賈海艷 王躍輝 秦英

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察

賈海艷 王躍輝 秦英

目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效和安全性。方法 應用恩度聯(lián)合5-氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者32例, 采用RECIST1.1版評價療效, 應用NCI CTC 3.0版評價不良反應, 用Kaplan-Meier法進行生存分析。結(jié)果 32例患者平均接受恩度聯(lián)合化療治療4.4個周期, 29例患者可評估療效, 其中部分緩解(PR)12例, 疾病穩(wěn)定(SD)9例, 疾病進展(PD)8例, 有效率(RR)為41.4%(12/29), 疾病控制率(DCR)為72.4%(21/29)。一線治療患者14例, RR 57.1%(8/14), DCR 85.7%(12/14)。2例患者肝轉(zhuǎn)移病灶由潛在可切除變?yōu)榭汕谐≡? 并成功接受了肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除術(shù)。二線治療患者11例, RR 36.4%(4/11), DCR 72.7%(8/11)。獲隨訪的29例患者中位無進展生存期(PFS)7.1個月。所有患者均可進行不良反應評估, 化療的主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應, 多為1～2級；與恩度相關(guān)的不良反應主要為心血管系統(tǒng)毒性, 2例患者出現(xiàn)心電圖異常改變。結(jié)論 恩度聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效較好,不良反應可耐受, 具有一定的臨床應用推廣價值。

重組人血管內(nèi)皮抑素；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；化學治療

隨著社會的發(fā)展和人們生活方式的改變, 特別是飲食結(jié)構(gòu)方面的變化, 結(jié)直腸癌的發(fā)病率日益上升, 目前全世界結(jié)直腸癌的年發(fā)病例數(shù)超過100萬。我國結(jié)直腸癌發(fā)病率上升更快, 已接近發(fā)達國家水平。早中期結(jié)直腸癌通過手術(shù)和術(shù)后輔助治療, 患者的5年生存率可達67%～90%。但是診斷時已有遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者, 其5年生存率僅為8%［1］。隨著分子靶向治療與基因分型研究的深入, 靶向藥物聯(lián)合化療已成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療的重要選擇。近年來研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物貝伐珠單抗與FOLFIRI方案具有協(xié)同作用［2］。重組人血管內(nèi)皮抑素(Endostar, 恩度)是國內(nèi)首創(chuàng)的抗血管生成制劑, 多項臨床研究證實恩度聯(lián)合化療對非小細胞肺癌具有良好的療效和安全性［3,4］, 但恩度在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中是否具有與貝伐珠單抗相似的療效國內(nèi)尚未見報道。本科自2007年4月～2013年1月應用恩度聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者32例, 現(xiàn)將療效和安全性總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本科經(jīng)病理學證實的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者32例, 男18例, 女14例；年齡 34～73歲, 中位年齡58歲；結(jié)腸癌21例, 直腸癌11例。ECOG評分0～1分27例, 2分5例。僅有1個部位轉(zhuǎn)移者11例, 其中肝轉(zhuǎn)移6例, 肺轉(zhuǎn)移3例, 盆腔局部復發(fā)2例；有2個及以上部位轉(zhuǎn)移者21例。32例患者均有可測量的靶病灶, 所有患者的心、肝、腎、骨髓功能基本正常。

1.2 治療方法 32例患者均接受恩度(山東先聲麥得津生物工程有限公司產(chǎn)品)加化療治療。20例患者使用恩度的劑量為：15 mg加生理鹽水500 ml靜脈緩慢滴注, d1～10, 14 d為1周期, 其中, 聯(lián)合mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療12例, 聯(lián)合FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療5例, 伊立替康單藥化療3例；12例患者使用恩度的劑量為：15 mg加生理鹽水500 ml靜脈緩慢滴注, d1～14, 21 d為1周期, 其中聯(lián)合XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)化療7例, 卡培他濱單藥化療5例。

1.3 療效和不良反應評價 近期療效參照實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版［5］分為：完全緩解(CR)：所有病灶消失；部分緩解(PR)：治療開始后記錄到的最小靶病灶長徑總和縮小≤30%；病情進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。以CR+PR計算有效率(RR), 以 CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。不良反應按照NCI CTC 3.0標準分為0～4級。

1.4 隨訪 隨訪截止時間為2013年2月18日, 隨訪時間為1～61.6個月, 中位隨訪時間為33.0個月。PFS為治療開始至疾病進展或死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0版軟件進行處理, 采用Kaplan-Meier法計算PFS。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 32例患者中, 29例患者可評價療效, 3例患者用藥未達評價時間。32例患者皆可評價不良反應。32例患者中, 5例患者因病情進展停用恩度, 4例患者因體弱等因素要求停用恩度和化療, 2例患者因經(jīng)濟原因停用恩度。

2.2 近期療效 29例可評價療效的患者共完成138個周期治療, 平均4.4個周期。其中, CR 0例, PR 12例, SD 9例, PD 8例, RR 41.4%, DCR 72.4%。恩度聯(lián)合一線、二線、三線治療組患者的近期療效見表1。其中恩度聯(lián)合一線治療組中有2例結(jié)腸癌單純肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移病灶由潛在可切除變?yōu)榭汕谐≡? 并成功接受了肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除術(shù)。

表1 恩度聯(lián)合一線、二線、三線化療患者的近期療效(n, %)

按照恩度聯(lián)合的不同化療方案進行評價, 聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案(即mFOLFOX6、XELOX方案和單藥卡培他濱)21例, 其中PR 9例(一線治療8例, 二線治療1例), SD 7例, RR 42.9% , DCR 76.2%；聯(lián)合伊立替康、氟尿嘧啶方案(即FOLFIRI方案和單藥伊立替康)8例, 其中PR 3例(均為二線治療), SD 2例, RR 37.5%, DCR 62.5%。2.3 PFS評價 獲隨訪的29例患者中位PFS 7.1個月(95%CI：3.0～11.2個月), 接受一線治療者為8.8個月(95%CI：8.1～9.5個月), 接受二線治療者為4.8個月(95%CI：3.6～6.0個月), 接受三線治療者為2.6個月(95%CI：1.2～4.0個月)。見圖1。

圖1 一線、二線、三線治療組可評價療效患者的PFS曲線

2.4 不良反應 化療的主要不良反應為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝功能異常、神經(jīng)毒性, 大多為1～2級, 經(jīng)對癥治療后緩解, 未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡,見表2。與恩度治療相關(guān)的不良反應主要為心血管系統(tǒng)毒性,本組有1例患者表現(xiàn)為心電圖ST段改變, 1例表現(xiàn)為竇性心動過速。另外, 全組有3例患者治療前曾合并有不全腸梗阻, 2例應用恩度聯(lián)合伊立替康為主化療方案, 其中1例治療后腸梗阻加重；1例應用恩度聯(lián)合XELOX方案, 治療后腸梗阻緩解。

表2 結(jié)直腸癌患者的不良反應 ［ n(%)］

3 討論

目前, 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌常用的聯(lián)合化療方案有FOLFOX、XELOX和FOLFIRI等, 這些方案均顯示出一定的療效, 可以在一線和二線治療中互換使用［6］。NCCN指南推薦, 對K-ras野生型患者使用西妥昔單抗聯(lián)合化療用于晚期結(jié)直腸癌的一線和二線治療。在我國, 目前受到認證檢測K-ras基因狀態(tài)的機構(gòu)較少, 加之西妥昔單抗價格非常昂貴, 限制了其廣泛使用。

Folkman 教授于1971年提出腫瘤生長血管依賴理論, 該理論指出實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管生成。在血管生成的過程中, 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是作用最強的促血管生成因子之一。近年來, 以VEGF/VEGFR為靶點的抗血管生成治療策略已成為腫瘤治療研究的熱點。恩度作為抗血管生成制劑, 具有多靶點抑制新生血管形成, 阻遏腫瘤細胞生長的作用；此外, 尚可通過抑制淋巴管內(nèi)皮細胞的成管能力降低新生淋巴管的數(shù)量, 減少轉(zhuǎn)移瘤的形成［7］。

劉秀峰等［8］率先將恩度與化療藥物進行聯(lián)合治療多種晚期惡性腫瘤, 包括非小細胞肺癌、大腸癌、原發(fā)性肝癌、腎癌等, 取得了較好的初步研究結(jié)果。周澄亞等［9］通過恩度聯(lián)合化療治療晚期大腸癌、胃癌、宮頸癌等, RR達23.8%, DCR為80.9%, 1年生存率為85.7%, 其臨床療效肯定。孫玉蓓等［10］采用恩度聯(lián)合化療治療晚期大腸癌, 結(jié)果顯示RR達26.7%, DCR為66.7%, 在初治和復治的患者中均見到有效病例。本研究采用恩度聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌32例, RR為41.4%, DCR為72.4%, 中位PFS 為7.1個月, 臨床療效與上述報道相似。

在非小細胞肺癌中進行的Ⅳ期臨床試驗顯示, 恩度聯(lián)合多種標準化療方案可以提高近期和遠期療效, 且未增加化療的不良反應, 患者的耐受性良好［3］。本研究中主要的不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應, 考慮與化療有關(guān), 經(jīng)處理后大多數(shù)患者可完成治療。根據(jù)既往文獻報道, 心臟不良事件是恩度較常見的不良反應, 而本研究中所有患者治療后未出現(xiàn)明顯的心功能降低與血壓改變, 只有2例患者出現(xiàn)心電圖改變, 提示心臟對其耐受性良好。

綜上所述, 恩度聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效較好, 且不良反應較輕, 患者耐受性好, 值得臨床進一步推廣應用。

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2014-06-09］

136000 中國醫(yī)科大學四平醫(yī)院腫瘤分院