曾文兵，楊染，高才良，秦媛，汪明全

癲癇(epilepsy)是神經(jīng)系統(tǒng)中的常見病、多發(fā)病。顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是臨床中最常見的癲癇類型，其中約70%～80%的患者與海馬硬化有關(guān)，手術(shù)切除致癇灶具有良好的效果[1]，但手術(shù)成功的關(guān)鍵是術(shù)前對致癇灶的準確定位，進而行完整的切除。所以術(shù)前的準確定位十分重要。MR波譜(MRS)是一種能夠研究活體組織器官能量代謝、生化改變和特定化合物定量分析的非侵襲性的MR功能成像的檢查技術(shù)，成為近年來應(yīng)用于癲癇研究的新方法。

1 顳葉癲癇

癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元異常過度放電的臨床綜合征，常伴有局部代謝、結(jié)構(gòu)、受體及血流等病理生理改變，其臨床表現(xiàn)具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點。癲癇本身病理生理機制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣[2]。癲癇的頻繁、持續(xù)發(fā)作可引起腦內(nèi)各種酶、神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸等化學(xué)物質(zhì)迅速變化，導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)變性、硬化。反過來海馬硬化時，神經(jīng)纖維重組形成興奮環(huán)路又進一步加重癲癇的發(fā)作，兩者相互促進，互為因果[3]。其導(dǎo)致的超微結(jié)構(gòu)變化主要有：神經(jīng)細胞的水腫、變性和壞死等；膠質(zhì)細胞的反應(yīng)性增生；有髓神經(jīng)纖維軸突的變性，髓鞘結(jié)構(gòu)的板層顯示不清，部分髓鞘碎裂；無髓纖維的纖維樣結(jié)構(gòu)增多。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率為5‰，全國約有600～700萬患者，癲癇發(fā)病的2個高峰年齡段是青少年及老年。

TLE發(fā)病率約占人群的0.5%～1.0%[4]，且是最常見的難治性癲癇類型。主要病理基礎(chǔ)是神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生所致的內(nèi)側(cè)海馬硬化。海馬硬化(hippocampal sclerosis，HS)最早由Falconer等[5]提出，其病理特征主要是安蒙角CA1、CA3區(qū)和齒狀回顆粒細胞層神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細胞增生，其中CA1區(qū)最敏感，而CA2區(qū)一般不受累。在MRI上表現(xiàn)為海馬萎縮和信號的改變[6-8]。

2 MRS的成像原理

當前，波譜成像等新技術(shù)在癲癇中已廣泛研究并用于臨床[9]。MRS是一種非侵襲性的MR功能成像技術(shù)，是在常規(guī)的形態(tài)成像基礎(chǔ)上，提供檢測組織的代謝信息。MRS與MRI的基本原理大致相同，都遵循Larmor定律，即采集所測組織內(nèi)不同代謝產(chǎn)物在不同化學(xué)環(huán)境中產(chǎn)生的輕微偏移信息，并通過增益放大后經(jīng)傅立葉變換將其轉(zhuǎn)換為MRS波譜。MRS譜線的橫軸表示化學(xué)位移，即頻率，某種特定的化合物在MRS譜線上表現(xiàn)為一個或幾個特定的頻率峰，故根據(jù)不同化合物在MRS譜線上峰的位置不同，就可以區(qū)分出不同的化合物。在所測組織內(nèi)不同代謝產(chǎn)物的化學(xué)位移大小用每百萬單位(ppm)表示?？v坐標即表示代謝物的信號強度，信號峰值由MR頻率峰高和半高寬度決定[10-11]，與該化合物的濃度呈正比。不同化合物的化學(xué)位移位置不同，產(chǎn)生的信號強度峰也不同，因而MRS可對特定化合物進行系列的分析。任何有適當自旋數(shù)目的原子核都可以產(chǎn)生自己的MRS。如1H不但具有較高的磁敏感性，且相對于其他原子核，氫質(zhì)子在人體中含量豐富，所以臨床上最常應(yīng)用的是1H波譜[12]。

另外，MRS成像技術(shù)可選擇單體素(single voxel，SV)技術(shù)、多體素(multi voxel，MV)技術(shù)或雜合技術(shù)(hybrid techniques)[13]。SV技術(shù)最早應(yīng)用于科研與臨床的技術(shù)之一，所得數(shù)據(jù)相對可靠、檢查時間較短，已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的研究，如腦腫瘤、乳腺腫瘤、前列腺腫瘤等。與MV相比，由于每次測量的興趣區(qū)體素較小，興趣區(qū)體素內(nèi)成分相對較單一，故勻場相對容易，信噪比也較高，掃描往往較容易。但是SV技術(shù)的解剖范圍覆蓋太小，即采集一次只能分析一個區(qū)域，對體素位置的選取要求亦較高，因此目前應(yīng)用趨于減少。MV技術(shù)又稱化學(xué)位移成像(chemical shift imaging，CSI)，可行二維單層面成像或三維多層面成像。CSI可以同時獲取人體組織內(nèi)多個體素的代謝信息，同時顯示病變組織及其對周圍結(jié)構(gòu)的侵犯情況。對于對稱性的組織(如腦)可與對側(cè)正常組織對照分析，同時可以將不同代謝物的分布情況通過后處理成偽彩圖顯示在參照MR圖像上，因此較SV技術(shù)提供更多、更直觀的代謝信息，對分析和診斷更為有利，具有更大的臨床應(yīng)用價值。而雜合技術(shù)的運用可以預(yù)防皮下脂肪信號的干擾。

3 1H-MRS譜線上與癲癇生化改變密切相關(guān)的幾種主要物質(zhì)

1H-MRS可以無創(chuàng)地測定活體局部腦組織在神經(jīng)生物學(xué)上起重要作用的幾種代謝物濃度，其中與癲癇生化改變密切相關(guān)的物質(zhì)主要有N-乙酰天冬氨酸(N-aceyd aspartate，NAA)、肌酸類(creatine，Cr)和膽堿類化合物(choline，Cho)。

NAA由線粒體生成，幾乎完全存在于神經(jīng)元胞體和突觸內(nèi)，是神經(jīng)元活性及密度的標志，是1H-MRS的譜線中最主要的波峰，位于2.0 ppm中，含量變化能夠代表神經(jīng)元的數(shù)量和功能狀態(tài)，其濃度降低表明神經(jīng)元細胞的機能受損或丟失[14]。Doelken等[15]應(yīng)用1H-MRS對TLE進行的定量NAA研究表明，無論MRI普通表現(xiàn)為陽性還是陰性，其致癇灶同側(cè)海馬NAA均較正常對照組顯著降低。Cr屬于肌酸/磷酸肌酸類，其波峰位于3.0 ppm處，是能量代謝中高能磷酸鍵的緩沖儲備物之一，其改變反映能量代謝狀態(tài)的變化。由于其濃度相對穩(wěn)定，常作為其他代謝物變化的參照物。Cho屬于膽堿/磷酸膽堿類，是細胞膜的成分之一，其波峰位于3.2 ppm處，其改變反映細胞膜狀態(tài)的改變。Cho和Cr在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)均被發(fā)現(xiàn)，而在星形和少突膠質(zhì)細胞內(nèi)Cho和Cr含量明顯高于神經(jīng)元。故Cho和Cr的升高可作為提示神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生的重要指標。由于實際操作中Cr和Cho的峰值相鄰很近，時常無法完全分開，故臨床上常用NAA/ (Cr + Cho) 代表膠質(zhì)增生的程度。

1H-MRS還可利用短回波時間序列檢測到一些其他潛在的重要神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，如γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)/谷氨酰胺(glutamine，Gln)及重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)乳酸(lactic acid，Lac)等，這些測量物質(zhì)的含量同癲癇的活動也有密切的關(guān)系，有助于理解癲癇的活動特點。GABA的C4亞甲基波峰位于3.0 ppm，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性神經(jīng)介質(zhì)。有報道提示顳葉癲癇中細胞外氨基丁酸(ecGABA) 增高同NAA/Cr值的下降相關(guān)，且ecGABA量的增多、NAA/Cr值的下降同膠質(zhì)增生程度相關(guān)[16]。Glu的波峰位于2.2～2.4 ppm，是大腦皮質(zhì)層內(nèi)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)镚ABA和Gln。谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)是癲癇性腦損害得觸發(fā)因子。研究顯示，在存在異常的海馬區(qū)，由于谷氨酸-谷氨酞胺循環(huán)中谷氨酸清除減慢，導(dǎo)致細胞外的谷氨酸水平升高[17]。Lac的波峰位于1.33 ppm，來源于乳酸的甲基，正常生理狀態(tài)下不能顯示，但是在癲癇發(fā)作時氧化磷酸化過程不能滿足能量的消耗，從而發(fā)生無氧代謝，使得乳酸堆積而出現(xiàn)波峰。即表明Lac的升高并不是癲癇本身的疾病改變，而是癲癇發(fā)作產(chǎn)生的。

4 1H-MRS在顳葉癲癇診斷中的應(yīng)用進展

TLE是臨床中最常見的癲癇類型，手術(shù)切除致癇灶具有良好的效果，但關(guān)鍵是術(shù)前對致癇灶的準確定位，進而行完整的切除。在對致癇灶的精確定位方面，1H-MRS顯示出了其超凡的優(yōu)勢。

但是關(guān)于TLE的定位診斷標準，各家說法不一。代謝物的信號強度如前所述由磁共振頻率峰高和半高寬度決定，與該化合物的濃度呈正比。目前的研究主要集中在NAA、Cr、Cho上。國外已有應(yīng)用MRS進行化合物絕對值定量研究的報道[18]，但測量過程復(fù)雜、費時，在臨床工作中難以具體實施。當然亦可以在經(jīng)過相應(yīng)軟件處理后，做到定量研究。典型的異常由NAA減少、Cho，Cr的增加組成。但是由于應(yīng)用于臨床中的機器型號及磁場高低等因素的影響，使得僅僅利用NAA、Cr、Cho的量來作為判斷異常的標準，重復(fù)性較差，敏感性及特異性相差較大，而且實際操作中Cr和Cho的峰值相鄰很近，時常無法完全分開，給測量Cr和Cho的值帶來了困難。所以目前人們一般用代謝物的信號強度比值來對比研究，如NAA/Cr、NAA/(Cr+Cho)等。由于實際操作中Cr和Cho的峰值相鄰很近，時常無法完全分開，故臨床上常測量Cr峰和Cho峰的共同峰下面積，進而用其與其他物質(zhì)的峰下面積的比值進行對比研究，如NAA/(Cr+Cho )比值就具有重復(fù)性好、反映代謝異常較敏感的特點[19-20]。Ng等[21]以NAA/Cho<1.13作為判斷異常的標準，敏感度和特異度分別為90%和85%。Hugg等[22]以Cr/ NAA>1.0為異常標準也達到很高敏感性。NAA/(Cr+Cho )、NAA/Cho、NAA/Cr、Cr/Cho等不同比值在顳葉癲癇定位中的準確率是不一樣的。近來Obata等[23]發(fā)現(xiàn)，NAA/(Cr+Cho)比值降低是反映神經(jīng)元改變的理想指標。王志群等[24]對一組經(jīng)病理證實的HS患者進行的1H-MRS研究表明，患側(cè)海馬NAA/(Cr+Cho )值低于正常對照組，反映了神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生的共同結(jié)果。有研究報道，部分性癲癇中顳葉癲癇及額葉癲癇的癇性發(fā)作區(qū)與NAA/(Cr+Cho )比值降低具有一致性[25]，提示顳葉癲癇的符合率(90%)較額葉癲癇(57%)明顯增高，從而揭示了1H-MRS在TLE定位診斷應(yīng)用中的地位。因此，NAA/(Cr+Cho )比值被認為是評價顳葉癲癇病理改變的一個重要敏感指標。目前國內(nèi)外多數(shù)文獻采用NAA/(Cr+Cho )的比值作為顳葉癲癇的診斷標準。但因測量方法各不相同，測量數(shù)值也存在差異。文獻報道，NAA/(Cr+Cho )＜0.68或雙側(cè)差別＞7%作為異常的標準，其敏感性達75～88%，特異性達100%[18，26]。Willmann等[27]的研究表明，正常NAA/(Cr+Cho)的最低值是0.72，低于此值的0.05為異常，提示海馬硬化，目前已得到公認。1H-MRS在TLE致癇灶定位中的應(yīng)用價值也得到肯定[28]。

然而，Starck等[29]認為，雖然用1H-MRS方法檢測患者海馬區(qū)NAA的濃度及NAA/(Cr+Cho )的比值對HS的診斷非常有幫助，但對檢測方法及測得結(jié)果的可靠性提出了質(zhì)疑，因為部分容積效應(yīng)的影響會不會導(dǎo)致結(jié)果的不穩(wěn)定，他們對在這方面進行了研究，發(fā)現(xiàn)檢測到的內(nèi)側(cè)顳葉的代謝物濃度是海馬與鄰近組織含量的平均值，所以建議要想對海馬本身進行評估，就得縮小檢測時的體素范圍，達1 cm3之下，并需要亞厘米級的層厚。

5 小結(jié)

1H-MRS作為是目前惟一可以用來在活體檢測細胞代謝水平、組織器官能量代謝、生化改變以及化合物定量分析的一種非侵襲技術(shù)[30]，對于癲癇在早期診斷、定側(cè)定位診斷、對抗癲癇藥物監(jiān)測及術(shù)后評估等方面均顯示出重要的作用。但是引起顳葉癲癇的病因多且復(fù)雜，以及MRS自身技術(shù)及其在癲癇診斷的應(yīng)用中還存在多因素限制，故目前其還沒有達到癲癇灶精確定位的目的。所以還值得進一步研究和發(fā)展。相信隨著1H-MRS研究的深入及推廣應(yīng)用，必將給顳葉癲癇的病因研究、臨床診斷及治療帶來更為深遠的影響及效益。

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