杜海洲

（解放軍醫(yī)學(xué)圖書館，北京100039）

·綜述與專論· REVIEW AND MONOGRAPH

抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥的研究與開發(fā)進展

杜海洲*

（解放軍醫(yī)學(xué)圖書館，北京100039）

依據(jù)美國藥物研究與生產(chǎn)商協(xié)會 (PhRMA) 發(fā)布的報告和臨床試驗數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）與相關(guān)新藥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對2014年進入II～Ⅲ期臨床試驗或獲批的用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的34個候選新藥的臨床研發(fā)情況進行統(tǒng)計分析，著重將其中進入III期臨床試驗或獲批的9個藥物分為化學(xué)合成的、生物學(xué)原創(chuàng)的和仿制生物學(xué)的緩解病情類抗風(fēng)濕藥物以及治療性疫苗等類別進行綜述。

抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物；緩解病情類抗風(fēng)濕藥物；治療性疫苗

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是關(guān)節(jié)炎家族中最嚴(yán)重的一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，滑膜炎持續(xù)反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞以及關(guān)節(jié)功能障礙，甚至致殘。對于RA的治療，盡管已有一些療效較好的藥物，但迄今尚無能治愈的藥物和療法，目前的藥物治療目標(biāo)是減少關(guān)節(jié)的炎癥和疼痛，使關(guān)節(jié)功能最大化，并防止關(guān)節(jié)破壞和致殘。然而，仍有許多RA患者對已獲批上市的抗RA藥物不敏感，尚存在著疾病惡化的風(fēng)險，亟待更具療效的新藥開發(fā)與應(yīng)用。因此，藥物學(xué)家和生物藥學(xué)家一直在努力探索和研究新型抗RA藥物，以更有效地減輕或緩解RA患者的癥狀。

據(jù)對美國藥物研究與生產(chǎn)商協(xié)會（PhRMA）發(fā)布的報告及相關(guān)新藥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2014年進入Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗或已遞交新藥申請( NDA)和獲批的用于治療RA及其相關(guān)疾病的藥物有55個[1]，而進入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗或獲批的就有34個（見表1），其中，進入Ⅱ期臨床試驗的有25個（占總數(shù)的45.5%），進入Ⅲ期臨床試驗或獲批的有9個（占總數(shù)的16.4%）。按照緩解病情類抗風(fēng)濕藥物（DMARD）的分類[2]，在進入Ⅱ期臨床試驗的25個藥物中，除瑞士諾華制藥公司開發(fā)的產(chǎn)品QAL964其類型不詳外，有化學(xué)合成DMARD(sDMARD)和生物學(xué)DMARD(bDMARD)各12個；在進入Ⅲ期臨床試驗或獲批的9個藥物中，除美國免疫反應(yīng)生物制藥公司開發(fā)的RA治療疫苗IR-501（Ravax?）外，有2個 sDMARD，生物學(xué)原創(chuàng)DMARD (boDMARD)和仿制生物學(xué)DMARD (bsDMARD)各3個。限于篇幅，本文按分類僅對進入Ⅲ期臨床試驗或獲批的9個候選RA治療新藥進行分析和介紹。

表1 2014年進入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗或獲批的候選RA治療新藥Table 1 The candidate drugs for the treatment of RA entering phaseⅡ- Ⅲ clinical tials or receiving approval in 2014

續(xù)表1

1 化學(xué)合成DMARD

sDMARD，如常用的羥氯喹、來氟米特（leflunomide, Arava?）、米諾環(huán)素和甲氨蝶呤（MTX）等及其組合應(yīng)用主要是作用于T細(xì)胞，抑制免疫系統(tǒng)，其目標(biāo)是控制關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展。2014年進入Ⅲ期臨床試驗或遞交NDA的候選RA治療新藥中，此類藥物，如德國Medac制藥公司（Medac GmbH）設(shè)在美國的分公司開發(fā)的MTX皮下自動注射筆Rasuvo?于2014年7月14日獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療RA、多關(guān)節(jié)型青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(pJIA)和銀屑病[3]，而美國禮來制藥公司與Incyte制藥公司合作開發(fā)的選擇性口服生物可利用JAK1/JAK2抑制劑巴瑞替尼目前正處Ⅲ期臨床試驗階段。

1.1 Rasuvo?

MTX用于臨床治療RA，已有30多年歷史。長期、中期和短期小劑量臨床治療研究表明，MTX起效慢，但能明顯緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，降低急性反應(yīng)。因此，該藥仍然是臨床上治療RA的最常用藥物，并且美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）將其推薦為治療RA的一線用藥。但是，對于某些RA患者（尤其是在用藥劑量較大時）來說，口服MTX的吸收差異很大，且其生物利用度也不一致。于是，Medac制藥公司開發(fā)出MTX皮下自動注射筆Rasuvo?。該公司在18-55歲的健康志愿者中進行的本品相對生物利用度研究中發(fā)現(xiàn)，與口服同等劑量MTX相比，使用本品注射7.5、15、22.5和30 mgMTX的受試者其血藥濃度-時間曲線面積（AUC）分別增加35%、49%、51%和68%[4]。本品劑量規(guī)格多達10種，從7.5 mg 到30 mg，按2.5 mg遞增，每周注射1次，注射時幾乎無疼痛， 且生物利用度顯著提高。對于常用MTX的RA患者而言，本品無疑將給他（她）們帶來更大的治療便利。

1.2 巴瑞替尼

巴瑞替尼為一種可選擇性抑制JAK1和JAK2的新型和高效小分子藥物，能抑制IL-6和IL-23等多種炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。在對本品緩解RA癥狀程度進行臨床、組織學(xué)和放射學(xué)評價以及大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型試驗中發(fā)現(xiàn)，本品能抑制JAK1/ JAK2，但不抑制JAK3，且均可產(chǎn)生顯著療效。此外，本品對多種關(guān)節(jié)炎小鼠模型也有效，且不會抑制體液免疫或引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。這些研究數(shù)據(jù)表明，巴瑞替尼對JAK1和JAK2的部分抑制作用，足以產(chǎn)生對自身免疫疾病模型的顯著活性。

禮來制藥公司與Incyte制藥公司在對301名MTX治療無效的中度至重度RA患者進行為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的巴瑞替尼Ⅱb期臨床試驗中，將受試者按2∶1∶1∶1∶1的比例隨機分為安慰劑組及巴瑞替尼1、2、4和8 mg劑量組，每日給藥1次，持續(xù)12周，其主要目標(biāo)是通過比較巴瑞替尼4和8 mg的2個劑量組與安慰劑組受試者產(chǎn)生ARC20反應(yīng)的比例，評價巴瑞替尼的療效。結(jié)果，在治療12周時，與安慰劑組41%的ACR20反應(yīng)率相比，巴瑞替尼4和8 mg劑量組的ACR20反應(yīng)率分別為75%和78%，2個劑量組綜合ACR20反應(yīng)率為76%（P≤0.001）；另外，依據(jù)28個關(guān)節(jié)疾病活動度- C反應(yīng)蛋白評分(DAS28- CRP)進行的療效評價顯示，與安慰劑組4%的病情緩解率相比，巴瑞替尼4和8 mg劑量組的病情緩解率分別達37%和22%，且其大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕微的，本品耐受性良好[5]。該項試驗從12周起到24周，將原先安慰劑組或巴瑞替尼1 mg劑量組的受試者隨機分入巴瑞替尼4 mg(qd)劑量組或2 mg(bid)劑量組，而原先巴瑞替尼2、4和8 mg劑量組的受試者仍用原劑量治療。結(jié)果，在治療24周后，巴瑞替尼2、4和8 mg劑量組中分別有63%、78%和73%的受試者達到ACR20，而4 mg劑量組在治療12周時ACR20反應(yīng)率為75%[6]。這些研究結(jié)果表明，使用巴瑞替尼治療12周時的療效在治療24周時仍能繼續(xù)保持或有所提高。

隨后，這兩家制藥公司對在巴瑞替尼Ⅱb期臨床試驗中24周療效明顯的212名RA患者中的201人，繼續(xù)進行巴瑞替尼治療[4 mg (n=108) 或8 mg(n= 93)，qd]的擴展試驗達52周，而且，在治療28周或32周時，如果4 mg劑量組受試者出現(xiàn)6個以上的觸痛點或關(guān)節(jié)腫脹，可將其劑量增加到8 mg。結(jié)果，52周時，受試者中71%達到ACR20，49 %達到ACR50，27%達到ACR70，表明受試者在24周時達到的療效在52周時仍能保持或有所提高；且巴瑞替尼的安全性是可接受的，其不良反應(yīng)也是可直接控制的[7]。目前兩家公司正在對巴瑞替尼用于治療RA患者進行多項Ⅲ期臨床試驗，例如：于2012年11月啟動的旨在評價4 mg巴瑞替尼對中度至重度RA患者的療效是否優(yōu)于安慰劑的Ⅲ期臨床試驗(NCT01721057)預(yù)計于2014年12月完成，于2012年11月啟動的旨在比較巴瑞替尼單用與和MTX聯(lián)用療效的Ⅲ期臨床試驗(NCT01711359)預(yù)計于2015年8月完成，于2012年10月啟動的旨在評價巴瑞替尼療效的Ⅲ期臨床試驗(NCT01885078)預(yù)計于2015年9月完成。

2 生物學(xué)原創(chuàng)DMARD

自1998年依那西普（Enbrel）獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療RA以來，boDMARD成為治療RA的一類新型藥物。這類藥物為遺傳工程藥物，具有類似人體免疫系統(tǒng)的作用，可干擾導(dǎo)致或加重炎癥的生物物質(zhì)，以減輕炎癥。這類新型生物藥可特異性影響導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎和RA的異常免疫系統(tǒng)，因此有助于緩解RA癥狀。2014年進入臨床試驗或遞交了NDA的候選RA治療新藥中，法國賽諾菲制藥公司與美國Regeneron制藥公司合作開發(fā)的全人源化單抗sarilumab、瑞士諾華制藥公司開發(fā)的人源化單抗司庫奴單抗和美國楊森生物技術(shù)公司開發(fā)的一種人源化單克隆IgG1kappa抗體sirukumab等均已進入Ⅲ期臨床試驗。

2.1 Sarilumab

Sarilumab（又稱SAR153191和REGN88）是采用Regeneron制藥公司的VelocImmune?抗體技術(shù)開發(fā)的第1種針對IL-6R復(fù)合體α亞單位的全人源化單抗，為一種高親和力的皮下注射用IL-6特異性抑制抗體，能阻止IL-6與其受體結(jié)合并干擾所生成的細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥信號，且無補體依賴或抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)毒性。

賽諾菲制藥公司和Regeneron制藥公司在306名中度至重度RA患者中進行的旨在考察sarilumab與MTX聯(lián)用療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、多劑量Ⅱb期臨床試驗結(jié)果顯示，在治療12周后，和安慰劑+MTX組46.2%的ACR20反應(yīng)率相比，與MTX聯(lián)用的sarilumab最大劑量(150 mg，每周1次)組的ACR20反應(yīng)率明顯更高，達72.0% (未經(jīng)修正，P=0.0203)，且150 和200 mg 劑量(2周1次)組的ACR20反應(yīng)率也分別達67%(未經(jīng)修正，P=0.0363)和65%(未經(jīng)修正，P=0.0426)，而大于或等于150 mg劑量(2周1次)組受試者在用藥間隔期間還出現(xiàn)體內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平降低，但未恢復(fù)到正常水平；另外，感染是該項試驗中最常見的不良反應(yīng)，但均不嚴(yán)重[8]。提示，sarilumab與MTX聯(lián)用，可緩解中度至重度RA患者的癥狀。

這2家公司將sarilumab與MTX聯(lián)用治療1 197名MTX治療無效的中度至重度RA患者的Ⅲ期臨床試驗已完成，并達到所有3項主要終點指標(biāo)的預(yù)期。在該項試驗中，受試者被隨機分為均與MTX聯(lián)用的sarilumab 150和200 mg劑量組以及安慰劑組（sc，2周1次），結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，sarilumab兩劑量組受試者癥狀均出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善(P＜0.000 1)；在身體功能恢復(fù)方面，連續(xù)用藥16周后，sarilumab 150 和200 mg劑量組與安慰劑組受試者的健康評價調(diào)查問卷-殘疾指數(shù)（HAQ-DI）評分分別改善了0.53、0.55與0.29，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義；24周時，依據(jù)ACR20指標(biāo)，sarilumab 150和200 mg劑量組受試者的RA癥狀緩解率分別為58%和66%，而安慰劑組僅為33%，且兩劑量組中有受試者甚至達到ACR70，癥狀得到更大緩解；52周后， sarilumab 150 和200 mg劑量組與安慰劑組受試者的Heijde修訂夏普影像學(xué)總評分(mTSS)分別為0.90、0.25與2.78分，且sarilumab 200 mg劑量組受試者的影像學(xué)評分較安慰劑組受試者降低約90%，可見，sarilumab與MTX合用能抑制RA患者關(guān)節(jié)損傷的惡化[9]?；谠擁椩囼灲Y(jié)果，賽諾菲制藥公司與Regeneron制藥公司準(zhǔn)備在其他3項Ⅲ期臨床試驗完成后向美國FDA和歐洲藥品管理局(EMA)遞交新生物藥申請。

目前兩家公司正在進行4項Ⅲ期臨床試驗，進一步考察sarilumab單用或與其他藥物合用治療RA患者的療效。其中一項為將sarilumab與其他DMARD藥物聯(lián)合治療對抗腫瘤壞死因子(Anti-TNF)藥物治療無效或不能耐受的522名RA患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT01709578），其主要和次要目標(biāo)分別是評價此聯(lián)用療法在治療24周和12周時減輕RA癥狀的效果和改善患者身體功能的程度等，預(yù)計完成時間為2015年3月；另一項為sarilumab單用治療120名RA患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT02121210），其主要和次要目標(biāo)分別是主要目標(biāo)是評價sarilumab對RA患者的免疫原性和安全性等，預(yù)計于2015年7月完成。

2.2 司庫奴單抗

司庫奴單抗是一種可與人IL-17 A高親和力和選擇性結(jié)合并導(dǎo)致細(xì)胞因子中和的全人源化免疫球蛋白(Ig)- G1κ單抗[10]。IL-17 A是一種由T輔助(Th)細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，膠原誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎模型研究發(fā)現(xiàn)，其過度表達可加速滑膜炎的產(chǎn)生和嚴(yán)重程度，且影像學(xué)分析表明，其能加快骨侵蝕，而用可溶性IL-17 受體融合蛋白阻斷內(nèi)源性IL-17A，則可抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和骨損傷[11]。人RA滑膜和移植骨模型研究顯示，IL-17A可加快膠原退化和骨吸收，并阻止膠原的合成與骨形成[12]。諾華制藥公司在對237名用DMARD或生物藥治療無效的RA患者使用司庫奴單抗、進行為期1年的有效性和安全性評價的一項Ⅱ期臨床試驗中，將受試者隨機分成司庫奴單抗25、75、150和300 mg劑量組以及安慰劑組，均皮下注射給藥，每月1次。結(jié)果，有174名司庫奴單抗受試者完成了這項為期52周的試驗，且那些在治療16周時即產(chǎn)生ACR20和DAS28-CRP反應(yīng)的受試者到52周時仍能持續(xù)產(chǎn)生療效反應(yīng)；在治療16周時，庫奴單抗25、75、150和300 mg劑量組以及安慰劑組的ACR20反應(yīng)率分別為34%、47%、47%、54% 及36%；盡管該項試驗的主要療效指標(biāo)——16周各司庫奴單抗劑量組的ACR20反應(yīng)率未達到預(yù)期值，但在次要指標(biāo)方面，司庫奴單抗150 mg劑量組在16、24和52周時的ACR50反應(yīng)率分別為45%、 50%和55%，且該組受試者達到EULAR緩解標(biāo)準(zhǔn)的比例從16周時的12%到24周時提高到30%，到52周時則更是提高到40%；此外，與安慰劑組相比，各司庫奴單抗劑量組受試者的相關(guān)臨床癥狀指標(biāo)也有所降低，例如在16周時DAS28-CRP評分小于或等于2.6者為25%，而到52周時則達40%[13]。該項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，司庫奴單抗值得進一步進行Ⅲ期臨床試驗。

2.3 Sirukumab

Sirukumab是一種人抗細(xì)胞IL-6的單克隆IgG1kappa抗體，可高親和力和特異性地與IL-6結(jié)合，從而抑制IL-6介導(dǎo)的作用[14]。IL-6在RA的發(fā)炎過程中是一個關(guān)鍵的介體，并在RA患者的血清、滑膜組織和滑膜液中呈高水平[15]，因此，它是研究RA新療法的極有吸引力的靶標(biāo)。

目前楊森生物制劑公司已對sirukumab啟動4項Ⅲ期臨床試驗。其中有兩項是與英國葛蘭素史克制藥公司合作開展，第一項試驗名為SIRROUND-T（NCT01606761），是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行臨床試驗，受試者主要是已接受TNF-α治療但療效不佳或不能耐受的RA患者，主要目標(biāo)是評價受試者注射本品后減輕RA癥狀的效果，預(yù)計于2016年4月完成；第二項試驗名為SIRROUND-D（NCT01604343），也是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行臨床試驗，受試者則是已接受DMARD治療但療效不佳的RA患者，主要目標(biāo)是評價受試者注射本品后減輕癥狀的效果和對RA抑制的影像學(xué)變化，預(yù)計于2016年7月完成。此外，日本楊森制藥株式會社正在與英國葛蘭素史克制藥公司合作開展針對120名MTX或柳氮磺胺吡啶 (SSZ)治療無效的日本中度至重度RA患者的一項sirukumabⅢ期臨床試驗（NCT01689532），預(yù)計到2015年5月完成。而且，楊森研究與開發(fā)公司在狼瘡性腎炎患者中進行的sirukumab Ⅱ期臨床試驗已完成。

3 仿制生物學(xué)DMARD

生物仿制藥(biosimilars或follow-on biologics)是指在質(zhì)量、安全性和療效上與已獲準(zhǔn)上市且專利保護期屆滿的原創(chuàng)生物藥具有相似性的生物藥[16]。近年來全球生物藥市場快速增長，許多重磅炸彈級藥物都是生物藥，例如在2013年全球最暢銷的10種藥物中有7種是生物藥[17]。與此同時，一些重磅炸彈級原創(chuàng)生物藥的專利保護期已經(jīng)或?qū)⒃诮鼛啄甑狡?，因此許多制藥公司轉(zhuǎn)向開發(fā)生物藥和生物仿制藥。在2014年進入Ⅲ期臨床試驗或遞交了NDA/ BLA的9種藥物中，有3種為bsDMARD。

3.1 仿制阿達木單抗

阿達木單抗（修美樂?）是美國雅培制藥公司開發(fā)的一種人TNF特異性重組IgG1單抗，為抗TNF-α的人源化單抗[18]。像英夫利西單抗和依那西普一樣，阿達木單抗可與TNF-α結(jié)合，防止其激活TNF受體。該單抗最初于2002年12月由美國FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度RA，隨后的一些臨床試驗又證實其對其他自身免疫性疾病也有效，因此美國又于2005年批準(zhǔn)其用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA )、于2006年批準(zhǔn)其用于強直性脊柱炎(AS)、于2007年批準(zhǔn)其用于中度至重度克羅恩病( CD)、于2008年分別批準(zhǔn)其用于中度至重度斑塊型銀屑病(Ps)和中度至重度幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)等適應(yīng)證。

事實上，阿達木單抗是治療RA最成功的生物制劑之一。依據(jù)國際醫(yī)藥市場信息咨詢公司IMS Health對2013年全球藥品銷售額的排序，該單抗的銷售額最高，超過100億美元，但是其專利保護期在美國到2016年12月、在中國到2017年2月和在歐洲到2018年4月均將屆滿。因此，美國輝瑞制藥公司、安進制藥公司，德國勃林格殷格翰制藥公司等國際上的一些大型仿制藥制藥公司都瞄準(zhǔn)了阿達木單抗的豐厚市場利潤，相繼開始研發(fā)仿制阿達木單抗。例如，安進制藥公司于2013年10月在526名中度至重度RA患者中開始一項Ⅲ期臨床試驗（NCT01970475），以原創(chuàng)阿達木單抗作對比，評價仿制阿達木單抗的有效性和安全性，而且于2014年4月又啟動一項在425名中度至重度RA患者中進行的Ⅲ期臨床試驗（NCT02114931），旨在評價仿制阿達木單抗的遠期安全性和有效性。這兩項Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行之中，預(yù)計前者到2015年8月完成，后者到2017年2月完成。

3.2 仿制依那西普

《圣經(jīng)》中記載了神讓摩西、亞倫對埃及法老王實施血水災(zāi)、青蛙災(zāi)、虱子災(zāi)、蒼蠅災(zāi)等十大災(zāi)難懲治法老王，十種災(zāi)害。其中虱子榮列其中，神使塵土變成虱子，天性喜好潔凈的埃及人苦受虱子之苦，埃及法老受到了上帝的懲罰。后來在西方世界中虱子就成了一些不好事物的代名詞。當(dāng)然這也與我們?nèi)粘Ｉ钪械牧?xí)慣是一致的，虱子不管在何種場合都是令人討厭的小生物。

依那西普( Enbrel)是由美國原Immunex生物制藥公司（2002年被安進制藥公司收購）開發(fā)并于1998年 11月 5日獲準(zhǔn)用于治療 RA的TNF抑制劑，是一種可溶性炎性細(xì)胞激酶，通過抑制TNF而發(fā)揮治療自身免疫性疾病的作用。該藥最早于2000年2月獲EMA批準(zhǔn)，并先后獲準(zhǔn)用于治療RA、多關(guān)節(jié)型JIA、PsA、AS和銀屑病等。其專利保護期在歐盟將于2015年2月到期，而在美國應(yīng)在2012年底到期，但安進制藥公司與2012年11月22日宣布該藥的專利保護期延長到2028年[19]。而且，該藥2013年的銷售額為89億美元，與2012年同比增長8.5%，是全球銷售額最大的生物藥之一，所以也成為全球生物仿制藥制藥公司競相開發(fā)的仿制產(chǎn)品之一。據(jù)估計，全球制藥公司開發(fā)的依那西普仿制藥約有27種之多。其中，中國上海中信國健藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的仿制依那西普（益賽普，規(guī)格：12.5毫克/瓶）與2010年4月獲得批準(zhǔn)上市，銷往哥倫比亞的商品名為Etanar?；印度西普拉有限公司2013年4月在本國首次上市了由其開發(fā)的仿制依那西普 (Etacept?)；韓國韓華化學(xué)公司與美國默克制藥公司合作開發(fā)的仿制依那西普（HD203）則于2013年在韓國獲得批準(zhǔn)上市。另外，進入Ⅲ期臨床試驗的依那西普仿制藥產(chǎn)品還有中國臺灣永昕生物醫(yī)藥股份有限公司（Mycenax Biotech Inc）開發(fā)的TuNEX?（目前正在韓國和日本進行Ⅲ期臨床試驗）和美國Coherus生物科學(xué)公司開發(fā)的CHS-0214（正在486名RA患者中進行Ⅲ期臨床試驗）等。

3.3 仿制利妥昔單抗

利妥昔單抗（Rituxan?/MabThera?）是由美國原艾迪制藥公司[IDEC Pharmaceuticals, Inc.，現(xiàn)為百健艾迪生物制藥公司(Biogen Idec, Inc)]開發(fā)的一種抗免疫系統(tǒng)B細(xì)胞表面CD20蛋白的嵌合鼠/人單抗，于1997年11月26日獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），由艾迪制藥公司和瑞士羅氏制藥公司收購的美國遺傳工程技術(shù)公司（Genentech Inc）共同上市，并于2006年2月28日獲準(zhǔn)用于治療RA，2006年2月和10月先后被FDA批準(zhǔn)用于治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽性NHL和低級別或濾泡性B細(xì)胞CD20陽性NHL，2010年10月被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）等。該單抗2013年全球銷售額達86億美元，其在歐洲和美國的專利保護期將分別于2013年11月和2018年12月屆滿[18]。因此，像英國輝瑞制藥公司、美國默克制藥公司等多家國際仿制藥公司都瞄準(zhǔn)了該單抗的潛在市場，爭先恐后地將其作為仿制的重點，勃林格殷格翰制藥公司仿制利妥昔單抗BI 695500用于治療RA即是其中之一。目前，勃林格殷格翰集團正在英國和歐洲其他一些國家及美國等地區(qū)對RA患者進行BI 695500 Ⅲ期臨床試驗，其主要目標(biāo)是完成誘導(dǎo)治療后的總反應(yīng)率(CR+PR)。與此同時，該公司還正在對該仿制單抗用于NHL進行Ⅲ期臨床試驗。另外，開發(fā)仿制利妥昔單抗用于治療RA的還有美國默克制藥公司、英國輝瑞制藥公司、韓國Celltrion 生物制藥公司(Celltrion Inc)、瑞士山德士制藥公司等，只是它們的仿制產(chǎn)品還處在Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗階段。

4 治療性疫苗

治療性疫苗是通過刺激免疫系統(tǒng)而達到治療或治愈疾病目的，并不像傳統(tǒng)疫苗那樣對感染性疾病發(fā)揮長期預(yù)防作用。迄今，國際上獲得批準(zhǔn)的治療性疫苗只有2個[19]，第1個是由美國Agenus生物技術(shù)公司（Agenus Inc.，原名為Antigenics Inc)開發(fā)的用于治療腎癌的患者特異性抗原衍生腫瘤疫苗維特斯朋 (vitespen，Oncophage?)，其于2008年4月獲得俄羅斯公共衛(wèi)生與社會發(fā)展部批準(zhǔn)；第2個是美國Dendreon生物技術(shù)公司（Dendreon Corporation）開發(fā)的用于治療轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的疫苗Sipuleucel-T（Provenge），其于2010年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。由于是針對每一個患者的具體病情而制備的個性化疫苗，所以，該疫苗的復(fù)雜生產(chǎn)過程使其應(yīng)用具有一定的局限性[20]。目前尚無獲準(zhǔn)用于治療RA的疫苗，但可喜的是，在2014年進入臨床試驗的候選RA治療新藥中，美國免疫反應(yīng)生物制藥公司開發(fā)的RA疫苗IR501（Ravax?）已進入Ⅲ臨床試驗，它是第1個RA疫苗，為包含3個衍生于經(jīng)不完全弗氏佐劑（IFA）乳化的T細(xì)胞受體肽 [（TCR) Vb17, Vb14和Vb3]的17-20氨基酸肽，被設(shè)計用于關(guān)閉據(jù)認(rèn)為可導(dǎo)致RA的特定免疫系統(tǒng)細(xì)胞。該公司在IR501疫苗和IR703疫苗（包含3個包括IR501肽的40氨基酸肽）用于339名RA患者的雙盲Ⅱb期臨床試驗中，將患者隨機分入IR501疫苗30 mg (n=67)和90 mg (n=68)組、IR703疫苗30 mg (n=73)和90 mg (n=66)組以及安慰劑組(n=65)，各組受試者均分別在0、4、8和 20周時肌內(nèi)注射給藥1.0 mL，并隨訪到24周。結(jié)果顯示，在16周時，IR501疫苗30、90 mg組和IR703疫苗90 mg組受試者的癥狀緩解均具有臨床意義，且按照ACR20標(biāo)準(zhǔn)，與安慰劑組相比，IR501疫苗30 mg組的臨床反應(yīng)率具有統(tǒng)計學(xué)意義的提高(34% vs 18%, P＜0.05)，且IR501 90 mg組和IR703疫苗90 mg組的臨床反應(yīng)率也都有明顯提高，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義；而16周后，各疫苗組的這種臨床反應(yīng)率似乎有所下降，直到第20周第4次注射治療為止，IR501疫苗30 mg組和IR703疫苗90 mg組的臨床反應(yīng)率才回升到16周時所觀察到的水平[21]。另一項在患RA不足3年的患者中進行的分組臨床試驗顯示，24周試驗結(jié)束時，IR501疫苗30 mg治療組和IR703疫苗90 mg治療組都產(chǎn)生了具顯著統(tǒng)計學(xué)意義的療效(P＜0.05)。以上研究結(jié)果提示，該疫苗具有安全性和耐受性，每月1次連續(xù)接種似乎能保持RA患者的臨床反應(yīng)率。目前，該公司正在對IR501疫苗用于RA患者進行Ⅲ期臨床試驗。

5 小結(jié)

經(jīng)對2014年進入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗或獲批的34個抗RA候選藥物進行統(tǒng)計分析，可見其中生物藥占56%，生物藥在抗RA藥物的研究與開發(fā)中已占有主要地位。例如，在2014年進入Ⅲ期臨床試驗或獲批的 9個新藥中，除了美國禮來制藥公司與Incyte制藥公司合作開發(fā)的巴瑞替尼和于2014年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療RA的由Medac制藥公司開發(fā)的MTX皮下自動注射筆外，其余7個均為生物藥，而且MTX皮下自動注射筆是對已獲準(zhǔn)上市30多年的MTX進行了給藥途徑更新式開發(fā)。其次，生物仿制藥在抗RA藥物的開發(fā)中也占有重要位置，在2014年進入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗或獲批的34個抗RA候選藥物中，有3個為bsDMARD。第三，治療性疫苗在抗RA藥物的開發(fā)中是一大亮點，盡管在2014年進入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗或獲批的34個抗RA藥物中，從數(shù)量上來看只有1個治療性疫苗，但IR501疫苗能夠進入Ⅲ期臨床試驗，也表明國際藥物學(xué)家和生物藥學(xué)家在探索和研究新型抗RA藥物方面取得了可喜成績，畢竟全球獲得批準(zhǔn)的治療性疫苗也只有2個。第四，sDMARD在抗RA藥物的研發(fā)中仍占有重要地位，在2014年進入Ⅱ期臨床試驗的抗RA候選藥物中，除了瑞士諾華制藥公司開發(fā)的QAL964其類型不詳外，sDMARD仍占半壁江山。

[參 考 文 獻]

[1]PhRMA.Biopharmaceutical Research Companies Are Developing Nearly 100 Medicines for One of the Most Common Chronic Health Problems in the United States[R/OL]. (2014-07-24) [2014-07-30]. http:// www. phrma.org/sites/default/fles/ pdf/2014-meds-in-dev-arthritis.pdf.

[2]Smolen J S, van der Heijde D, Machold K P, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(1): 3-5.

[3]FDA. Rasuvo (methotrexate) injection, for subcutaneous use[EB/OL]. (2014-07-14) [2014-08-05]. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_ docs/label/2014/205776s000lbl.pdf.

[4]Pichlmeier U, Heuer K U. Subcutaneous administration of methotrexate with a prefilled autoinjector pen results in a higher relative bioavailability compared with oral administration of methotrexate[J]. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(4): 563-571.

[5]Keystone E, Taylor P, Genovese M, et al. 12-week results of a phase 2B dose-ranging study of LY3009103 (INCB028050), an oral JAK1/JAK2 inhibitor, in combination with traditional DMARDs in patients with rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(suppl.3):152.

[6]Genovese M, Keystone E, Taylor P, et al. 24-week results of a blinded phase 2b dose-ranging study of baricitinib, an oral janus kinase 1/ janus kinase 2 inhibitor, in combination with traditional disease modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis[J]. Arth Rheum, 2012, 64(Suppl 10): S1049.

[7]Taylor P, Genovese M C, Keystone E, et al. Baricitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: 52-week safety and effcacy in an open-label, long-term extension study[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(Suppl 3): 65-66.

[8]Huizinga T W, Fleischmann R M, Jasson M, et al.Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6R against IL-6Rα in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: effcacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(9): 1626-1634.

[9]Zoler M L. Sarilumab shown safe, effective for RA in phase III trial[J/OL]. Intern Med News,JUNE 13,2014.http://www.internalmedicinenews.com/ home/article/sarilumab-shown-safe-effective-for-ra-in- phase-iii-trial/f704e3 c1e7f05872157d33606bfec282.html.

[10]Hueber A J, Asquith D L, Miller A M, et al. Cutting edge: mast cells express IL-17A in rheumatoid arthritis synovium[J]. J Immunol, 2010, 184(7): 3336-3340.

[11]Lubberts E, Joosten L, Oppers B, et al. IL-1–independent role of IL-17 in synovial infammation and joint destruction during collagen-induced arthritis[J]. J Immunol, 2001, 167: 1004-1013.

[12]Chabaud M, Lubberts E, Joosten L, et al. IL-17 derived from juxtaarticular bone and synovium contributes to joint degradation in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Res, 2001, 3(3): 168-177.

[13]Kellner H. Targeting interleukin-17 in patients with active rheumatoid arthritis: rationale and clinical potential[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2013, 5(3): 141-152.

[14]Hodge D R, Hurt E M, Farrar W L. The role of IL-6 and STAT3 in infammation and cancer[J]. Eur J Cancer, 2005, 41(16): 2502-2512.

[15]Houssiau F A, Devogelaer J P, Van Damme J, et al. Interleukin-6 in synovial fuid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other infammatory arthritides[J]. Arthritis Rheum.1988, 31(6): 784-788.

[16]Nick C. The US biosimilars act: challenges facing regulatory approval[J]. Pharm Med, 2012, 26 (3): 145-152.

[17]Helfand C. The 10 best-selling drugs of 2013[R/OL]. (2014-03-25) [2014-09-05]. http://www.fiercepharma. com/special-reports/humirabest-selling-drugs-2013.

[18]安富榮, 崔嵐, 王勤. 自身免疫性疾病的生物治療新藥阿達木單抗[J].中國新藥雜志, 2010, 19(14): 1197- 1200,1233.

[19]Generics and Biosimilars Initiative. New Amgen Enbrel patent could block biosimilars until 2028 [EB/OL]. (2011-11-22) [2014-09-30]. http:// www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-of-etanercept.

[20]杜海洲, 楊春華, 劉桂玲, 等. 非小細(xì)胞肺癌靶向藥物的開發(fā)研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2011, 20(16):1522-1529.

[21]Immune Response BioPharma, Inc. Review of blockbuster RAVAX phase 2B study patients 50% improvement[EB/OL]. (2012-07-13) [2014-09-11]. http://www.biospace.com/News/immune-response- biopharma-view-of-blockbuster/26679.

Latest Progress in Research and Development of New Anti-Rheumatoid Arthritis Drugs

DU Haizhou

( Medical Library of the Chinese PLA, Beijing 100039, China)

Based on the data in the reports published by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), clinicaltrials. gov and other related new drug databases, the international clinical development of 34 new candidate drugs entering phaseⅡ- Ⅲ clinical trials or receiving approval for rheumatoid arthritis (RA) in 2014 was statistically analyzed. Especially, 9 new candidate drugs entering phase Ⅲ clinical trials or receiving approval among them were classifed into synthetic (chemical) disease-modifying antirheumatic drugs (sDMARDs), biological original DMARDs (boDMARDs), biosimilar DMARDs (bsDMARDs) and therapeutic vaccine and were mainly reviewed.

anti-rheumatoid arthritis drug; disease-modifying antirheumatic drug; therapeutic vaccine

R971.1

A

1001-5094（2014）10-0733-08

接受日期：2014-09-17

*通訊作者：杜海洲，編審；

研究方向： 醫(yī)藥信息研究與開發(fā)；

Tel ：010-88178621； E-mail ：duhz168@ sina. com