阮力等

【摘要】 目的 觀察地塞米松（Dex）沖擊治療繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥的療效。

方法 9例繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥患者給予Dex沖擊治療，具體為：Dex劑量為03～045 mg/（kg·d），09%氯化鈉液稀釋后靜脈推注，連用3天，第4天減量至10 mg，第5天改為潑尼松1 mg/（kg·d），每日晨頓服，血小板計(jì)數(shù)（PLT）正常后逐漸減量至停用。

結(jié)果 治療14天，9例患者中完全反應(yīng)（CR）4例，有效（R）4例，無(wú)效（NR）1例，總有效率為889%；其中4例PLT<10×109/L者CR 2例，5例PLT≥10×109/L者CR 2例，兩者療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。9例患者治療第2天PLT開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；第7天達(dá)峰值（P<001）；治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。患者主要不良反應(yīng)為胃酸過(guò)多及血壓輕度升高，經(jīng)對(duì)癥治療可恢復(fù)。

結(jié)論 Dex沖擊治療繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥提升血小板迅速，療效肯定，不良反應(yīng)小，既經(jīng)濟(jì)又實(shí)用，值得基層推廣驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 地塞米松；沖擊治療；血小板減少癥；免疫性；Graves病

中圖分類號(hào)：R554.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：10031383（2014）02022504

Graves病患者可合并自身免疫性血小板減少（AITP），目前被歸于繼發(fā)免疫性血小板減少癥的范疇[1]。與原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）同屬于自身免疫性疾病，二者在重型血小板減少的急癥處理上類似，如輸注血小板、靜脈丙種球蛋白或大劑量甲潑尼龍等。但上述治療價(jià)格昂貴，來(lái)自老少邊窮地區(qū)的患者難以承受。為了既快速又經(jīng)濟(jì)地提升血小板，我們應(yīng)用地塞米松沖擊治療繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥患者，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年12月至2013年12月我院內(nèi)分泌科及血液科住院繼發(fā)于Grares病的重癥免疫性血小板減少癥患者9例，均符合國(guó)內(nèi)Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，ITP依據(jù)2012中國(guó)專家共識(shí)[1]確診。入組標(biāo)準(zhǔn)：①Graves病診斷明確；②骨髓檢查顯示巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常，有成熟障礙；③血小板計(jì)數(shù)（PLT）<20×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①引起血小板減少的其他原因，如藥物誘導(dǎo)的血小板減少、葉酸缺乏癥、脾功能亢進(jìn)癥、假性血小板減少等；②肝炎病毒感染者；③中重度感染者；④嚴(yán)重糖尿病； ⑤消化性潰瘍；⑥癲癇等相關(guān)疾病。8例系先確診Graves病21～220個(gè)月，曾經(jīng)抗甲狀腺藥物（ATD）治療有效，在自行停用ATD 4～20個(gè)月后出現(xiàn)血小板減少的患者，另1例為初診Graves病合并血小板減少患者；9例中男2例，女7例，年齡21～58歲，平均37.5歲；體重（44.94±6.46）kg； PLT<10×109/L 4例，PLT≥10×109/L 5例；患者均有不同程度皮膚、黏膜出血，其中月經(jīng)增多4例，鼻出血2例，牙齦出血2例，口腔血泡1例；除1例外余8例在入院前未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素。

1.2 輔助檢查

9例患者PLT（11.71±6.03）×109/L，骨髓象：全部病例骨髓有核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍，巨核細(xì)胞分布正常，分類25個(gè)巨核細(xì)胞， 產(chǎn)板巨核細(xì)胞0～3個(gè)。9例患者均行超聲影像檢查，7例甲狀腺腫大，2例無(wú)明顯甲狀腺腫大；8例脾不大，1例輕度脾大。9例甲狀腺功能檢查示TT3 （2.42～6.21） ng/ml【參考值（0.78～2.2）ng/ml】，TT4（139.88～302.63）ng/ml【參考值（42～135） ng/ml】，TSH（0.009～0.10）uIu/L【參考值（03～5）uIu/L】，F(xiàn)T3（9.93～17.35）pmol/L【參考值（319～9.15）pmol/L】，F(xiàn)T4（4.32～104.05）pmol/L【參考值（9.11～25.47）Pmol/L】，rT3（2.03～31.41）pmol/L【參考值（0.3～0.9）pmol/L】； 24 h131I攝取率（66.97±9.79）%【參考值（20～50）%】；甲狀腺相關(guān)抗體檢查示TGAb（64.54～3000）Iu/ml【參考值<70 Iu/ml】，TPOAb（53.36～667.07）Iu/ml【參考值<40 Iu/ml】，TRAb（24.93～58.26） u/L【參考值<1 u/L】。

1.3 治療方法

地塞米松沖擊治療，劑量為0.3～045 mg/（kg·d），0.9%氯化鈉液稀釋后靜脈推注，連用3天，第4天減量至10 mg，第5天改為潑尼松1 mg/（kg·d），每日晨頓服，PLT正常后逐漸減量至停用。治療前有活動(dòng)性出血患者予血小板輸注。

1.4 療效觀察

治療前后及治療期間檢查PLT（從用藥第2天開始，觀察d2、d4、d7、d14 PLT變化）、觀察臨床癥狀體征及藥物不良反應(yīng)，治療2周后復(fù)查骨髓象。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

治療后依據(jù)文獻(xiàn)[1]評(píng)價(jià)，完全反應(yīng)（CR）為PLT≥100×109/L，無(wú)出血癥狀；有效（R）為PLT≥30×109/L或至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍，無(wú)出血癥狀；無(wú)效（NR）為PLT<30×109/L血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血癥狀。完全反應(yīng)（CR）+有效（R）合計(jì)為總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，等級(jí)分組資料的比較用秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon兩樣本比較法），P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同血小板減少程度者治療14天的療效比較

9例患者中CR 4例，R 4例，NR 1例，總有效率為88.9%；4例PLT<10×109/L 中CR 2例，5例PLT≥10×109/L 中CR 2例，兩者療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療前后血小板計(jì)數(shù)的比較

治療第2天開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；第7天達(dá)峰值（P<001）；治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。見表2。9例中僅1例在治療2周后同意復(fù)查骨髓，分類25個(gè)巨核細(xì)胞，產(chǎn)板巨核細(xì)胞由2個(gè)升高到9個(gè)。

2.3 不良反應(yīng)

2例胃酸過(guò)多，經(jīng)制酸，護(hù)胃癥狀減輕；1例血壓輕度升高，地塞米松停用后癥狀消失，無(wú)需降血壓治療；9例患者均無(wú)肝、腎功能損害。

3 討 論

Graves甲亢是一種以甲狀腺激素分泌異常增多為主要特征的器官特異性自身免疫性疾病，可影響全身各個(gè)系統(tǒng)，血液系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少。有文獻(xiàn)[3]顯示43%～50%未經(jīng)治療的甲亢患者可合并自身免疫性血小板減少（AITP），甲亢1～4周后約75%患者出現(xiàn)血小板減少。本組8例為診斷Graves甲亢之后繼發(fā)AITP，1例為初診甲亢并存AITP，9例均以血小板減少伴出血為突出表現(xiàn)。

臨床對(duì)于嚴(yán)重血小板減少癥并活動(dòng)性出血的Graves病患者需緊急處理，若僅限于ATD治療，則0.2%患者可能因ATD加重血小板減少，甚至有并發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]，所以需要迅速提升血小板。常采取血小板輸注、輸注靜脈丙種球蛋白或大劑量甲潑尼龍及血漿置換等治療[2]，但上述治療價(jià)格昂貴，來(lái)自老少邊窮地區(qū)的患者難以承受。繼發(fā)于Graves病的AITP發(fā)病機(jī)制可能存在以下3種[3]：①免疫B淋細(xì)胞功能及克隆擴(kuò)增異常，產(chǎn)生針對(duì)血小板糖蛋白和促甲狀腺素受體的多種自身抗體，使血小板減少；有研究發(fā)現(xiàn)50%甲亢并AITP患者存在血小板相關(guān)抗體，與ITP相近；②網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除破壞作用活躍；Kurat研究表明甲亢患者甲狀腺激素可使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除能力增強(qiáng)；③Graves病與AITP存在共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，具備遺傳易感性。

糖皮質(zhì)激素為治療免疫性血小板減少的首選[4]， 其治療機(jī)制是：減少血小板抗體的形成；抑制抗原抗體反應(yīng)；抑制巨噬細(xì)胞破壞被抗體包被的血小板；降低毛細(xì)血管通透性，改善出血；刺激骨髓造血及血小板向外周血釋放。由于地塞米松在不同類糖皮質(zhì)激素中與血漿蛋白的結(jié)合率較低、與受體的親和力較強(qiáng)，故有更多未結(jié)合的活性藥物發(fā)揮治療作用，使其抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能更強(qiáng)[5]，從而極大地延長(zhǎng)與減少血小板破壞；地塞米松為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，對(duì)下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用較強(qiáng)，隨著該“軸”的抑制可迅速降低血中甲狀腺激素的濃度，抑制因過(guò)多的甲狀腺素所帶來(lái)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增強(qiáng)的清除能力，使血小板破壞減少。研究認(rèn)為地塞米松在治療免疫性血小板減少過(guò)程中，還可促進(jìn)巨核細(xì)胞凋亡，使血小板生成增加[6]。崔中光等[7]報(bào)道37例成人初治ITP使用大劑量地塞米松治療后，無(wú)論其近期或遠(yuǎn)期效果均優(yōu)于常規(guī)劑量潑尼松。王春森等[8]比較了110例重癥ITP患者的治療，認(rèn)為大劑量地塞米松可以取代大劑量甲基強(qiáng)的松龍用于治療重癥ITP。2012中國(guó)專家共識(shí)[1]已將大劑量地塞米松推薦用于新診斷ITP的一線治療。本組治療14天總有效率為88.9%，略高于國(guó)內(nèi)陳小林等[9]用大劑量地塞米松短療程治療初治ITP患者29天取得的84.6%的有效率，可能與Graves病、ITP二者發(fā)病機(jī)制、患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度及觀察時(shí)間不同等因素有關(guān)。9例PLT均于治療第2天開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001），第7天達(dá)峰值（P<001），治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。與李宏等人[9]采用靜脈輸注丙種球蛋白治療血小板減少性紫癜的療效相似，故本治療可用于免疫性血小板減少癥的緊急處理。同時(shí)，本組PLT<10×109/L的4例與PLT≥10×109/L的5例比較，近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；1例NR曾有糖皮質(zhì)激素使用史，可能存在糖皮質(zhì)激素耐藥，提示療效反應(yīng)可能與初始PLT減少程度無(wú)關(guān)，而在于患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度。本組患者不良反應(yīng)小，僅2例胃酸過(guò)多，1例血壓輕度升高，無(wú)一例肝腎功能損害；Graves病患者體重普遍偏輕，本觀察所用地塞米松劑量均依據(jù)公斤體重計(jì)算，避免了過(guò)大劑量所帶來(lái)的副作用。

地塞米松沖擊治療繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥，提升血小板迅速，近期療效肯定，不良反應(yīng)小，既經(jīng)濟(jì)又實(shí)用，為經(jīng)濟(jì)條件差又需要緊急處理的病人提供了一種較好的治療方法，值得基層推廣驗(yàn)證。

本組例數(shù)少，患者經(jīng)濟(jì)困難而依從性差，隨訪不夠，影響了長(zhǎng)期療效觀察，尚存在諸如糖皮質(zhì)激素最佳有效劑量、何時(shí)減量、停藥等問(wèn)題；有學(xué)者[3]推薦糖皮質(zhì)激素應(yīng)用至甲狀腺功能恢復(fù)正常后4周，更利于長(zhǎng)期療效。這些都是值得注意和進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2012年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（11）：975977.

[2] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：689.

[3] 盧漢波，韓照平.會(huì)診血液病學(xué)[M].長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2005：6063.

[4] 周 晉，黃 河.血液內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：163164.

[5] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（2）：171202.

[6] 劉占術(shù)，羅章琴，謝 波，等.地塞米松對(duì)特發(fā)性血小板減少性紫癜骨髓涂片中巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（8）：5557.

[7] 崔中光，史 雪，鞠小妍，等.大劑量地塞米松與傳統(tǒng)潑尼松治療原發(fā)免疫性血小板減少癥效果比較[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013（6）：528530.

[8] 王春森，王曉冬，張晉林，等.大劑量地塞米松與大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療成人重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的近期療效比較[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（5）：519520.

[9] 陳小林，賴應(yīng)昌，馮秀娟，等.大劑量地塞米松治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2007，20（1）：4647.

[10] 李 宏，姜 麗，郭麗英，等.大劑量丙種球蛋白治療血小板減少性紫癜的觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（6）：5050.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-13）

（編輯：梁明佩）

2.1 不同血小板減少程度者治療14天的療效比較

9例患者中CR 4例，R 4例，NR 1例，總有效率為88.9%；4例PLT<10×109/L 中CR 2例，5例PLT≥10×109/L 中CR 2例，兩者療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療前后血小板計(jì)數(shù)的比較

治療第2天開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；第7天達(dá)峰值（P<001）；治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。見表2。9例中僅1例在治療2周后同意復(fù)查骨髓，分類25個(gè)巨核細(xì)胞，產(chǎn)板巨核細(xì)胞由2個(gè)升高到9個(gè)。

2.3 不良反應(yīng)

2例胃酸過(guò)多，經(jīng)制酸，護(hù)胃癥狀減輕；1例血壓輕度升高，地塞米松停用后癥狀消失，無(wú)需降血壓治療；9例患者均無(wú)肝、腎功能損害。

3 討 論

Graves甲亢是一種以甲狀腺激素分泌異常增多為主要特征的器官特異性自身免疫性疾病，可影響全身各個(gè)系統(tǒng)，血液系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少。有文獻(xiàn)[3]顯示43%～50%未經(jīng)治療的甲亢患者可合并自身免疫性血小板減少（AITP），甲亢1～4周后約75%患者出現(xiàn)血小板減少。本組8例為診斷Graves甲亢之后繼發(fā)AITP，1例為初診甲亢并存AITP，9例均以血小板減少伴出血為突出表現(xiàn)。

臨床對(duì)于嚴(yán)重血小板減少癥并活動(dòng)性出血的Graves病患者需緊急處理，若僅限于ATD治療，則0.2%患者可能因ATD加重血小板減少，甚至有并發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]，所以需要迅速提升血小板。常采取血小板輸注、輸注靜脈丙種球蛋白或大劑量甲潑尼龍及血漿置換等治療[2]，但上述治療價(jià)格昂貴，來(lái)自老少邊窮地區(qū)的患者難以承受。繼發(fā)于Graves病的AITP發(fā)病機(jī)制可能存在以下3種[3]：①免疫B淋細(xì)胞功能及克隆擴(kuò)增異常，產(chǎn)生針對(duì)血小板糖蛋白和促甲狀腺素受體的多種自身抗體，使血小板減少；有研究發(fā)現(xiàn)50%甲亢并AITP患者存在血小板相關(guān)抗體，與ITP相近；②網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除破壞作用活躍；Kurat研究表明甲亢患者甲狀腺激素可使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除能力增強(qiáng)；③Graves病與AITP存在共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，具備遺傳易感性。

糖皮質(zhì)激素為治療免疫性血小板減少的首選[4]， 其治療機(jī)制是：減少血小板抗體的形成；抑制抗原抗體反應(yīng)；抑制巨噬細(xì)胞破壞被抗體包被的血小板；降低毛細(xì)血管通透性，改善出血；刺激骨髓造血及血小板向外周血釋放。由于地塞米松在不同類糖皮質(zhì)激素中與血漿蛋白的結(jié)合率較低、與受體的親和力較強(qiáng)，故有更多未結(jié)合的活性藥物發(fā)揮治療作用，使其抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能更強(qiáng)[5]，從而極大地延長(zhǎng)與減少血小板破壞；地塞米松為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，對(duì)下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用較強(qiáng)，隨著該“軸”的抑制可迅速降低血中甲狀腺激素的濃度，抑制因過(guò)多的甲狀腺素所帶來(lái)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增強(qiáng)的清除能力，使血小板破壞減少。研究認(rèn)為地塞米松在治療免疫性血小板減少過(guò)程中，還可促進(jìn)巨核細(xì)胞凋亡，使血小板生成增加[6]。崔中光等[7]報(bào)道37例成人初治ITP使用大劑量地塞米松治療后，無(wú)論其近期或遠(yuǎn)期效果均優(yōu)于常規(guī)劑量潑尼松。王春森等[8]比較了110例重癥ITP患者的治療，認(rèn)為大劑量地塞米松可以取代大劑量甲基強(qiáng)的松龍用于治療重癥ITP。2012中國(guó)專家共識(shí)[1]已將大劑量地塞米松推薦用于新診斷ITP的一線治療。本組治療14天總有效率為88.9%，略高于國(guó)內(nèi)陳小林等[9]用大劑量地塞米松短療程治療初治ITP患者29天取得的84.6%的有效率，可能與Graves病、ITP二者發(fā)病機(jī)制、患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度及觀察時(shí)間不同等因素有關(guān)。9例PLT均于治療第2天開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001），第7天達(dá)峰值（P<001），治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。與李宏等人[9]采用靜脈輸注丙種球蛋白治療血小板減少性紫癜的療效相似，故本治療可用于免疫性血小板減少癥的緊急處理。同時(shí)，本組PLT<10×109/L的4例與PLT≥10×109/L的5例比較，近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；1例NR曾有糖皮質(zhì)激素使用史，可能存在糖皮質(zhì)激素耐藥，提示療效反應(yīng)可能與初始PLT減少程度無(wú)關(guān)，而在于患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度。本組患者不良反應(yīng)小，僅2例胃酸過(guò)多，1例血壓輕度升高，無(wú)一例肝腎功能損害；Graves病患者體重普遍偏輕，本觀察所用地塞米松劑量均依據(jù)公斤體重計(jì)算，避免了過(guò)大劑量所帶來(lái)的副作用。

地塞米松沖擊治療繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥，提升血小板迅速，近期療效肯定，不良反應(yīng)小，既經(jīng)濟(jì)又實(shí)用，為經(jīng)濟(jì)條件差又需要緊急處理的病人提供了一種較好的治療方法，值得基層推廣驗(yàn)證。

本組例數(shù)少，患者經(jīng)濟(jì)困難而依從性差，隨訪不夠，影響了長(zhǎng)期療效觀察，尚存在諸如糖皮質(zhì)激素最佳有效劑量、何時(shí)減量、停藥等問(wèn)題；有學(xué)者[3]推薦糖皮質(zhì)激素應(yīng)用至甲狀腺功能恢復(fù)正常后4周，更利于長(zhǎng)期療效。這些都是值得注意和進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2012年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（11）：975977.

[2] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：689.

[3] 盧漢波，韓照平.會(huì)診血液病學(xué)[M].長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2005：6063.

[4] 周 晉，黃 河.血液內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：163164.

[5] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（2）：171202.

[6] 劉占術(shù)，羅章琴，謝 波，等.地塞米松對(duì)特發(fā)性血小板減少性紫癜骨髓涂片中巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（8）：5557.

[7] 崔中光，史 雪，鞠小妍，等.大劑量地塞米松與傳統(tǒng)潑尼松治療原發(fā)免疫性血小板減少癥效果比較[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013（6）：528530.

[8] 王春森，王曉冬，張晉林，等.大劑量地塞米松與大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療成人重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的近期療效比較[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（5）：519520.

[9] 陳小林，賴應(yīng)昌，馮秀娟，等.大劑量地塞米松治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2007，20（1）：4647.

[10] 李 宏，姜 麗，郭麗英，等.大劑量丙種球蛋白治療血小板減少性紫癜的觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（6）：5050.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-13）

（編輯：梁明佩）

2.1 不同血小板減少程度者治療14天的療效比較

9例患者中CR 4例，R 4例，NR 1例，總有效率為88.9%；4例PLT<10×109/L 中CR 2例，5例PLT≥10×109/L 中CR 2例，兩者療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 治療前后血小板計(jì)數(shù)的比較

治療第2天開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；第7天達(dá)峰值（P<001）；治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。見表2。9例中僅1例在治療2周后同意復(fù)查骨髓，分類25個(gè)巨核細(xì)胞，產(chǎn)板巨核細(xì)胞由2個(gè)升高到9個(gè)。

2.3 不良反應(yīng)

2例胃酸過(guò)多，經(jīng)制酸，護(hù)胃癥狀減輕；1例血壓輕度升高，地塞米松停用后癥狀消失，無(wú)需降血壓治療；9例患者均無(wú)肝、腎功能損害。

3 討 論

Graves甲亢是一種以甲狀腺激素分泌異常增多為主要特征的器官特異性自身免疫性疾病，可影響全身各個(gè)系統(tǒng)，血液系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少。有文獻(xiàn)[3]顯示43%～50%未經(jīng)治療的甲亢患者可合并自身免疫性血小板減少（AITP），甲亢1～4周后約75%患者出現(xiàn)血小板減少。本組8例為診斷Graves甲亢之后繼發(fā)AITP，1例為初診甲亢并存AITP，9例均以血小板減少伴出血為突出表現(xiàn)。

臨床對(duì)于嚴(yán)重血小板減少癥并活動(dòng)性出血的Graves病患者需緊急處理，若僅限于ATD治療，則0.2%患者可能因ATD加重血小板減少，甚至有并發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]，所以需要迅速提升血小板。常采取血小板輸注、輸注靜脈丙種球蛋白或大劑量甲潑尼龍及血漿置換等治療[2]，但上述治療價(jià)格昂貴，來(lái)自老少邊窮地區(qū)的患者難以承受。繼發(fā)于Graves病的AITP發(fā)病機(jī)制可能存在以下3種[3]：①免疫B淋細(xì)胞功能及克隆擴(kuò)增異常，產(chǎn)生針對(duì)血小板糖蛋白和促甲狀腺素受體的多種自身抗體，使血小板減少；有研究發(fā)現(xiàn)50%甲亢并AITP患者存在血小板相關(guān)抗體，與ITP相近；②網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除破壞作用活躍；Kurat研究表明甲亢患者甲狀腺激素可使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除能力增強(qiáng)；③Graves病與AITP存在共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，具備遺傳易感性。

糖皮質(zhì)激素為治療免疫性血小板減少的首選[4]， 其治療機(jī)制是：減少血小板抗體的形成；抑制抗原抗體反應(yīng)；抑制巨噬細(xì)胞破壞被抗體包被的血小板；降低毛細(xì)血管通透性，改善出血；刺激骨髓造血及血小板向外周血釋放。由于地塞米松在不同類糖皮質(zhì)激素中與血漿蛋白的結(jié)合率較低、與受體的親和力較強(qiáng)，故有更多未結(jié)合的活性藥物發(fā)揮治療作用，使其抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能更強(qiáng)[5]，從而極大地延長(zhǎng)與減少血小板破壞；地塞米松為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，對(duì)下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用較強(qiáng)，隨著該“軸”的抑制可迅速降低血中甲狀腺激素的濃度，抑制因過(guò)多的甲狀腺素所帶來(lái)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增強(qiáng)的清除能力，使血小板破壞減少。研究認(rèn)為地塞米松在治療免疫性血小板減少過(guò)程中，還可促進(jìn)巨核細(xì)胞凋亡，使血小板生成增加[6]。崔中光等[7]報(bào)道37例成人初治ITP使用大劑量地塞米松治療后，無(wú)論其近期或遠(yuǎn)期效果均優(yōu)于常規(guī)劑量潑尼松。王春森等[8]比較了110例重癥ITP患者的治療，認(rèn)為大劑量地塞米松可以取代大劑量甲基強(qiáng)的松龍用于治療重癥ITP。2012中國(guó)專家共識(shí)[1]已將大劑量地塞米松推薦用于新診斷ITP的一線治療。本組治療14天總有效率為88.9%，略高于國(guó)內(nèi)陳小林等[9]用大劑量地塞米松短療程治療初治ITP患者29天取得的84.6%的有效率，可能與Graves病、ITP二者發(fā)病機(jī)制、患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度及觀察時(shí)間不同等因素有關(guān)。9例PLT均于治療第2天開始迅速上升但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），到第4天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001），第7天達(dá)峰值（P<001），治療2周仍顯著高于治療前（P<001）。與李宏等人[9]采用靜脈輸注丙種球蛋白治療血小板減少性紫癜的療效相似，故本治療可用于免疫性血小板減少癥的緊急處理。同時(shí)，本組PLT<10×109/L的4例與PLT≥10×109/L的5例比較，近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；1例NR曾有糖皮質(zhì)激素使用史，可能存在糖皮質(zhì)激素耐藥，提示療效反應(yīng)可能與初始PLT減少程度無(wú)關(guān)，而在于患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度。本組患者不良反應(yīng)小，僅2例胃酸過(guò)多，1例血壓輕度升高，無(wú)一例肝腎功能損害；Graves病患者體重普遍偏輕，本觀察所用地塞米松劑量均依據(jù)公斤體重計(jì)算，避免了過(guò)大劑量所帶來(lái)的副作用。

地塞米松沖擊治療繼發(fā)于Graves病的重型免疫性血小板減少癥，提升血小板迅速，近期療效肯定，不良反應(yīng)小，既經(jīng)濟(jì)又實(shí)用，為經(jīng)濟(jì)條件差又需要緊急處理的病人提供了一種較好的治療方法，值得基層推廣驗(yàn)證。

本組例數(shù)少，患者經(jīng)濟(jì)困難而依從性差，隨訪不夠，影響了長(zhǎng)期療效觀察，尚存在諸如糖皮質(zhì)激素最佳有效劑量、何時(shí)減量、停藥等問(wèn)題；有學(xué)者[3]推薦糖皮質(zhì)激素應(yīng)用至甲狀腺功能恢復(fù)正常后4周，更利于長(zhǎng)期療效。這些都是值得注意和進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2012年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（11）：975977.

[2] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：689.

[3] 盧漢波，韓照平.會(huì)診血液病學(xué)[M].長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2005：6063.

[4] 周 晉，黃 河.血液內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：163164.

[5] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（2）：171202.

[6] 劉占術(shù)，羅章琴，謝 波，等.地塞米松對(duì)特發(fā)性血小板減少性紫癜骨髓涂片中巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（8）：5557.

[7] 崔中光，史 雪，鞠小妍，等.大劑量地塞米松與傳統(tǒng)潑尼松治療原發(fā)免疫性血小板減少癥效果比較[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013（6）：528530.

[8] 王春森，王曉冬，張晉林，等.大劑量地塞米松與大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療成人重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的近期療效比較[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（5）：519520.

[9] 陳小林，賴應(yīng)昌，馮秀娟，等.大劑量地塞米松治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2007，20（1）：4647.

[10] 李 宏，姜 麗，郭麗英，等.大劑量丙種球蛋白治療血小板減少性紫癜的觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（6）：5050.

（收稿日期：2014-01-22 修回日期：2014-04-13）

（編輯：梁明佩）