王磊 白喜玲 朱道奇

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上對(duì)致癌位點(diǎn)給予相應(yīng)的藥物治療，藥物會(huì)特異地與致癌位點(diǎn)結(jié)合而使腫瘤細(xì)胞死亡，對(duì)腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞無(wú)影響或影響較小，所以分子靶向藥物臨床療效好、毒副作用小[1]；當(dāng)前許多常用的化療藥物如烷化劑、金屬鉑類、抑制核酸生物合成類及影響蛋白質(zhì)合成類等藥物，均會(huì)不同程度的對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，在臨床運(yùn)用中受到限制，分子靶向藥物能針對(duì)癌癥特異性分子給予治療，大大改善治療效果和減輕毒副作用，將惡性腫瘤的治療推向了一個(gè)前所未有的新階段[2]；本文將重組人源化單克隆抗體西妥昔單抗應(yīng)用于老年胃、腸癌的治療中，通過(guò)觀察臨床療效、患者生活質(zhì)量及毒副反應(yīng)情況，評(píng)價(jià)分子靶向藥物治療惡性腫瘤的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

收集我院2011年1月至2013年7月共收治晚期結(jié)直腸癌患者86例，其中男性55例，女性27例，年齡在60-85歲之間，中位年齡67歲，對(duì)象選取標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、胃腸鏡檢查及組織病理學(xué)切片檢查均確診為胃腸癌患者[3]；(2)所有患者以《惡性腫瘤TNM分類法》進(jìn)行評(píng)級(jí)，IIIB期患者32例(36.8%)，IV期患者50例(63.2%)，所有患者的預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)患者無(wú)其它臟器功能性損傷及其他腫瘤病史，治療前均未接受過(guò)化療，且對(duì)本文所使用的化療藥物無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(4)參考卡氏生活質(zhì)量評(píng)分，所有患者的KPS評(píng)分均≥60分；(5)所有患者治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均在正常范圍，均無(wú)全身化療禁忌癥。

86例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組中男27例、女14例，平均年齡68.9±2.2歲，TNM分期，IIIB期15例，IV期26例，生活質(zhì)量QLQ-STO22問卷評(píng)分為54.21±4.09，KPS評(píng)分為63.8±2.7。對(duì)照組中男28例、女13例，平均年齡69.6±2.5歲，TNM分期，IIIB期16例，IV期25例，生活質(zhì)量QLQ-STO22問卷評(píng)分為53.34±4.76，KPS評(píng)分為65.1±1.9；兩組患者在年齡、性別、腫瘤嚴(yán)重程度及KPS評(píng)分等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者來(lái)自同一屬性樣本。

二、治療方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)FOLFOX4化療方案，奧沙利鉑200 mg，第一天靜脈滴注，亞葉酸鈣200 mg，每天1次，靜脈滴注，共2 d，然后氟尿嘧啶500 mg靜脈推注，每天1次，共2 d，氟尿嘧啶2.0 g，48小時(shí)持續(xù)靜脈滴注[4]；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗，用藥前做血細(xì)胞分析、凝血四項(xiàng)、CT及心電圖等常規(guī)檢查，無(wú)異常方可用藥，化療藥物靜注90 min后，按照250 mg/m2的劑量抽取西妥昔單抗，用250 ml的0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，如患者耐受良好即可按照60 min給藥1次，間隔7 d給藥1次，同時(shí)為了減輕胃黏膜損傷和出血，可配伍奧美拉唑同時(shí)靜脈滴注[5]。兩組患者治療周期均以21 d為一個(gè)治療周期，2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

三、療效觀察

RECIST1.0化療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為：完全緩解(CR)即所有目標(biāo)病灶消失，部分緩解(PR)即基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，穩(wěn)定(SD)即基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。根據(jù)惡化及疾病進(jìn)展程度分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及惡化(PD)四類。CR+PR為臨床治療有效率(RR)，CR+PR+SD為臨床癥狀控制率(DCR)[6]。WHO制定的抗癌藥物《亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)》將化療毒副反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)，常見的毒副反應(yīng)分為血液系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)，本文結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，選取了貧血、粘膜炎、腹瀉、嘔吐等作為觀察指標(biāo)，參考以上標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者發(fā)生的毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)級(jí)[7]。通過(guò)TUNEL法檢測(cè)癌細(xì)胞凋亡率，TUNEL法是通過(guò)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞核DNA的斷裂情況判斷癌細(xì)胞凋亡率，其原理是生物素在脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶的作用下，可以連接到凋亡細(xì)胞中斷裂DNA的3-OH末端，并與連接辣根過(guò)氧化物酶的鏈霉親和素特異性結(jié)合，后者又與POD底物H2O2、二氨基聯(lián)苯胺反應(yīng)產(chǎn)生深棕色，特異準(zhǔn)確地定位正在凋亡的細(xì)胞，因而在光學(xué)顯微鏡下即可觀察凋亡細(xì)胞。隨后采用生活質(zhì)量QLQ-STO22問卷進(jìn)行調(diào)查評(píng)分，該量表是專門針對(duì)胃腸癌患者制定的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表，量表從7個(gè)維度，64個(gè)小項(xiàng)進(jìn)行問卷調(diào)查，每個(gè)小項(xiàng)根據(jù)患者自主回答和評(píng)價(jià)人員觀察結(jié)果，進(jìn)行判斷積分，將各小項(xiàng)積分累加后所得分?jǐn)?shù)為QLQ-STO22問卷總得分，得分越低說(shuō)明患者生活質(zhì)量越高。同時(shí)按卡氏評(píng)分來(lái)評(píng)估治療前后生活質(zhì)量變化[8]，結(jié)合兩個(gè)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者的相關(guān)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩組間的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床療效對(duì)比結(jié)果

兩組的臨床療效從表1中可見，觀察組臨床癥狀控制率為90.2%，臨床治療有效率為60.9%，癌細(xì)胞凋亡率為27.3±2.83%；對(duì)照組臨床癥狀控制率為68.2%，臨床治療有效率為34.1%，癌細(xì)胞凋亡率為23.9±2.45%，兩組臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者生活質(zhì)量比較從表2中可見，觀察組KPS生活質(zhì)量評(píng)分為78.1±2.2，對(duì)照組KPS生活質(zhì)量評(píng)分為67.9±1.9，兩組間生活質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

二、毒副反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果

參考《亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體對(duì)比結(jié)果從表3中可見，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由此可見，觀察組加用西妥昔單抗后不良反應(yīng)發(fā)生率未見增加。

表1 對(duì)照組與觀察組患者臨床療效比較表

表2 對(duì)照組與觀察組生活質(zhì)量對(duì)比表

表3 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比表(n)

討 論

分子靶向治療近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，并在臨床運(yùn)用中取得良好療效，這主要是由于分子靶向藥物改變了以往抗腫瘤藥物的作用方式，將腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，分子靶向藥物利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子生物學(xué)上的差異[9]，如兩者間基因、酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等不同特性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，最后使腫瘤細(xì)胞死亡。分子靶向藥物的作用途徑包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、調(diào)節(jié)血管生成的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、腫瘤抑制基因丟失功能的轉(zhuǎn)導(dǎo)等，其在發(fā)揮更強(qiáng)抗腫瘤活性的同時(shí)，由于與正常細(xì)胞之間分子生物學(xué)上的差異，能夠減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用[10]，這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向；當(dāng)前分子靶向藥物主要分為酪氨酸激酶抑制劑、抗EGFR的單抗、抗HER-2的單抗及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑等，分子靶向藥物相比目前傳統(tǒng)的化療藥物更加有效、副作用更小，是非常理想的一種高效抗腫瘤藥物[11]，近年也被廣泛應(yīng)用于臨床中，如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑吉非替尼主要治療肺癌，利妥昔單抗主要用于治療非霍奇金淋巴瘤，曲妥珠單抗是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，可用于治療乳腺癌，甲磺酸伊馬替尼用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病[12]，其中西妥昔單抗屬于一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過(guò)抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而起抗腫瘤作用，西妥昔單抗可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合，并阻止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的Flt-1受體及KDR受體結(jié)合，在體外血管生成模型上這些功效能阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，進(jìn)而可減弱內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成和抑制轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展[13]；以上是西妥昔單抗產(chǎn)生抗腫瘤作用的基礎(chǔ)，從本文的臨床運(yùn)用來(lái)看，也取得了良好的臨床療效。

本文將分子靶向藥物西妥昔單抗應(yīng)用于我院收治的晚期結(jié)直腸癌患者治療中，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀控制率為90.2%，臨床治療有效率為60.9%，癌細(xì)胞凋亡率為27.3±2.83%，對(duì)照組臨床癥狀控制率為68.2%，臨床治療有效率為34.1%，癌細(xì)胞凋亡率為23.9±2.45%，兩組臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本文還觀察了兩組患者的生活質(zhì)量和KPS評(píng)分，兩組患者經(jīng)治療后生活質(zhì)量評(píng)分及KPS評(píng)分，相比治療前均顯著改善，但觀察組治療后改善情況優(yōu)于對(duì)照組，為了進(jìn)一步證實(shí)西妥昔單抗臨床應(yīng)用的安全性，本文還觀察了兩組患者發(fā)生毒副反應(yīng)的發(fā)生率，觀察組結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組在毒副反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)顯著差異，由此說(shuō)明，西妥昔單抗在顯著提高臨床治療效果和改善患者生活質(zhì)量同時(shí)，不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，是一種高效、安全、可靠的抗腫瘤藥物。

抗腫瘤藥物正由單純細(xì)胞毒性攻擊向分子靶向性調(diào)節(jié)藥物發(fā)展，在這種背景下許多類型的分子靶向藥物被研發(fā)和應(yīng)用，并且許多藥物在臨床中取得了奇跡般的療效，也逐漸被患者和醫(yī)療工作者所接受[14]，可以說(shuō)在新的世紀(jì)，分子靶向藥物治療惡性腫瘤是大勢(shì)所趨；雖然分子靶向治療療效顯著，但其臨床應(yīng)用仍然存在很多問題[15]，如分子靶向藥物與化療藥物配伍聯(lián)用問題、毒副作用問題及靶向性蛋白耐藥性問題等，另外，惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制受多環(huán)節(jié)控制和調(diào)節(jié)，而當(dāng)前大部分分子靶向藥物只是作用于單個(gè)環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)[16]，因此單個(gè)靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)難以獲得理想的療效。因此分子靶向藥物也必須多管齊下，從多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)共同起作用，這需要從生物分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入和提高，這將使抗腫瘤發(fā)展邁上一個(gè)新臺(tái)階。

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