長期輸血患者鐵代謝與Hepcidin水平的相關(guān)性研究

蔣亮+++鐘鳳朝

[摘要] 目的 探討長期輸血患者體內(nèi)鐵代謝與鐵調(diào)素Hepcidin表達水平的相關(guān)性，為臨床診療和合理安全用血提供依據(jù)。 方法 抽取本院收治的30例腫瘤患者和23例β地中海貧血患者，在其累計輸血（RBC）>20 U或10 U（兒童）后抽取靜脈血標本進行鐵代謝指標（全血鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白）與鐵調(diào)素Hepcidin水平檢測，并對檢測數(shù)據(jù)進行相關(guān)性分析。 結(jié)果 長期輸血導致鐵代謝紊亂，患者體內(nèi)顯示鐵負荷超載；同時Hepcidin表達水平上升，分析顯示不同病種某些鐵代謝指標與其存在相關(guān)性。 結(jié)論 長期輸血患者應(yīng)充分考慮其體內(nèi)鐵代謝狀況，適時做出調(diào)節(jié)，以達到輸血與治療效果的合理平衡。

[關(guān)鍵詞] 鐵代謝；鐵調(diào)素；輸血；腫瘤；地中海貧血

[中圖分類號] R446.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）07（a）-0018-04

輸血作為一種治療手段，對于維持機體代謝平衡、促進機體功能修復(fù)起重要作用，作為一種小型移植手術(shù)，輸血也會帶來一系列非理想預(yù)期，長期輸血可能導致如非預(yù)期免疫反應(yīng)和物質(zhì)代謝失衡如鐵超負荷。腫瘤是機體的一類嚴重疾病，對機體各方面的物質(zhì)代謝產(chǎn)生嚴重影響，某些類型的腫瘤在中晚期需依賴輸血改善癥狀和生存質(zhì)量；青少年β地中海貧血患者的治療維持過程中也需要定期輸血，長期的輸血對于此類患者機體內(nèi)鐵代謝會產(chǎn)生何種影響，醫(yī)務(wù)人員又該如何去認識和適應(yīng)這種影響。為此，本研究對此類患者體內(nèi)鐵代謝及其調(diào)節(jié)因素如鐵調(diào)素（Hepcidin）進行了初步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

實驗對象1：2012年8～10月本院住院治療的各類長期輸血腫瘤患者30例設(shè)為實驗組1，采用同期本院健康體檢者30例設(shè)為對照組1。其中實驗組1中男16例，女14例，年齡51～69歲，平均（60.3±7.9）歲；對照組1男18例，女12例，年齡50～71歲，平均（38.7±5.1）歲。長期輸血治療組入組標準依據(jù)參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）的建議以及部分學者的意見，按累計輸注紅細胞達到20 U，兒童及青少年達到10 U為標準。兩組實驗對象入組時即排除年齡構(gòu)成及性別差異。

實驗對象2：2012年8月～2013年12月在本院進行治療的長期輸血的β地中海貧血患者23例，設(shè)為實驗組2，其中男11例，女12例，年齡3～12歲，中位數(shù)7.5歲，隨機采用同期本院健康體檢兒童23例設(shè)為對照組2，其中男13例，女10例，年齡4～11歲，中位數(shù)7.3歲，入選的兩組兒童排除年齡造成的統(tǒng)計學差異。

1.2 實驗方法

實驗組病例在下次輸血前抽取標本，對照組清晨空腹采集血液標本。以微量元素檢測專用肝素抗凝試管收集受試者清晨空腹全血2 ml，顛倒6～8次混勻，用于全血鐵的電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）分析；另采集受試者清晨空腹血液3 ml于普通試管，分離血清后用于鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白、Hepcidin測定，鐵蛋白測定采用化學發(fā)光法；轉(zhuǎn)鐵蛋白采用免疫比濁法測定；血清Hepcidin含量采用ELISA檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗組1與對照組1患者Hepcidin含量的比較

實驗組1患者的Hepcidin含量為（422.5±48.6） μg/L與對照組1的（131.1±18.6）μg/L比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（實驗組1鐵代謝指標數(shù)據(jù)已另文發(fā)表[1]）。

2.2 實驗組1患者Hepcidin含量與鐵代謝指標的相關(guān)性分析

實驗組1中，Hepcidin含量與全血鐵含量呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.860 258；Hepcidin含量與轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度與鐵蛋白濃度無明顯相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為-0.014 47、0.116 883（表1）。

表1 實驗組1患者Hepcidin與鐵代謝指標的相關(guān)性分析

2.3 實驗組2與對照組2患者鐵代謝指標、Hepcidin含量數(shù)據(jù)的比較

除轉(zhuǎn)鐵蛋白外各指標組間方差不齊（表2）。

表2 兩組鐵代謝相關(guān)指標的比較（x±s）

與對照組2比較，*P<0.01

2.4 實驗組2患者Hepcidin含量與鐵代謝指標間的相關(guān)性分析

實驗組2中，Hepcidin含量與鐵蛋白濃度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.857 804；Hepcidin含量與轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度與全血鐵含量無顯著相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.486 736、0.353 298（表3）。

表3 實驗組2患者Hepcidin與鐵代謝指標的相關(guān)性分析

3 討論

輸血作為臨床常用的一種治療手段，在改善癥狀、提高患者生存質(zhì)量等方面起重要作用，但作為一種小型的異體移植手術(shù)，非預(yù)期理想亦貫穿此過程，最常見的不良反應(yīng)為機體物質(zhì)代謝狀況的改變，如鐵負荷超載。需要長期輸血的一些患者，如腫瘤晚期患者或中重型β地中海貧血患者，反復(fù)多次輸血會帶來預(yù)期良好效果以及不良反應(yīng)的改變，不同的患者可以對輸血產(chǎn)生不同的反應(yīng)[2]，如何避免或減輕其負效應(yīng)，有必要對其體內(nèi)鐵代謝調(diào)節(jié)改變進行研究和認識。

鐵是人體必需的微量元素之一，約占體重的0.0057%，鐵具有重要的生物學功能，除了是構(gòu)成血紅蛋白必不可少的成分外，還參與細胞的增殖和分化，通過催化氧化-還原反應(yīng)，參與電子傳遞、細胞呼吸、能量代謝、解毒等許多重要生理過程，同時也能調(diào)節(jié)某些與細胞生長和功能有關(guān)的基因表達。正常生理條件下，細胞通過轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體途徑獲得鐵，并將大部分攝取的鐵供給線粒體，用于細胞色素和肌紅蛋白等血紅蛋白以及含鐵酶等非血紅蛋白的合成，其余部分則合成鐵蛋白。鐵缺乏會損傷機體組織，鐵負荷過多同樣會對機體組織造成影響。過多的鐵會損傷機體組織，因為鐵具有以氧化活性形式產(chǎn)生氧自由基的能力，所以鐵過載可導致組織器官廣泛損傷，對機體有極為重要的影響。機體鐵的吸收、儲存和轉(zhuǎn)運依賴3種調(diào)節(jié)機制：組織鐵的狀態(tài)、紅系生成的需求和炎性反應(yīng)，上述調(diào)節(jié)機制擁有共同通路——Hepcidin。Hepcidin亦稱鐵調(diào)素，是主要由肝細胞表達的小分子防御性抗菌肽，最早于2000年被學者Krause等[3]發(fā)現(xiàn)，Hepcidin參與調(diào)節(jié)鐵吸收，是組織間鐵轉(zhuǎn)運和表明鐵生理狀態(tài)的一個關(guān)鍵信號分子，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)其與多種鐵代謝蛋白有密切的關(guān)系，在維持鐵平衡和代謝中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用。普遍認為Hepcidin是鐵的負性調(diào)節(jié)激素，可以降低體內(nèi)的鐵水平，其通過影響鐵代謝兩個重要途徑：鐵在十二指腸上皮細胞的吸收過程和鐵在巨噬細胞重吸收利用，從而調(diào)節(jié)改變鐵的代謝；Hepcidin第二個可能的作用是影響細胞內(nèi)鐵離子吸收，通過結(jié)合到鐵轉(zhuǎn)運蛋白上調(diào)節(jié)大的鐵離子流動、誘導內(nèi)化和溶酶體降解。至于Hepcidin自身的表達調(diào)控，現(xiàn)有的研究成果顯示，鐵超載、感染、炎癥及細胞因子可誘導表達，而貧血和缺氧則抑制其表達，但在各種生理或病理狀態(tài)下如何進行相應(yīng)的表達及調(diào)控，相關(guān)的研究尚不充分或僅僅停留在假說階段。因此，Hepcidin具體功能作用以及調(diào)控機制的研究已成為當前鐵代謝及相關(guān)疾病研究領(lǐng)域中的熱點問題之一。

臨床實踐中，某些疾病常常需要長期的輸血療法以維持或改善患者的生存狀態(tài)，如慢性消耗性疾病、器官功能衰竭、地中海貧血、腫瘤和白血病等；這些患者輸入的每單位血中含鐵200～250 mg，長期輸血會使大量鐵進入體內(nèi)，而人體排鐵的能力很低，每天僅能排鐵1 mg左右。因此，長期輸血患者平均每天多出鐵0.4～0.5 mg/（kg·d），這些患者反復(fù)多次輸血后，體內(nèi)便會存在鐵代謝紊亂，出現(xiàn)鐵超負荷，表現(xiàn)為血色病或含鐵血黃素沉著癥等，常導致繼發(fā)性的各種疾病，如心血管疾病、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭等，可能與異常鐵代謝所導致的組織細胞過氧化損傷有關(guān)。在這種疾病發(fā)展與治療的過程中，機體的鐵代謝調(diào)節(jié)機制是如何發(fā)揮作用。國內(nèi)外對于長期輸血患者的鐵代謝失衡已有認識但仍待補充完善，對于某些疾病Hepicidin表達水平的監(jiān)控也有報道[4-5]，但對于系統(tǒng)的進行長期輸血所導致的機體鐵負荷以及由此引起的Hepicidin表達水平的改變以及這種改變所產(chǎn)生的機制及其調(diào)控未見報導。

兩廣地區(qū)屬于地中海貧血高發(fā)區(qū)域，存在數(shù)量較多的地中海貧血患者，其中的中重型β地中海貧血患者如不定期輸血，常因貧血導致多器官功能衰竭而死亡。另外，隨著一系列社會問題的出現(xiàn)，人群腫瘤發(fā)生率及其他慢性疾病的發(fā)生有增高的趨勢，很多此類患者亦需要長期輸血以維持生存、生活質(zhì)量。如何盡量避免由于長期輸血導致的鐵負荷超載，避免臨床治療中的盲目性[6]，臨床常用鐵代謝指標包括血清鐵（ferrum，F(xiàn)e）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）和調(diào)節(jié)鐵代謝的Hepicidin，在長期輸血患者的人群中，這些指標的相互關(guān)聯(lián)程度既具有現(xiàn)實的臨床指導作用，更深入的研究其關(guān)聯(lián)機制，又能為解釋Hepicidin在機體鐵代謝調(diào)節(jié)中的作用和機制提供理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤與地中海貧血患者鐵代謝指標與相應(yīng)對照組比較均顯著升高，清晰地反映了體內(nèi)鐵超載的情況；同時，研究發(fā)現(xiàn)Hepcidin亦出現(xiàn)明顯增高，Hepcidin主導鐵代謝的負性調(diào)節(jié)，所以其水平增高是可以預(yù)測的，但對比兩類疾病數(shù)據(jù)，升高程度卻有不同，各組鐵代謝指標變化程度也不盡相同，考慮與疾病病種和（或）患者年齡段相關(guān)，國內(nèi)亦有研究提示了相關(guān)推測的可能[4-5]。分別對兩組患者的鐵代謝指標與Hepcidin間的相關(guān)性分析顯示，鐵代謝指標間的相關(guān)性并不顯著，見本課題已發(fā)表的文獻[1]，考慮與本實驗研究對象屬于小樣本研究、臨床治療不規(guī)范所致、腫瘤患者表現(xiàn)型多樣等因素有關(guān)。

在腫瘤輸血組分析中筆者發(fā)現(xiàn)，全血鐵與Hepcidin相關(guān)性顯著，可能與此類患者輸血次數(shù)頻繁、輸血量較大有關(guān)，如果沒有進行有效的去鐵治療，攝入的鐵積聚增多；且長期輸血腫瘤患者往往貧血嚴重、納差，蛋白攝入與機體合成能力均較正常人群降低，部分抵消了由于鐵超載導致的鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白代償性增高；同時，晚期腫瘤患者的代謝影響因素較多，如并發(fā)炎癥、細胞因子增多，甚至存在一些不確定因素如腫瘤相關(guān)或特異性標志物（如TNF）[7]，如何影響到Hepcidin的表達調(diào)控，這些蛋白因子在體內(nèi)如何互作，尚未有明確報道，有待進一步研究。在地中海貧血輸血組發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白與Hepcidin相關(guān)性顯著；地中海貧血患者體內(nèi)常同時存在可上調(diào)或下調(diào)Hepcidin的因素，如貧血、紅細胞無效生成、缺氧和鐵超載，長期的輸血會使紅細胞無效生成受抑制從而減輕其對Hepcidin的下調(diào)，鐵負荷的超載則促進了Hepcidin水平的提升；地中海貧血輸血患者由于是預(yù)期的長期輸血，在治療方案中會系統(tǒng)的加入去鐵治療[8-10]，在一定程度上減輕了機體鐵負荷，但地中海貧血患者其余代謝因素如攝入合成往往正常，所以多余的鐵仍然參與了機體的鐵蛋白合成從而導致鐵蛋白高水平，本研究的結(jié)果與國外報道[11]不同，推測與人種、個體差異[12]、樣本類型有關(guān)。

綜上所述，長期輸血的患者，鐵代謝與Hepcidin水平均有上調(diào)，這與文獻報道一致[13]；在不同病種、個體中Hepcidin與不同的鐵代謝指標具備較顯著的正相關(guān)[14-16]。但Hepcidin在此類疾病診療過程中如何參與具體的調(diào)節(jié)，在機體內(nèi)又會與哪些蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用從而形成生物學效應(yīng)，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] 鐘鳳朝，蔣亮.長期輸血對腫瘤患者鐵代謝的影響[J].中國醫(yī)學工程，2013，21（5）：31-32.

[2] 徐威力，張曉軍，楊翠紅，等.β-地中海貧血不同分型、基因突變類型及其對輸血的療效[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（4）：27-29.

[3] Krause A，Neitz S，M？覿gert HJ，et al.LEAP-1，a novel highly disulfide-bonded human peptide，exhibits antimicrobial activity[J].FEBS Lett，2000，480（2-3）：147-150.

[4] 阮舒，秦燕，劉紅.骨髓增生異常綜合征貧血患者Hepcidin的檢測意義[J].江蘇大學學報（醫(yī)學版），2011，21（1）：42-45.

[5] 阮舒，秦燕，劉紅.再生障礙性貧血患者hepcidin檢測及意義[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（23）：2766-2767.

[6] 劉遠浩.鐵劑治療腹膜透析患者腎性貧血的臨床研究[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（3）：19-21.

[7] Christiansen H，Saile B，Hermann RM，et al.Increase of hepcidin plasma and urine levels is associated with acute proctitis and changes in hemoglobin levels in primary radiotherapy for prostate cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2007，133（5）：297-304.

[8] 周亞麗.慢性鐵過載的檢測與除鐵治療[J].華南國防醫(yī)學雜志，2008，22（6）：64-66.

[9] 曲志剛，鐘福高.Hepcidin的研究進展[J].江蘇醫(yī)藥，2006， 32（5）：328-330.

[10] 高沖，陳寶安，孫耘玉.輸血相關(guān)性鐵過載的臨床結(jié)果[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（3）：301-303.

[11] Kattamis A，Papassotiriou I，Palaiologou D，et al.The effects of erythropoetic activity and iron burden on hepcidin expression in patients with thalassemia major[J].Haematologica，2006，91（6）：809-812.

[12] Papanikolaou G，Tzilianos M，Christakis JI，et al.Hepcidin in iron overload disorders[J].Blood，2005，105（10）：4103-4105.

[13] Ruchala P，Nemeth E.The pathophysiology and pharmacology of hepcidin [J].Trends Pharmacol Sci，2014，35（3）：155-161.

[14] 高沖，陳寶安，孫耘玉.輸血相關(guān)性鐵過載的臨床結(jié)果[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（3）：301-303.

[15] 肖利濤，牛姍姍.長期輸血潛在的鐵超載危險及預(yù)防進展[J].中國誤診學雜志，2011，11（18）：4306-4307.

[16] 任凌燕，廖輝.輸血性鐵過載[J].臨床血液學雜志，2011， 24（6）：694-696.

（收稿日期：2014-04-30 本文編輯：林利利）

臨床實踐中，某些疾病常常需要長期的輸血療法以維持或改善患者的生存狀態(tài)，如慢性消耗性疾病、器官功能衰竭、地中海貧血、腫瘤和白血病等；這些患者輸入的每單位血中含鐵200～250 mg，長期輸血會使大量鐵進入體內(nèi)，而人體排鐵的能力很低，每天僅能排鐵1 mg左右。因此，長期輸血患者平均每天多出鐵0.4～0.5 mg/（kg·d），這些患者反復(fù)多次輸血后，體內(nèi)便會存在鐵代謝紊亂，出現(xiàn)鐵超負荷，表現(xiàn)為血色病或含鐵血黃素沉著癥等，常導致繼發(fā)性的各種疾病，如心血管疾病、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭等，可能與異常鐵代謝所導致的組織細胞過氧化損傷有關(guān)。在這種疾病發(fā)展與治療的過程中，機體的鐵代謝調(diào)節(jié)機制是如何發(fā)揮作用。國內(nèi)外對于長期輸血患者的鐵代謝失衡已有認識但仍待補充完善，對于某些疾病Hepicidin表達水平的監(jiān)控也有報道[4-5]，但對于系統(tǒng)的進行長期輸血所導致的機體鐵負荷以及由此引起的Hepicidin表達水平的改變以及這種改變所產(chǎn)生的機制及其調(diào)控未見報導。

兩廣地區(qū)屬于地中海貧血高發(fā)區(qū)域，存在數(shù)量較多的地中海貧血患者，其中的中重型β地中海貧血患者如不定期輸血，常因貧血導致多器官功能衰竭而死亡。另外，隨著一系列社會問題的出現(xiàn)，人群腫瘤發(fā)生率及其他慢性疾病的發(fā)生有增高的趨勢，很多此類患者亦需要長期輸血以維持生存、生活質(zhì)量。如何盡量避免由于長期輸血導致的鐵負荷超載，避免臨床治療中的盲目性[6]，臨床常用鐵代謝指標包括血清鐵（ferrum，F(xiàn)e）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）和調(diào)節(jié)鐵代謝的Hepicidin，在長期輸血患者的人群中，這些指標的相互關(guān)聯(lián)程度既具有現(xiàn)實的臨床指導作用，更深入的研究其關(guān)聯(lián)機制，又能為解釋Hepicidin在機體鐵代謝調(diào)節(jié)中的作用和機制提供理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤與地中海貧血患者鐵代謝指標與相應(yīng)對照組比較均顯著升高，清晰地反映了體內(nèi)鐵超載的情況；同時，研究發(fā)現(xiàn)Hepcidin亦出現(xiàn)明顯增高，Hepcidin主導鐵代謝的負性調(diào)節(jié)，所以其水平增高是可以預(yù)測的，但對比兩類疾病數(shù)據(jù)，升高程度卻有不同，各組鐵代謝指標變化程度也不盡相同，考慮與疾病病種和（或）患者年齡段相關(guān)，國內(nèi)亦有研究提示了相關(guān)推測的可能[4-5]。分別對兩組患者的鐵代謝指標與Hepcidin間的相關(guān)性分析顯示，鐵代謝指標間的相關(guān)性并不顯著，見本課題已發(fā)表的文獻[1]，考慮與本實驗研究對象屬于小樣本研究、臨床治療不規(guī)范所致、腫瘤患者表現(xiàn)型多樣等因素有關(guān)。

在腫瘤輸血組分析中筆者發(fā)現(xiàn)，全血鐵與Hepcidin相關(guān)性顯著，可能與此類患者輸血次數(shù)頻繁、輸血量較大有關(guān)，如果沒有進行有效的去鐵治療，攝入的鐵積聚增多；且長期輸血腫瘤患者往往貧血嚴重、納差，蛋白攝入與機體合成能力均較正常人群降低，部分抵消了由于鐵超載導致的鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白代償性增高；同時，晚期腫瘤患者的代謝影響因素較多，如并發(fā)炎癥、細胞因子增多，甚至存在一些不確定因素如腫瘤相關(guān)或特異性標志物（如TNF）[7]，如何影響到Hepcidin的表達調(diào)控，這些蛋白因子在體內(nèi)如何互作，尚未有明確報道，有待進一步研究。在地中海貧血輸血組發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白與Hepcidin相關(guān)性顯著；地中海貧血患者體內(nèi)常同時存在可上調(diào)或下調(diào)Hepcidin的因素，如貧血、紅細胞無效生成、缺氧和鐵超載，長期的輸血會使紅細胞無效生成受抑制從而減輕其對Hepcidin的下調(diào)，鐵負荷的超載則促進了Hepcidin水平的提升；地中海貧血輸血患者由于是預(yù)期的長期輸血，在治療方案中會系統(tǒng)的加入去鐵治療[8-10]，在一定程度上減輕了機體鐵負荷，但地中海貧血患者其余代謝因素如攝入合成往往正常，所以多余的鐵仍然參與了機體的鐵蛋白合成從而導致鐵蛋白高水平，本研究的結(jié)果與國外報道[11]不同，推測與人種、個體差異[12]、樣本類型有關(guān)。

綜上所述，長期輸血的患者，鐵代謝與Hepcidin水平均有上調(diào)，這與文獻報道一致[13]；在不同病種、個體中Hepcidin與不同的鐵代謝指標具備較顯著的正相關(guān)[14-16]。但Hepcidin在此類疾病診療過程中如何參與具體的調(diào)節(jié)，在機體內(nèi)又會與哪些蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用從而形成生物學效應(yīng)，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] 鐘鳳朝，蔣亮.長期輸血對腫瘤患者鐵代謝的影響[J].中國醫(yī)學工程，2013，21（5）：31-32.

[2] 徐威力，張曉軍，楊翠紅，等.β-地中海貧血不同分型、基因突變類型及其對輸血的療效[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（4）：27-29.

[3] Krause A，Neitz S，M？覿gert HJ，et al.LEAP-1，a novel highly disulfide-bonded human peptide，exhibits antimicrobial activity[J].FEBS Lett，2000，480（2-3）：147-150.

[4] 阮舒，秦燕，劉紅.骨髓增生異常綜合征貧血患者Hepcidin的檢測意義[J].江蘇大學學報（醫(yī)學版），2011，21（1）：42-45.

[5] 阮舒，秦燕，劉紅.再生障礙性貧血患者hepcidin檢測及意義[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（23）：2766-2767.

[6] 劉遠浩.鐵劑治療腹膜透析患者腎性貧血的臨床研究[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（3）：19-21.

[7] Christiansen H，Saile B，Hermann RM，et al.Increase of hepcidin plasma and urine levels is associated with acute proctitis and changes in hemoglobin levels in primary radiotherapy for prostate cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2007，133（5）：297-304.

[8] 周亞麗.慢性鐵過載的檢測與除鐵治療[J].華南國防醫(yī)學雜志，2008，22（6）：64-66.

[9] 曲志剛，鐘福高.Hepcidin的研究進展[J].江蘇醫(yī)藥，2006， 32（5）：328-330.

[10] 高沖，陳寶安，孫耘玉.輸血相關(guān)性鐵過載的臨床結(jié)果[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（3）：301-303.

[11] Kattamis A，Papassotiriou I，Palaiologou D，et al.The effects of erythropoetic activity and iron burden on hepcidin expression in patients with thalassemia major[J].Haematologica，2006，91（6）：809-812.

[12] Papanikolaou G，Tzilianos M，Christakis JI，et al.Hepcidin in iron overload disorders[J].Blood，2005，105（10）：4103-4105.

[13] Ruchala P，Nemeth E.The pathophysiology and pharmacology of hepcidin [J].Trends Pharmacol Sci，2014，35（3）：155-161.

[14] 高沖，陳寶安，孫耘玉.輸血相關(guān)性鐵過載的臨床結(jié)果[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（3）：301-303.

[15] 肖利濤，牛姍姍.長期輸血潛在的鐵超載危險及預(yù)防進展[J].中國誤診學雜志，2011，11（18）：4306-4307.

[16] 任凌燕，廖輝.輸血性鐵過載[J].臨床血液學雜志，2011， 24（6）：694-696.

（收稿日期：2014-04-30 本文編輯：林利利）

臨床實踐中，某些疾病常常需要長期的輸血療法以維持或改善患者的生存狀態(tài)，如慢性消耗性疾病、器官功能衰竭、地中海貧血、腫瘤和白血病等；這些患者輸入的每單位血中含鐵200～250 mg，長期輸血會使大量鐵進入體內(nèi)，而人體排鐵的能力很低，每天僅能排鐵1 mg左右。因此，長期輸血患者平均每天多出鐵0.4～0.5 mg/（kg·d），這些患者反復(fù)多次輸血后，體內(nèi)便會存在鐵代謝紊亂，出現(xiàn)鐵超負荷，表現(xiàn)為血色病或含鐵血黃素沉著癥等，常導致繼發(fā)性的各種疾病，如心血管疾病、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭等，可能與異常鐵代謝所導致的組織細胞過氧化損傷有關(guān)。在這種疾病發(fā)展與治療的過程中，機體的鐵代謝調(diào)節(jié)機制是如何發(fā)揮作用。國內(nèi)外對于長期輸血患者的鐵代謝失衡已有認識但仍待補充完善，對于某些疾病Hepicidin表達水平的監(jiān)控也有報道[4-5]，但對于系統(tǒng)的進行長期輸血所導致的機體鐵負荷以及由此引起的Hepicidin表達水平的改變以及這種改變所產(chǎn)生的機制及其調(diào)控未見報導。

兩廣地區(qū)屬于地中海貧血高發(fā)區(qū)域，存在數(shù)量較多的地中海貧血患者，其中的中重型β地中海貧血患者如不定期輸血，常因貧血導致多器官功能衰竭而死亡。另外，隨著一系列社會問題的出現(xiàn)，人群腫瘤發(fā)生率及其他慢性疾病的發(fā)生有增高的趨勢，很多此類患者亦需要長期輸血以維持生存、生活質(zhì)量。如何盡量避免由于長期輸血導致的鐵負荷超載，避免臨床治療中的盲目性[6]，臨床常用鐵代謝指標包括血清鐵（ferrum，F(xiàn)e）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）和調(diào)節(jié)鐵代謝的Hepicidin，在長期輸血患者的人群中，這些指標的相互關(guān)聯(lián)程度既具有現(xiàn)實的臨床指導作用，更深入的研究其關(guān)聯(lián)機制，又能為解釋Hepicidin在機體鐵代謝調(diào)節(jié)中的作用和機制提供理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤與地中海貧血患者鐵代謝指標與相應(yīng)對照組比較均顯著升高，清晰地反映了體內(nèi)鐵超載的情況；同時，研究發(fā)現(xiàn)Hepcidin亦出現(xiàn)明顯增高，Hepcidin主導鐵代謝的負性調(diào)節(jié)，所以其水平增高是可以預(yù)測的，但對比兩類疾病數(shù)據(jù)，升高程度卻有不同，各組鐵代謝指標變化程度也不盡相同，考慮與疾病病種和（或）患者年齡段相關(guān)，國內(nèi)亦有研究提示了相關(guān)推測的可能[4-5]。分別對兩組患者的鐵代謝指標與Hepcidin間的相關(guān)性分析顯示，鐵代謝指標間的相關(guān)性并不顯著，見本課題已發(fā)表的文獻[1]，考慮與本實驗研究對象屬于小樣本研究、臨床治療不規(guī)范所致、腫瘤患者表現(xiàn)型多樣等因素有關(guān)。

在腫瘤輸血組分析中筆者發(fā)現(xiàn)，全血鐵與Hepcidin相關(guān)性顯著，可能與此類患者輸血次數(shù)頻繁、輸血量較大有關(guān)，如果沒有進行有效的去鐵治療，攝入的鐵積聚增多；且長期輸血腫瘤患者往往貧血嚴重、納差，蛋白攝入與機體合成能力均較正常人群降低，部分抵消了由于鐵超載導致的鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白代償性增高；同時，晚期腫瘤患者的代謝影響因素較多，如并發(fā)炎癥、細胞因子增多，甚至存在一些不確定因素如腫瘤相關(guān)或特異性標志物（如TNF）[7]，如何影響到Hepcidin的表達調(diào)控，這些蛋白因子在體內(nèi)如何互作，尚未有明確報道，有待進一步研究。在地中海貧血輸血組發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白與Hepcidin相關(guān)性顯著；地中海貧血患者體內(nèi)常同時存在可上調(diào)或下調(diào)Hepcidin的因素，如貧血、紅細胞無效生成、缺氧和鐵超載，長期的輸血會使紅細胞無效生成受抑制從而減輕其對Hepcidin的下調(diào)，鐵負荷的超載則促進了Hepcidin水平的提升；地中海貧血輸血患者由于是預(yù)期的長期輸血，在治療方案中會系統(tǒng)的加入去鐵治療[8-10]，在一定程度上減輕了機體鐵負荷，但地中海貧血患者其余代謝因素如攝入合成往往正常，所以多余的鐵仍然參與了機體的鐵蛋白合成從而導致鐵蛋白高水平，本研究的結(jié)果與國外報道[11]不同，推測與人種、個體差異[12]、樣本類型有關(guān)。

綜上所述，長期輸血的患者，鐵代謝與Hepcidin水平均有上調(diào)，這與文獻報道一致[13]；在不同病種、個體中Hepcidin與不同的鐵代謝指標具備較顯著的正相關(guān)[14-16]。但Hepcidin在此類疾病診療過程中如何參與具體的調(diào)節(jié)，在機體內(nèi)又會與哪些蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用從而形成生物學效應(yīng)，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] 鐘鳳朝，蔣亮.長期輸血對腫瘤患者鐵代謝的影響[J].中國醫(yī)學工程，2013，21（5）：31-32.

[2] 徐威力，張曉軍，楊翠紅，等.β-地中海貧血不同分型、基因突變類型及其對輸血的療效[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（4）：27-29.

[3] Krause A，Neitz S，M？覿gert HJ，et al.LEAP-1，a novel highly disulfide-bonded human peptide，exhibits antimicrobial activity[J].FEBS Lett，2000，480（2-3）：147-150.

[4] 阮舒，秦燕，劉紅.骨髓增生異常綜合征貧血患者Hepcidin的檢測意義[J].江蘇大學學報（醫(yī)學版），2011，21（1）：42-45.

[5] 阮舒，秦燕，劉紅.再生障礙性貧血患者hepcidin檢測及意義[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（23）：2766-2767.

[6] 劉遠浩.鐵劑治療腹膜透析患者腎性貧血的臨床研究[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（3）：19-21.

[7] Christiansen H，Saile B，Hermann RM，et al.Increase of hepcidin plasma and urine levels is associated with acute proctitis and changes in hemoglobin levels in primary radiotherapy for prostate cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2007，133（5）：297-304.

[8] 周亞麗.慢性鐵過載的檢測與除鐵治療[J].華南國防醫(yī)學雜志，2008，22（6）：64-66.

[9] 曲志剛，鐘福高.Hepcidin的研究進展[J].江蘇醫(yī)藥，2006， 32（5）：328-330.

[10] 高沖，陳寶安，孫耘玉.輸血相關(guān)性鐵過載的臨床結(jié)果[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（3）：301-303.

[11] Kattamis A，Papassotiriou I，Palaiologou D，et al.The effects of erythropoetic activity and iron burden on hepcidin expression in patients with thalassemia major[J].Haematologica，2006，91（6）：809-812.

[12] Papanikolaou G，Tzilianos M，Christakis JI，et al.Hepcidin in iron overload disorders[J].Blood，2005，105（10）：4103-4105.

[13] Ruchala P，Nemeth E.The pathophysiology and pharmacology of hepcidin [J].Trends Pharmacol Sci，2014，35（3）：155-161.

[14] 高沖，陳寶安，孫耘玉.輸血相關(guān)性鐵過載的臨床結(jié)果[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37（3）：301-303.

[15] 肖利濤，牛姍姍.長期輸血潛在的鐵超載危險及預(yù)防進展[J].中國誤診學雜志，2011，11（18）：4306-4307.

[16] 任凌燕，廖輝.輸血性鐵過載[J].臨床血液學雜志，2011， 24（6）：694-696.

（收稿日期：2014-04-30 本文編輯：林利利）