周小虎 周燕 張玉潔

·藥物研究·

腎移植術(shù)后患者血清他克莫司濃度測定及影響因素分析

周小虎 周燕 張玉潔

目的采用均相酶擴(kuò)大免疫分析法(EMIT)測定腎移植患者術(shù)后不同時間他克莫司(FK506)血藥濃度，探討影響FK506血藥濃度監(jiān)測的相關(guān)因素。方法以78例CYP3A5 *3/*3型腎移植患者為研究對象，對術(shù)后不同時間FK506血藥濃度與用藥劑量、性別、年齡等因素的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果術(shù)后1個月后，F(xiàn)K506劑量及血藥濃度均隨著術(shù)后時間的延長而逐漸降低。在同時間段內(nèi)，男、女不同性別組患者FK506血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。腎移植術(shù)后的3個月內(nèi)，女性患者血藥濃度較男性患者血藥濃度稍高。術(shù)后3個月老年組患者FK506血藥濃度用藥劑量及血藥濃度均明顯低于青年人組與中年人組(P<0.05)。結(jié)論腎移植后，F(xiàn)K506血藥濃度隨時間延長而變化，性別、年齡等因素對FK506的體內(nèi)藥物動力學(xué)具有一定的影響，應(yīng)引起關(guān)注，從而使免疫抑制治療更加合理。

腎移植；他克莫司；血藥濃度；影響因素

他克莫司(FK506)是一種可廣泛用于人體器官移植后抗排斥治療的強(qiáng)有力脂溶性大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑[1]。與另一種鈣調(diào)蛋白抑制劑環(huán)孢素A類似，F(xiàn)K506的治療窗窄且個體差異較大，臨床需監(jiān)測血藥濃度并及時調(diào)整劑量，使其血藥濃度維持在合理的治療范圍內(nèi)，在不影響免疫抑制作用的前提下，盡量減少各種并發(fā)癥的發(fā)生[2]。已有研究表明FK506血藥濃度與機(jī)體代謝酶之一的細(xì)胞色素P450 3A5(CYP3A5)基因多態(tài)性呈顯著相關(guān)，表達(dá)CYP3A5的*1/*1型患者及*1/*3型患者FK506濃度明顯低于不表達(dá)CYP3A5的*3/*3型患者[3]。除了基因多態(tài)性的影響外，同一基因型患者血藥濃度與劑量需求也存在差異[4]。為了進(jìn)一步分析基因多態(tài)性之外的其他因素對FK506血藥濃度的影響，指導(dǎo)臨床更加合理用藥，提高移植腎存活率。本研究對78例腎移植術(shù)后不同時間患者FK506血藥濃度監(jiān)測資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，以探討器官移植術(shù)后患者年齡、性別、時間、劑量等因素對FK506血藥濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集收集2011年6月至2013年5月襄陽市中心醫(yī)院收治的腎移植患者92例，所有患者行CYP3A5基因型測定，將CYP3A5 *3/*3型患者78例納入本研究。78例腎移植患者，術(shù)后共隨訪1 248例次，隨訪時間15 d～13年。其中男48例；平均年齡(44.6±10.2)歲；體重(63.9±9.5)kg，隨訪751例次，人均15.6次；女30例；平均年齡(45.1±11.7)歲；體重(54.4±8.2)kg，隨訪497例次，人均16.6次。

1.2 免疫抑制用藥方案 腎移植患者術(shù)后治療方案主要是：FK506+麥考酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)三聯(lián)免疫抑制治療。FK506每日服用2次，劑量隨術(shù)后時間、血藥濃度檢測結(jié)果及患者臨床狀況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

1.3 樣品采集 78例腎移植患者患者服用FK506達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在服藥之前采靜脈血1.0 ml，以乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，測FK506谷濃度(C0)。

1.4 血藥濃度測定 儀器為美國雅培TDxFLx血藥濃度分析儀，并由與之配套的Emit2000他克莫司試劑盒、標(biāo)準(zhǔn)曲線以及質(zhì)控藥盒。FK506血藥濃度測定方法采用均相酶擴(kuò)大免疫分析法(EMIT)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后不同時間FK506劑量及血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較 腎移植術(shù)后1個月內(nèi)，F(xiàn)K506劑量及血藥濃度均較術(shù)后1～3個月內(nèi)低(P<0.05)；術(shù)后1個月后，F(xiàn)K506劑量及血藥濃度均隨著術(shù)后時間的延長而逐漸降低(P<0.05)。見表1。

2.2 FK506血藥濃度與腎移植患者性別及劑量的關(guān)系 在同時間段內(nèi)，男、女不同性別組患者FK506血藥濃度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腎移植術(shù)后的3個月內(nèi)，女性患者血藥濃度較男性患者血藥濃度稍高。見表2。

表1 術(shù)后不同時間FK506劑量及血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較

表1 術(shù)后不同時間FK506劑量及血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較

時間(月)例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)<11563.86±1.256.54±4.221～31564.18±1.467.64±2.743～62343.27±1.225.83±2.256～122342.72±2.295.33±1.96≥124682.64±1.444.81±2.27

表2 FK506血藥濃度與腎移植患者性別及劑量的關(guān)系

表2 FK506血藥濃度與腎移植患者性別及劑量的關(guān)系

時間(月)男例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)女例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)<1883.96±1.536.35±4.17683.52±2.017.28±3.621～3914.32±1.367.52±3.28653.90±1.227.70±4.553～61323.45±1.415.99±3.651023.14±1.575.58±4.206～121482.75±1.245.51±2.44862.64±1.405.28±2.19≥122922.68±1.334.97±2.951762.58±1.514.71±1.83

2.3 FK506血藥濃度與腎移植患者年齡及劑量的關(guān)系 78例患者按年齡分為3個年齡段組，分別為青年人(19～45歲)組，隨訪855例次；中年人(45～59歲)組，隨訪280例次；老年人(≥60歲)組，隨訪113例次。3個不同年齡段患者FK506用藥劑量和血藥濃度隨著年齡的增加呈下降趨勢。術(shù)后3個月老年組患者FK506血藥濃度用藥劑量及血藥濃度均明顯低于青年人組與中年人組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

FK506+MMF+Pred三聯(lián)免疫抑制治療方案為腎移植術(shù)后經(jīng)典的抗排斥治療方案[5]。Bosmüller等[6]報道采用FK506+MMF+Pred三聯(lián)療法的腎移植患者FK506血藥濃度C0：術(shù)后1個月內(nèi)、1～3、4～6、7～12、≥12個月分別為5～12、7～12、6～11、6～10、7～9μg/L，且存在一定的個體差異，與本研究結(jié)果基本一致。由于FK506等鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑一旦超過治療窗即會引起腎臟毒性在內(nèi)的多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響了腎移植患者的存活時間[7]。因此，統(tǒng)一FK506的用藥劑量或血藥濃度對于不同個體而言，并不能解決性別、年齡及種族等差異造成的免疫抑制強(qiáng)度的需求差異。臨床腎移植患者服用FK506后，加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測具有重要意義。

表3 FK506血藥濃度與腎移植患者年齡及劑量的關(guān)系

表3 FK506血藥濃度與腎移植患者年齡及劑量的關(guān)系

時間(月)19～45歲例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)45～59歲例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)≥60歲例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)<11064.14±1.526.10±1.52373.78±1.166.86±0.51133.56±0.516.58±1.341～31104.36±1.757.88±1.02353.75±1.087.44±1.28113.60±0.287.10±0.563～62123.37±0.58*6.69±0.53*742.97±0.22*5.72±1.26*262.44±0.234.52±0.336～122182.85±0.17*6.01±1.32*722.72±0.54*5.61±1.03*222.40±0.754.08±0.29≥124202.79±0.33*5.12±1.57*1522.46±0.19*4.73±0.94*521.78±0.583.19±0.54

注：與老年組比較，*P<0.05

FK506口服后主要經(jīng)肝臟和腸道代謝，于回腸、空腸處吸收，代謝產(chǎn)物通過膽汁排出，而原型藥物則很少排出，在排泄物中的原型藥物尚不足1%[8]。FK506吸收或代謝過程一旦出現(xiàn)異常，很容易造成藥物的蓄積性中毒[9]，尤其是腎移植術(shù)后肝功能不全患者應(yīng)密切觀察其血藥濃度變化及肝腎功能[10]，并隨時對FK506劑量進(jìn)行調(diào)整，盡量減少術(shù)后不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中有1例腎移植患者，術(shù)后6個月時出現(xiàn)FK506相關(guān)性肝功能不全，此時該患者并未按照醫(yī)囑調(diào)整FK506口服劑量，而是服用五酯膠囊進(jìn)行護(hù)肝治療，膽紅素及氨基轉(zhuǎn)移酶等肝功能非但沒有降低，F(xiàn)K506的血藥濃度則由6.2 μg/L升高至9.8 μg/L，及時告知醫(yī)生后，經(jīng)FK506血藥濃度監(jiān)測后及時降低口服劑量并換用護(hù)肝藥物后，病情得以好轉(zhuǎn)。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個月內(nèi)，F(xiàn)K506劑量及血藥濃度均較術(shù)后1～3月內(nèi)低，可能與腎移植患者的腎功能尚處于臨床恢復(fù)階段有關(guān)，術(shù)后1個月后，F(xiàn)K506劑量及血藥濃度均隨著術(shù)后時間的延長而逐漸降低。在同時間段內(nèi)，男、女不同性別組患者FK506血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腎移植術(shù)后的3個月內(nèi)，女性患者血藥濃度較男性患者血藥濃度稍高，可能與女性患者的體質(zhì)、腎功能恢復(fù)及代謝消除較慢有關(guān)。3個不同年齡段患者FK506用藥劑量和血藥濃度隨著年齡的增加呈下降趨勢。術(shù)后3個月老年組患者FK506血藥濃度用藥劑量及血藥濃度均明顯低于青年人組與中年人組(P<0.05)，可能與老年患者體內(nèi)P糖蛋白及細(xì)胞色素P4603A(CYP3A)活性發(fā)生變化有關(guān)[11]。

總之，重視監(jiān)測腎移植患者FK506血藥濃度并堅持定期隨訪，對減少不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生，具有重要意義。腎移植1個月后，F(xiàn)K506血藥濃度隨著時間的延長而逐漸降低，使其達(dá)到目標(biāo)血藥濃度的所需劑量也隨之減少。性別、年齡等因素對FK506的體內(nèi)藥物動力學(xué)具有一定的影響，在口服包括FK506在內(nèi)的治療方案時，這些因素也應(yīng)引起關(guān)注，從而使免疫抑制治療更加合理。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.056

44100 湖北省襄陽市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部(周小虎)；湖北省襄陽市藥品檢驗所(周燕)；湖北省襄陽市中心醫(yī)院(張玉潔)

周燕，44100 湖北省襄陽市藥品檢驗所；

E-mail：1434323793@qq.com

R 617

A

1002-7386(2014)07-1083-03

2013-12-02)