多指標正交試驗優(yōu)選30%尿素乳膏的基質(zhì)及制備工藝

★ 許時貴 羅美蘭 譚志江 丁志軍

(江西省皮膚病?？漆t(yī)院 江西 南昌 330001)

30%尿素乳膏已在我院配制使用多年，療效確切，未見副作用。鑒于該處方為經(jīng)驗處方，在貯存過程中，成品性狀常不穩(wěn)定，有乳膏細膩度較粗并且在耐溫試驗中有油水分離現(xiàn)象，易析出尿素結晶等缺點。因此筆者采用L9(34)正交試驗,以乳化溫度、乳化劑及尿素加入的溫度為考察因素，以4000r/min離心分層時間及油球粒度為評價指標，篩選乳膏的最佳制備工藝，并對優(yōu)選后制成的成品進行了穩(wěn)定性考察，確定了最佳基質(zhì)組成及配制工藝。

1 儀器與試藥

AL204電子天平(Mettler-Toledo Group)，800離心機(江蘇金壇市中大儀器廠)，JHS-2/90恒速數(shù)顯電動攪拌器(杭州儀表電機有限公司)，電熱恒溫鼓風干燥箱(上海精密儀器儀表有限公司)，冰箱(上海精密儀器儀表有限公司)，MCU-15測微目鏡(上海大慶光學儀器廠)，尿素(湖南省芙蓉聯(lián)合制藥廠，批號：120809)，甘油、十六醇等輔料都為藥用級，水為純化水。

2 方法與結果

2.1 原處方及制備方法

2.1.1 處方 尿素300g，甘油80g，十六醇50g，單硬脂酸甘油酯30g，輕質(zhì)液狀石蠟60g，硬脂酸100g，三乙醇胺10g，純化水制成1000g。

2.1.2 制備方法 取硬脂酸、十六醇、單硬脂酸甘油酯、輕質(zhì)液狀石蠟(油相),另取尿素、甘油、三乙醇胺、純化水(水相)，分別置電磁爐上加熱至70～80℃左右時,將油相緩緩加入水相中,按同一方向隨加隨攪拌。冷凝,即得。

2.2 處方及制備工藝的考察 在貯存過程中，成品性狀常不穩(wěn)定，有乳膏細膩度較粗并且在耐溫試驗中有油水分離現(xiàn)象，易析出尿素結晶等缺點。上述情況是因乳化不好，故出現(xiàn)破乳現(xiàn)象，可能與乳化劑使用不當及乳化溫度等有關。原處方乳化劑為硬脂酸與三乙醇胺反應生成的一價皂硬脂酸三乙醇胺。由于尿素受熱易分解，并且尿素所占比重較大，加入時乳膏迅速降溫，對制劑成型性有一定的影響[1]。原處方及制備工藝的工藝參數(shù)未詳。因此對原工藝并未詳述乳化溫度，僅對乳化劑及尿素加入的溫度進行穩(wěn)定性考察。

表1 試驗因素水平表

2.2.1 考察因素及水平 本試驗以乳膏的離心分層時間(4000r/min)和油球粒度為指標，選取A(乳化溫度)、B(乳化劑)、C(尿素加入的溫度)作為可變因素進行穩(wěn)定性考察，其中每個因素各取3個水平，按照L9(34)表進行試驗,結果見表1和表2，方差分析見表3。

離心分層方法：分別取該成品5g放入試管內(nèi)，置于離心機上離心(4000r/min),觀察分層時間。

油粒度測定是評價乳劑優(yōu)劣的重要指標，對乳膏的穩(wěn)定性有較大影響。平均粒徑較小、粒徑分布均勻，是乳膏成品質(zhì)量和儲存穩(wěn)定性明顯提高的重要保證。

油粒度測定方法：取30%甘油滴于載玻片上，用玻棒沾取試驗樣品少量，分散于30%甘油液滴中，蓋上蓋玻片，置顯微鏡下觀察，每個樣品量取并記錄油球直徑各100個，取平均值，即得各樣品油球粒度[2,3]。

表2 L9(34)正交試驗結果

直觀分析：(1)離心分層時間：水平優(yōu)劣依次為A1>A3>A2，B2>B3>B1，C2>C3>C1，因素主次順序為C>B>A。(2)油滴粒徑：水平優(yōu)劣依次為A2>A3>A1，B1>B3>B2，C1>C3>C2，因素主次順序為C>B>A。

表3 離心分層時間方差分析結果

表4 油球粒度方差分析結果

采用SPSS軟件對尿素乳膏離心分層時間和油球粒度進行方差分析，結果顯示：因素A之間沒有顯著性的影響，可以選擇任意水平；B、C有顯著性差異。當乳化溫度為70℃，乳化劑為聚氧乙烯(21)硬脂醇醚2%、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚2%，尿素加入的溫度為60℃時，30%尿素乳膏離心分層時間最長，油球粒度最小。

2.2.2 乳膏性狀及耐溫試驗考察 取乳劑5g密閉于小瓶中，分別置于55℃干燥箱和-20℃冰箱中放置24小時，觀察與原來膏體比較有何變化[4]，結果見表5。

表5 耐溫試驗結果

由表5可知，2號成品性狀較好，符合《中國藥典》2010年版中有關膏劑的規(guī)定，經(jīng)耐溫試驗后，其外觀和性狀與原有膏體比較，無顯著變化。

表6 驗證試驗結果

2.3 實驗結果 得到最佳的處方及制備方法。處方：尿素300g，甘油80g，十六醇50g，單硬脂酸甘油酯30g，輕質(zhì)液狀石蠟60g，聚氧乙烯(21)硬脂醇醚20g，聚氧乙烯(2)硬脂醇醚20g，純化水制成1000g。

制備方法：取十六醇、單硬脂酸甘油酯、輕質(zhì)液狀石蠟、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚、聚氧乙烯(21)硬脂醇醚(油相)，另取甘油、純化水(水相)，分別置電磁爐上加熱至70℃左右時，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌。待基質(zhì)溫度60℃時，加入尿素攪勻至凝，即得。

2.4 驗證試驗 按最佳處方及制備方法進行3次驗證試驗，結果見表6。

驗證試驗結果表明，按優(yōu)選的處方和制備工藝制備的成品外觀、耐溫試驗、離心分層時間及油球粒度與正交試驗較好的結果相近，表明優(yōu)選的工藝合理、可行。

3 討論

本次試驗運用正交設計法，以乳化溫度、乳化劑、尿素加入溫度為考察因素，以4000r/min離心分層時間及油球粒度為評價指標，篩選乳膏的最佳基質(zhì)和制備工藝，并輔以乳膏耐溫實驗進行綜合考察。實驗結果表明，正交實驗可以高效、快速、經(jīng)濟地優(yōu)選出最佳30%尿素乳膏的制備工藝，用該生產(chǎn)工藝制備的乳膏均勻、細膩，而且穩(wěn)定性良好，為30%尿素乳膏的生產(chǎn)和臨床應用打下實驗基礎。

[1]岳海華，曹占欣.乳膏制備中的常見問題及解決方法[J].邯鄲醫(yī)學高等?？茖W校學報，2003,16(1):15-16.

[2]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部)2010年版:附錄73.

[3]苗杰，王愛武，王楠楠，等.不同基質(zhì)配方對鹽酸苯海拉明乳膏質(zhì)量的影響[J].醫(yī)藥導報，2012，31(9):1 207-1 208.

[4]吳科鋒，湯南，李寶紅.正交設計法優(yōu)選5F疤痕乳膏基質(zhì)組成及制備工藝[J].中國藥房，2004，15(8):463-464.