李潔云，顧覺奮

（1.中國海洋大學(xué)，山東 青島266000；2.中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

第5代頭孢菌素類抗生素的研究進(jìn)展和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)

李潔云1，顧覺奮2*

（1.中國海洋大學(xué)，山東 青島266000；2.中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

頭孢菌素類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、耐β-內(nèi)酰胺酶、耐酸堿、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是治療細(xì)菌感染性疾病的常用藥，目前第5代已進(jìn)入臨床研究階段。綜述了第5代頭孢菌素類抗生素的國內(nèi)外研究進(jìn)展，并對(duì)其市場(chǎng)進(jìn)行了SWOT分析和展望，旨在為頭孢菌素類抗生素的市場(chǎng)及臨床應(yīng)用的合理化發(fā)展提供參考。

頭孢菌素類抗生素；MRSA；聯(lián)合用藥；市場(chǎng)動(dòng)態(tài)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是臨床常見的耐藥菌，MRSA感染的治療是臨床十分棘手的難題之一[1]。頭孢菌素類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、耐β-內(nèi)酰胺酶、耐酸堿、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，其品種和數(shù)量在抗生素市場(chǎng)居首位，是治療細(xì)菌感染性疾病的常用藥，第4代已上市，目前正在研發(fā)第5代。第5代頭孢菌素類抗生素在抗菌譜、抗菌效力及對(duì)酶穩(wěn)定性等方面均有明顯優(yōu)點(diǎn)，例如，頭孢吡普（ceftobiprole，BAL-9141，1）和頭孢洛林（ceftaroline，PPI-0903M，T-91825，2）較其他頭孢菌素類抗生素抗菌譜更廣，對(duì)MRSA有高活性，對(duì)酶穩(wěn)定性良好，不易引發(fā)耐藥，其中頭孢洛林對(duì)耐萬古霉素金葡菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、萬古霉素中度耐藥金葡菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus， VISA）、異質(zhì)性VISA（hVISA）以及厭氧革蘭陰性菌均有強(qiáng)效活性，目前未見致嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，已被批準(zhǔn)用于皮膚及軟組織感染等疾病的治療。

抗菌藥物的研究和開發(fā)正處于相對(duì)低谷時(shí)期，而耐藥菌感染的治療急需新型的抗菌藥物，本文分析第5代頭孢菌素類抗生素的國內(nèi)外研究情況和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，旨在助力于把握市場(chǎng)信息，為頭孢菌素類抗生素市場(chǎng)以及臨床應(yīng)用的合理化發(fā)展提供參考。

1 頭孢菌素類抗生素的國內(nèi)外市場(chǎng)概述

1.1 國外市場(chǎng)

頭孢菌素類抗生素有40多年研究歷史，目前全球已有50多個(gè)品種上市。近年來頭孢菌素類抗生素的研發(fā)明顯減緩，上市品種和臨床研發(fā)品種減少。當(dāng)前全球抗生素市場(chǎng)增長(zhǎng)空間有限，產(chǎn)品生命周期縮短，人們對(duì)致病菌的控制及抗生素濫用現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致抗生素的使用更為謹(jǐn)慎。

20世紀(jì)80年代新型抗菌藥物上市的速度較為緩慢。1983—1987年期間，有16種新型抗菌藥在美國獲準(zhǔn)上市，而2008—2012年，僅3種新型抗菌藥獲準(zhǔn)上市，其中2004年竟是空白[2]。20世紀(jì)90年代，全球有近20家制藥公司研發(fā)抗生素。21世紀(jì)初，創(chuàng)新抗菌藥物的研發(fā)進(jìn)入低谷，許多大型制藥公司退出了抗感染藥市場(chǎng)。如今，新抗菌藥的研發(fā)又有轉(zhuǎn)熱的趨勢(shì)。

據(jù)商業(yè)信息公司Visiongain報(bào)告稱，預(yù)計(jì)2016年，全球抗菌藥物市場(chǎng)將達(dá)到438.1億美元，2010—2022年的年均增長(zhǎng)率達(dá)2.2%；另一家商業(yè)信息公司Business Insights指出，2010年全球抗生素市場(chǎng)達(dá)到439億美元，同比下降2.0 %[3]。頭孢菌素類抗生素發(fā)展總體處于減緩的趨勢(shì)，其銷售額下滑，主要原因是產(chǎn)品專利相繼到期和競(jìng)爭(zhēng)廠家的增多所致。

全球抗感染藥物市場(chǎng)中排名前4位的藥物如圖1所示。其中，頭孢菌素類抗生素占據(jù)了半數(shù)的市場(chǎng)份額。

圖1 全球抗感染藥物的市場(chǎng)份額Figure 1 Market shares of global anti-infection drugs

據(jù)2005年6月統(tǒng)計(jì)，日本抗生素市場(chǎng)中頭孢菌素類抗生素占49.34 % ，口服頭孢菌素類抗生素占口服抗生素的45.2 %，注射用頭孢菌素類抗生素占注射用抗生素的53.9 %。從美國的銷售額來看，排名依次為頭孢菌素類（45 %）、青霉素類（15 %）、喹諾酮類（11 %）、四環(huán)素類（6 %）、大環(huán)內(nèi)酯類（5 %）、其他類（18 %）[4]。可見，在全球抗生素市場(chǎng)中，不管在日本還是美國，頭孢菌素類抗生素占據(jù)了大部分市場(chǎng)或近一半的銷售額，在全球抗感染藥物市場(chǎng)中具有重要的地位，且被廣泛應(yīng)用于臨床。

1.2 國內(nèi)市場(chǎng)及發(fā)展態(tài)勢(shì)

20世紀(jì)60年代，我國開始研究頭孢菌素類抗生素，70年代成功開發(fā)了第1個(gè)品種頭孢噻吩，如今有超過40種頭孢菌素類抗生素用于臨床。近年來國內(nèi)頭孢菌素類抗生素平均年增長(zhǎng)率30%左右，超過了我國醫(yī)藥產(chǎn)品的平均增長(zhǎng)速率。全球抗生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率約為8%。

與國外頭孢市場(chǎng)不同，國內(nèi)正處于蓬勃發(fā)展期，需求量不斷增加。國產(chǎn)頭孢菌素類抗生素產(chǎn)業(yè)形成了三大重點(diǎn)：1）以頭孢氨芐、頭孢拉定和頭孢曲松為代表的原料藥年產(chǎn)量2 000噸以上；2）年總產(chǎn)量為30.07萬噸左右，主要有頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢呋辛；3）年產(chǎn)量300噸以下的原料藥和“小頭孢”類，品種較多，有一定的技術(shù)壁壘，生產(chǎn)規(guī)模小，終端產(chǎn)品附加值高，是重要的臨床處方藥物[5]。

如今，我國頭孢菌素類抗生素市場(chǎng)中，合資企業(yè)產(chǎn)品占35%，進(jìn)口產(chǎn)品占25%，國產(chǎn)藥品不到40%。前3代頭孢菌素類抗生素市場(chǎng)的消費(fèi)金額呈逐代遞增，第4代頭孢菌素類抗生素雖然抗菌作用強(qiáng)，但針對(duì)性不強(qiáng)，臨床需求較小，而第5代頭孢不僅有傳統(tǒng)頭孢的特點(diǎn)，更表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和強(qiáng)大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

2 第5代頭孢菌素類抗生素的研究及市場(chǎng)動(dòng)態(tài)

2.1 頭孢吡普

頭孢吡普又名頭孢托羅，為第5代新型注射用廣譜頭孢菌素類抗生素，水溶性較差。頭孢吡普酯（ceftobiprole medocaril，BAL-5788，Ro-5788，3）為頭孢吡普的水溶性前藥，在血漿中可以迅速裂解為頭孢吡普。頭孢吡普為繁殖期殺菌劑，作用機(jī)制是通過與青霉素結(jié)合蛋白（PBP）相結(jié)合，干擾細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞裂解而死亡。頭孢吡普3位吡咯酮甲叉基側(cè)鏈對(duì)PBP2a作用非常強(qiáng)烈，形成多位點(diǎn)結(jié)合穩(wěn)定的復(fù)合物，對(duì)耐藥革蘭陽性菌產(chǎn)生強(qiáng)效抗菌活性[6]。

組織感染以及復(fù)雜性皮膚感染中的療效相似，與頭孢曲松相比，在治療社區(qū)獲得性肺炎中的療效相當(dāng)；安全性與其他頭孢菌素類抗生素相似。目前正在進(jìn)行頭孢洛林治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染（acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSIs）和CABP的臨床試驗(yàn)。本品對(duì)攜有ESBLs或AmpC酶的腸桿菌和非發(fā)酵革蘭陰性菌的活性有限；對(duì)不同厭氧菌的抑制活性不同，如對(duì)脆弱擬桿菌和普氏菌的MIC值均大于32 mg·L-1，而對(duì)梭狀芽胞桿菌的MIC值為4 mg·L-1。

臨床研究證實(shí)，頭孢洛林與其他抗菌藥聯(lián)用有協(xié)同作用。本品與頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、美羅培南、阿米卡星、替加環(huán)素等聯(lián)合使用，其抗菌譜更廣，可覆蓋產(chǎn)AmpC酶或ESBLs的腸桿菌、銅綠假單胞菌、多重耐藥革蘭陰性菌等病原菌，且頭孢洛林與頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、美羅培南、阿米卡星之間還有協(xié)同作用，例如與阿米卡星聯(lián)用，對(duì)90%受試菌種（包括ESBL陽性大腸桿菌、ESBL陽性肺炎克雷伯菌以及去阻遏持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝腸桿菌）有較好的抗菌活性，尤其對(duì)肺炎鏈球菌活性顯著；與美羅培南聯(lián)用，對(duì)大腸桿菌有良好的協(xié)同抑菌作用；與新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑avibactam（NXL104）聯(lián)用，對(duì)普通厭氧菌具有強(qiáng)效的體外活性[12]，可用于復(fù)雜多重感染的治療。本品還可恢復(fù)達(dá)托霉素對(duì)達(dá)托霉素不敏感型萬古霉素耐藥的屎腸球菌的活性[13]。

頭孢洛林由日本武田制藥（Takeda Pharmaceutical）和Cerexa公司共同研發(fā)。此后，武田將頭孢洛林的開發(fā)權(quán)授予森林藥廠。阿斯利康公司在美國、日本和加拿大以外的市場(chǎng)，獲得了森林藥廠的許可。Cerexa公司于2009年12月提交了本品的新藥上市申請(qǐng)，2010年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染和成人社區(qū)獲得性細(xì)菌肺炎，包括MRSA的感染，特別針對(duì)某些難治性多藥耐藥革蘭陽性菌感染[14]。本品于2011年1月在美國正式上市，商品名為Teflaro。目前，武田公司已申請(qǐng)了世界專利（WO0214333）、美國專利（US2004023943）、歐洲專利（EP1310502）和中國專利（CN1462275），對(duì)該藥進(jìn)行專利保護(hù)。

2.3 CXA-101

CXA-101（ceftolozane，頭孢他諾林，F(xiàn)R264205，5）是一種氨噻肟型季銨鹽化合物，由先導(dǎo)物FK518經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到。CXA-101是一種新型的胃腸外靜脈給藥的頭孢菌素類抗生素，其耐受性良好，抗菌譜較廣，在體內(nèi)外試驗(yàn)中對(duì)銅綠假單胞菌以及多重耐藥銅綠假單胞菌均顯示出強(qiáng)效的抗菌活性。

2009年6月，Calixa Therapeutics公司啟動(dòng)了CXA-101的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于復(fù)雜性尿路感染（complexity urinary tract infections，CUTI）的治療，而后Cubist公司對(duì)CAX-101用于嚴(yán)重革蘭陰性菌感染（包括多重耐藥銅綠假單胞菌感染）的一線靜注療法展開研究。2010年6月，Cubist公司宣布完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，CXA-101對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性比環(huán)丙沙星、頭孢他啶、亞胺培南高8～16倍，且對(duì)非耐藥典型銅綠假單胞菌的MIC值為0.25～0.5 mg·L-1，對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌（包括耐亞胺培南的菌株）具有良好抗菌作用，對(duì)不動(dòng)桿菌無抗菌活性，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用與頭孢他啶、頭孢吡肟相仿[15]。

CXA-101最初由安斯泰來制藥公司研制，2007年Calixa Therapeutics公司獲得了該藥的開發(fā)權(quán)。由于此候選藥物及其相關(guān)藥品具有較好的市場(chǎng)前景，2009年12月Cubist公司從Calixa Therapeutics收購了CXA-101，獲得CXA-101及CXA-201（CXA-101/他唑巴坦）的開發(fā)權(quán)以及商業(yè)化運(yùn)作權(quán)。

2.4 CXA-201

Cubist制藥公司開發(fā)的CXA-201為CXA-101與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成的復(fù)方靜脈注射劑。本品已被證明對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)效的體外抑制活性，目前正在開展用于治療某些革蘭陰性菌感染的臨床研究[16]。他唑巴坦是一種強(qiáng)效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，用于破壞革蘭陰性菌的雙層細(xì)胞壁，從而使藥物進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，能夠擴(kuò)大CXA-101的治療范圍，包括攜有β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和其他腸桿菌。CXA-201對(duì)革蘭陰性菌有較高的活性，MIC50為1 mg·L-1，活性高于頭孢他啶（MIC50為4 mg·L-1），但易被ESBL和碳青霉烯酶破壞[17]。

2010年6月，CXA-201完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并達(dá)到預(yù)期目標(biāo)[18]。2013年11月，Cubist公司公布了CXA-201治療復(fù)雜性尿路感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的積級(jí)數(shù)據(jù)。該項(xiàng)研究表明，CXA-201療效優(yōu)于左氧氟沙星。此外，非劣效性試驗(yàn)表明，CXA-201與咪唑尼達(dá)聯(lián)用的療效不劣于美羅培南。CXA-201對(duì)耐頭孢他啶腸桿菌的作用，比頭孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦強(qiáng)2～32倍，但對(duì)某些菌株的抗菌活性略差于頭孢吡肟。

2013年5月，Cubist公司稱，處于臨床后期的CXA-201已獲得FDA授予的快速通道資格。CXA-201正被開發(fā)用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性尿路感染、呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎和醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎的治療。本品于2013年2月獲得了FDA的合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）認(rèn)定，該認(rèn)證使Cubist公司受益頗多，CXA-201新藥開發(fā)獲得優(yōu)先審查等權(quán)利，若能通過FDA批準(zhǔn)，可獲得GAIN法規(guī)規(guī)定的為期5年的專營權(quán)延長(zhǎng)。

據(jù)美國Decision Resources公司報(bào)告，住院感染疾?。òㄔ簝?nèi)獲得性肺炎、尿路感染、皮膚感染等）的藥物市場(chǎng)繼續(xù)增大，將從2010年的33億美元增至2020年的40億美元。目前治療該病的藥物有Cubist公司的達(dá)托霉素，預(yù)計(jì)在2017年6月以前，該藥不會(huì)受到其仿制藥的挑戰(zhàn)，因而其收益對(duì)于Cubist的候選藥CXA-201的開發(fā)有所幫助，預(yù)計(jì)CXA-201上市后，在歐美市場(chǎng)上的收益可達(dá)10億美元[18]。2013年底，Cubist公司公布了CXA-201用于復(fù)雜性尿路感染和腹腔內(nèi)感染的Ⅲ期臨床研究的積極數(shù)據(jù)，Cubist公司股票因此大漲，從側(cè)面反映了如今抗生素藥品不斷失效的環(huán)境下，新抗生素地位逐漸上升。美國外科感染學(xué)會(huì)研究和教育基金會(huì)行政主管Barie提出，“考慮到目前日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性，這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)令人十分興奮。為能有效控制合并嚴(yán)重感染的癥狀，現(xiàn)在對(duì)新型抗生素的需求較為迫切，特別是在醫(yī)院這種環(huán)境中。”[19]

3 第5代頭孢菌素類抗生素的SWOT分析

3.1 優(yōu)勢(shì)（Strengths，S）分析

1）第5代頭孢菌素抗菌譜廣，活性強(qiáng)，對(duì)酶的穩(wěn)定性高，不易引發(fā)耐藥性，尤其對(duì)MRSA、VRSA、hVISA、VISA以及厭氧菌引起的感染有較好療效，可用于皮膚及軟組織感染的治療；2）第5代頭孢菌素占據(jù)較大市場(chǎng)份額，預(yù)測(cè)有很廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3.2 劣勢(shì)（Weaknesses，W）分析

1）僅有個(gè)別品種在部分地區(qū)上市營銷，給藥途徑存在局限性，藥企仍需投入大量資金；2）推遲上市時(shí)間，造成研發(fā)企業(yè)無法及時(shí)獲取利潤，投資企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)較大。

3.3 機(jī)遇（Opportunities，O）分析

1）國內(nèi)頭孢市場(chǎng)發(fā)展迅速，市場(chǎng)容量大，為研發(fā)第5代頭孢菌素類抗生素的給藥途徑提供了機(jī)遇；2）耐藥菌感染日益嚴(yán)重，第5代頭孢可很好地應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，給醫(yī)藥企業(yè)提供市場(chǎng)動(dòng)力。

3.4 威脅（Threats，T）分析

大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮藥物的市場(chǎng)份額不斷增長(zhǎng)，可能對(duì)第5代頭孢菌素類抗生素的發(fā)展產(chǎn)生一定的影響。

4 結(jié)語與展望

第5代頭孢菌素類抗生素在抗菌譜、抗菌活性、耐藥性等方面均優(yōu)于前4代頭孢，且對(duì)導(dǎo)致嚴(yán)重感染的MRSA以及厭氧菌有較高的活性，臨床被批準(zhǔn)用于皮膚及軟組織感染，預(yù)測(cè)其將有較為廣泛的臨床應(yīng)用。頭孢吡普和頭孢洛林已在部分國家和地區(qū)上市，CXA-101和CXA-201處于臨床試驗(yàn)階段。在全球抗感染藥市場(chǎng)中，頭孢菌素類抗生素占有最大的市場(chǎng)份額。近年來，我國頭孢菌素類抗生素進(jìn)口減少，國產(chǎn)化比例增大，價(jià)格下降，需求量不斷增加，發(fā)展態(tài)勢(shì)較好；但我國頭孢菌素類抗生素研發(fā)起步較晚，應(yīng)加大研發(fā)力度，在生產(chǎn)中間體原料藥的同時(shí)，加強(qiáng)自主研發(fā)，爭(zhēng)取研制更多的創(chuàng)新產(chǎn)品以競(jìng)爭(zhēng)國際市場(chǎng)?？傊?代頭孢菌素類抗生素作為抗多藥耐藥菌的新型藥物，在國內(nèi)外市場(chǎng)均有廣闊的發(fā)展前景，需抓住機(jī)遇，應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)。

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Research Progress and Market Trend of the Fifth Generation Cephalosporin Antibiotics

LI Jieyun1, GU Juefen2
( 1.Ocean University of China, Qingdao 266000, China; 2. School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Cephalosporin antibiotics have a variety of advantages, including strong antibacterial activity, wide antimicrobial spectrum, resistance to β-lactamase, acid and alkali, as well as low toxicity. They have been commonly used for the treatment of bacterial infectious diseases. The ffth generation cephalosporin antibiotics both have entered the stage of clinical research. The research progress of ffth generation cephalosporin antibiotics both at home and abroad has been reviewed in this paper, and the Strengths Weakness Opportunity Threats (SWOT) analysis and the prospect of their market trend have been conducted, so as to provide references for the rational development of the market and clinical applications of cephalosporin antibiotics.

cephalosporin antibiotic; MRSA; drugs combination; market trend

R978.11

A

1001-5094（2014）10-0741-06

接受日期：2014-08-25

*通訊作者：顧覺奮，教授；

研究方向：微生物制藥；

Tel：025-86200377； E-mail：yqyan1@126.com