崔嵐 李勝立

【關(guān)鍵詞】 手足口??；免疫增強劑

中圖分類號：R725.1 文獻標識碼：A 文章編號：10031383（2014）02023404

DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.02.031

手足口病（HFMD）為腸病毒引起的常見傳染病，好發(fā)于5歲以下兒童?；純焊腥静《竞髾C體即出現(xiàn)免疫反應(yīng)，隨著病情的發(fā)展，免疫功能進一步異常，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱，手足、口腔等部位出現(xiàn)皮疹，嚴重者可引起心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫、無菌性腦膜炎等并發(fā)癥，病情進展快，如不及時治療，即可導(dǎo)致死亡[1]。目前尚無特殊高效的治療方法，臨床治療以調(diào)節(jié)機體免疫，加強對癥、支持治療，抗病毒、預(yù)防細菌感染為主。為指導(dǎo)臨床治療實踐，筆者就手足口病免疫低下的藥物治療作一綜述。

1 手足口病發(fā)病原因及其免疫機制

手足口?。℉FMD）主要是由腸道病毒感染引起的急性傳染病，以腸道病毒71型（EV71）和柯薩奇A組16型（GoxA16）引起為多見，傳染性很強，傳播速度快，傳播途徑也比較復(fù)雜，短時間內(nèi)可引起爆發(fā)流行[2]。具體發(fā)病原因和發(fā)病機制尚不明確，有研究認為，其發(fā)病原因除與EV71病毒有關(guān)外，可能還與兒童自身機體免疫狀態(tài)有關(guān)，由于兒童免疫系統(tǒng)功能尚不健全，尤其是嬰幼兒，其生理性免疫機能處于低下狀態(tài)，特異性及非特異性免疫功能較差，病原微生物容易侵入機體，感染病毒后機體產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)，在保護機體的同時，也可能造成一定程度的免疫損傷，這是兒童HFMD發(fā)病的主要原因之一，如未能引起重視，病情會進一步向危重癥方向發(fā)展[1]。體液免疫系統(tǒng)是機體特異性免疫的重要組成部分，刺激機體可產(chǎn)生各類特異性抗體，在抗病毒免疫中起重要作用的有IgA、IgG及IgM。EV71感染所致的HFMD患兒IgM升高，是機體早期發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，產(chǎn)生免疫球蛋白；IgA水平下降則提示呼吸系統(tǒng)黏膜感染防御能力下降，病毒容易入侵。機體產(chǎn)生的補體與免疫系統(tǒng)也有密切的關(guān)系，細胞免疫血清中補體C3、C4和IgG水平相對降低，提示病毒感染早期免疫應(yīng)答反應(yīng)消耗部分補體和IgG，IgG抗體于感染恢復(fù)期生成增多，而在早期體內(nèi)產(chǎn)生則較少，出現(xiàn)這種情況表明EV71感染血清球蛋白和補體發(fā)生變化，體液免疫功能紊亂[3]。判斷細胞免疫功能比較準確的方法是測定T淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8），李軍等人應(yīng)用流式細胞儀進行T淋巴細胞亞群檢測分析，發(fā)現(xiàn)HFMD患兒T淋巴細胞亞群總體趨勢低于正常同齡兒童參考值，表明HFMD患兒不僅存在細胞免疫功能受損，免疫調(diào)節(jié)功能也存在紊亂[4]。曾慧慧等研究也認為，細胞免疫反應(yīng)在EV71感染者結(jié)局中具有重要作用，細胞免疫功能下降與紊亂，導(dǎo)致機體抗病毒能力下降而加重病情[5，6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在細胞免疫發(fā)育尚未成熟的患兒，若其自身細胞免疫弱于體液免疫，感染EV71后有進展為重癥的傾向[7]，提請臨床要高度重視，趁早進行治療干預(yù)。HFMD尚無特殊高效的治療方法，目前診療主要按照衛(wèi)生部《手足口病診療指南（2010年版）》[8]、腸道病毒71 型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）進行醫(yī)療救治工作，根據(jù)發(fā)病機制和臨床分期采取相應(yīng)的救治措施。

2 傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑佐治的臨床療效

免疫調(diào)節(jié)劑按作用分為免疫增強劑、免疫抑制劑、雙向免疫調(diào)節(jié)劑。按藥物來源有生物來源類、菌苗多糖類、化學(xué)制劑類等，品種較多，比較常用的傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑有干擾素、胸腺肽、丙種球蛋白、轉(zhuǎn)移因子等，臨床上多與抗炎、抗感染、抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。有文獻報道，干擾素能抑制病毒信使RNA與細胞核結(jié)合，阻斷病毒蛋白質(zhì)的合成，降低病毒的毒性。同時具有增強殺傷T細胞引起的細胞毒作用，激活巨噬細胞吞噬功能。在控制病毒感染，阻止病毒在機體內(nèi)擴散，促進病毒性疾病痊愈方面具有很大功效。宋立新采用干擾素聯(lián)合阿昔洛韋、炎琥寧治療重癥嬰幼兒HFMD患兒，并以阿昔洛韋聯(lián)合炎琥寧治療作為對照研究。李向陽等也采用干擾素聯(lián)合喜炎平治療重癥HFMD并發(fā)病毒性腦炎患者，并與利巴韋林（又稱病毒唑）聯(lián)合喜炎平治療作對照，上述觀察結(jié)果，總有效率及癥狀改善均以干擾素佐治的為優(yōu)[9～11]。胸腺肽a1用于治療HFMD免疫功能損害，能調(diào)節(jié)超敏C反應(yīng)蛋白、血清免疫球蛋白等免疫因子水平，增強自身免疫能力，達到抗病毒、抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。龔家駿將HFMD病例隨機分組，同在對癥支持治療基礎(chǔ)上，對照組給予利巴韋林靜滴，治療組給予胸腺肽a1皮下肌注，觀察血液檢測指標的變化和臨床療效。結(jié)果治療組hsCRP下降，IgA、IgG水平升高，IgM水平下降，總體療效也較對照組高[12]，證實胸腺肽a1佐治能提高臨床療效[13，14]。丙種球蛋白尤其是人血丙種球蛋白中的IgG通過提供特異性抗體，調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞的免疫功能，阻斷免疫病理損傷，抑制炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)。嚴素在分組對照治療HFMD患兒中[15]，對照組在皰疹處用阿昔洛韋乳膏涂抹處理，并予炎琥寧加入5%葡萄糖液靜滴；觀察組在此基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白靜滴，結(jié)果退熱時間、皰疹消退時間、平均住院時間等指標均較對照組縮短，總有效率也較對照組優(yōu)。孫祖紅[16]采用熱毒寧聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療重癥HFMD患兒，對神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒酌情靜脈注射，可增強機體免疫力，抑制炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)，降低顱內(nèi)壓，療效達9570%[17]。采用大劑量人血丙種球蛋白治療重癥HFMD的療效已得到公認，而采用小劑量的療效報道較少，郝建華等采用小劑量治療重癥HFMD，總有效率高達99.10%，認為與大劑量療效相當，不僅可以減少血源性疾病感染的機會，還可以減輕患兒家長的經(jīng)濟負擔(dān)[18]。轉(zhuǎn)移因子的主要成分為小分子多肽和核苷酸，能特異性或非特異性地調(diào)節(jié)機體免疫功能。孫加順[19]將免疫力低下的HFMD肺炎患兒分為兩組，對照組常規(guī)使用抗感染、退熱、止咳、化痰等對癥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用轉(zhuǎn)移因子口服液治療，通過肺部體征及X線胸片觀察，評價療效，證實轉(zhuǎn)移因子輔助治療較常規(guī)治療效果好。也有在利巴韋林、清開靈抗病毒、喉風(fēng)散噴口腔治療的基礎(chǔ)上，加用卡介菌多糖核酸、轉(zhuǎn)移因子肌注，發(fā)現(xiàn)卡介菌多糖核酸、轉(zhuǎn)移因子佐治的總病程顯著縮短[20]，表明卡介菌多糖核酸、轉(zhuǎn)移因子用于一般HFMD，療效確切，既可增強免疫力，又能促進疾病恢復(fù)。

3 中藥特色免疫增強劑的開發(fā)應(yīng)用

合成肽疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗等雖然具有抗原特異性和低毒性，但其免疫原性較差，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答不夠強[21]。研究開發(fā)帶有中藥特色，具有調(diào)節(jié)免疫活性，增強機體免疫力的免疫增強劑很有必要。新開發(fā)的匹多莫德、薄芝糖肽、香菇多糖、脾氨肽、玉屏風(fēng)、復(fù)方谷氨酰胺顆粒、康復(fù)新液等都具有增強免疫的作用。有文獻報道，匹多莫德是全合成胸腺二肽結(jié)構(gòu)的新型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及免疫刺激調(diào)節(jié)劑，機體免疫功能低下時，能增加循環(huán)T輔助細胞數(shù)量，使T輔助性細胞（CD4）和抑制性T細胞（CD8）比值恢復(fù)正常，增強特異性免疫反應(yīng)；且能激活NK細胞及巨噬細胞，提高巨噬細胞吞噬能力，促進中性粒細胞吞噬活性，從而增強機體的非特異性免疫反應(yīng)[22]。楊曉泉等[23]將免疫功能低下的HFMD患兒隨機分組治療，兩組均采用更昔洛韋注射液，同時對癥治療，治療組在此基礎(chǔ)上口服匹多莫德片佐治，結(jié)果治療組總有效率為91.7%，明顯高于對照組的81.3%，免疫功能低下得到改善。高淑林等[24]在治療重癥HFMD對照研究中，兩組均采用對癥治療及利巴韋林靜滴，而治療組則在此基礎(chǔ)上，口服匹多莫德片輔助治療，在體溫恢復(fù)時間、皰疹消退時間及住院時間均較對照組縮短，表明匹多莫德輔助治療HFMD療效確切。薄芝糖肽的有效成分為多糖和多肽，生物免疫學(xué)研究證實，薄芝糖肽能促進免疫細胞中DNA的合成和細胞增殖，從而促進自然殺傷細胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、毒性T細胞中的TC細胞激活，同時誘導(dǎo)白介素2（IL2）、白介素3（IL3）及干擾素的產(chǎn)生，增強免疫的作用[25]。王麗婷等[26]在分組對照治療HFMD中，均在對癥治療前提下，對照組給予雙黃連靜滴，治療組加用薄芝糖肽靜滴，療程結(jié)束后，治療組總有效率高于對照組，退熱及手足、口腔皮疹消退時間均較對照組快。李發(fā)義[27]也在對癥支持療法的基礎(chǔ)上，兩組分別采用薄芝糖肽聯(lián)合利巴韋林與單純利巴韋林治療小兒手足口病，結(jié)果聯(lián)合用藥總有效率高于單獨用藥，退熱、口腔疼痛、皮疹等消失時間也較單獨用藥縮短。上述兩項研究表明，薄芝糖肽治療手足口病確實有效，在中藥中被認為是治療手足口病的首選藥物之一。香菇多糖為一種高效的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，是從香菇的果實中提取，經(jīng)過純化后得出的高分子多糖，無直接的細胞毒性作用，其抗病毒作用機理和薄芝糖肽基本相似，主要是通過宿主增強并誘導(dǎo)活化的巨噬細胞及殺傷T細胞，提高自然殺傷細胞活性，增強抗體依賴性巨噬細胞毒作用，提高機體免疫功能，尤其是通過提高細胞免疫功能，發(fā)揮其抗病毒作用。鄭淑玲[28]應(yīng)用復(fù)方谷氨酰胺顆粒聯(lián)合香菇多糖、利巴韋林治療HFMD，證實其可以縮短病程，降低重癥并發(fā)癥，療效確切可靠，認為這可能是借助復(fù)方谷氨酰胺顆粒增強皮膚黏膜的屏障功能，增強免疫力及抗菌消炎鎮(zhèn)痛作用，減輕疼痛的口腔潰瘍，促進損傷的創(chuàng)面修復(fù)。脾氨肽是肽及核苷酸類復(fù)合物，含有多種人體必需的微量元素和多種免疫調(diào)節(jié)因子，這種新型口服的細胞免疫調(diào)節(jié)劑，可對機體免疫系統(tǒng)進行雙向調(diào)控。生物免疫學(xué)研究證實，脾氨肽進入機體后，通過增強T淋巴細胞殺傷、協(xié)同、增殖、復(fù)制等效應(yīng)，調(diào)節(jié)T細胞各亞群水平，提高機體的免疫能力，使失調(diào)的免疫功能得以糾正，免疫功能低下的狀況得到改善。也有研究認為，脾氨肽還能提高受體的細胞免疫功能，誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，可用于預(yù)防和治療病毒感染。李海燕等采用脾氨肽口服液并肌注熱毒寧治療HFMD患兒，與單純利巴韋林靜滴對照研究，結(jié)果聯(lián)合用藥總有效率較單獨給藥高，退熱時間、皮疹消退時間、痊愈時間等也較單獨給藥短，未發(fā)現(xiàn)毒副作用和不良反應(yīng)，療效確切，安全可告[29]。另外，聚肌胞、玉屏風(fēng)、復(fù)方谷氨酰胺顆粒、康復(fù)新液等，都可增強和調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高機體抗病能力，減輕癥狀，縮短病情，在此不作贅述。

值得注意的是免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用可能發(fā)生副作用，對小兒而言，注射部位可能出現(xiàn)疼痛、紅斑和局部皮疹，靜脈給藥也可能出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱，甚至血壓升高等輸液反應(yīng)；使用免疫抑制劑后，免疫功能受到抑制，機體感染容易發(fā)生；使用免疫調(diào)節(jié)劑后干擾了自身的免疫反應(yīng)，容易造成免疫功能的再紊亂，誘發(fā)與免疫有關(guān)的疾?。皇褂脛┝坎划斂赡艹霈F(xiàn)全身水腫、血小板減少，甚至充血性心力衰竭、腎功能低下、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀等等。因此在臨床應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑時，一定要嚴格把握其適應(yīng)范圍和使用劑量[30]，保證其在HFMD患者治療中的安全性和有效性。

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（收稿日期：2014-01-16 修回日期：2014-04-17）

（編輯：潘明志）