作用。清除自由基主要是通過抗氧化劑進行，抗氧化劑現(xiàn)知有上百種，通過去除自由基及其前體、抑制自由基的生成、鰲合自由基形成必須的金屬離子等來發(fā)揮作用。

2 清除自由基對腦缺血損傷的保護作用

2.1 超氧化物歧化酶 （SOD）的作用

SOD 能去除超氧陰離子 （dioxide或O2－），使其歧化為H2O2或O2而起到保護作用。Demirkaya等［6］研究表明，患有急性缺血性腦卒中的病人，在發(fā)病24h內(nèi)，病人紅細胞中SOD－1活性顯著降低，且與腦梗死面積、疾病嚴重程度和短期預后密切相關。Yossi Gilgun－Sherki等［7］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，表達人類Cu／Zn－SOD的轉基因小鼠在MCA 阻塞后，其腦梗阻面積較普通小鼠明顯縮小。中藥如三七總皂甙（panax noto－gino－side，PNS）可能是通過提高SOD 的活性而起到清除氧自由基的作用［8］，有研究者通過對缺血再灌注兔腦保護作用的實驗證實了這一觀點［9］。維生素類的抗氧化作用是維生素類藥物清除自由基的主要作用機制之一，Paganini－Hill等［10］對13 254名中老年人進行流行病學調查發(fā)現(xiàn)，維生素類的攝入可以降低腦梗死的發(fā)病率，雖然確切的機制還不清楚，但可以推測其主要作用機制是抗氧化作用。現(xiàn)代研究表明，維生素E （生育酚）是一種脂溶性抗氧化劑，也是已知作用最強的抗氧化劑之一，可阻斷膜脂質自由基的鏈式反應，實驗證明，維生素E和維生素C的作用與活化SOD 等的活性有關［11］。

2.2 谷胱甘肽的作用

谷胱甘肽 （glutathione）作為谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽轉移酶的底物，是一種細胞內(nèi)抗氧化劑，是過氧化物重要的解毒劑，它的抗氧化作用主要與分子中所含巰基有關。Mizui等［12］實驗證明，如果抑制GSH 的生成，大鼠大腦的缺血損傷也將加重。另外，Yamamoto等［13］研究表明，谷胱甘肽類似物谷胱甘肽異丙酯具有一定的神經(jīng)保護作用，在缺血后立刻給予谷胱甘肽異丙酯，能明顯提高大鼠的存活率，并降低丙二醛水平，說明抑制脂質過氧化反應是谷胱甘肽異丙酯作用的機制之一。Shibata等［14］的實驗證明，預先給予谷胱甘肽和谷胱甘肽異丙酯，可以抑制大鼠海馬區(qū)切片因缺氧再氧化的神經(jīng)損傷，而且發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽異丙酯的作用強于谷胱甘肽。中藥如生姜可以調節(jié)大鼠脂質過氧化，降低體內(nèi)過氧化物水平［15－16］。用加入5%生姜的高脂飼料飼養(yǎng)大鼠，測定血谷胱苷肽過氧化物酶 （GSH－PX）和脂質過氧化物 （LPO），顯示生姜通過升高GSH－PX、降低LPO 含量發(fā)揮作用［17］。

2.3 褪黑素的作用

褪黑素可以清除·OH、過氧化自由基 （LOO－）、O2－、ONOO－；促進體內(nèi)和腦內(nèi)抗氧化酶系的恢復［18］；褪黑素也可以通過與其它抗氧化劑如谷胱甘肽、維生素E 和維生素C 等作用共同發(fā)揮細胞保護作用。一些動物實驗結果證明了褪黑素對全腦性和局灶性腦卒中模型動物均有較顯著的保護作用［19－21］。輔酶Q10的作用主要包括阻止脂質和蛋白質的過氧化、清除自由基、促進維生素E 的再生、通過抑制磷脂酶的活性而加強細胞膜抵抗外界氧化因子損害的能力等［22］。N－乙酰半胱氨酸是一種分子中帶有帶巰基的小分子化合物，具有較強的自由基清除功能，能有效捕捉未配對電子 （主要是·OH 和H2O2），并作為谷胱甘肽前體促進谷胱甘肽的合成。在嚙齒類動物的實驗證明N－乙酰半胱氨酸對多種器官的缺血再灌注引起的氧化損傷均有保護作用，對大鼠的暫時性前腦或海馬缺血有保護作用［23］。

腦缺血再灌注損傷的機制復雜，是多種因素相互作用、共同作用的結果，而清除自由基對腦缺血再灌注損傷的保護作用只是其中一個方面，從文獻報道來看，目前研究多處于動物實驗階段，缺乏連續(xù)性和系統(tǒng)性，且存在著不同程度的免疫反應和毒副作用，深入、準確地探討、研究腦缺血再灌注損傷的保護作用機制，并合理地應用于臨床實踐，更好地進行腦血管疾病的預防和治療，降低腦血管疾病的發(fā)病率、病死率及致殘率仍是一項長期的、艱巨的任務。

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