Foxp3與惡性腫瘤治療關系的研究進展

薛 強 綜述 郝繼輝 審校

Foxp3與惡性腫瘤治療關系的研究進展

薛 強 綜述 郝繼輝 審校

叉頭型轉錄因子3（forkhead box protein 3，Foxp3）被認為是來源于胸腺以及外周的調節(jié)性T細胞的標志性分子。Foxp3雖然在除胸腺和脾以外的組織中有較少程度的表達，最新發(fā)現Foxp3可以表達于多種腫瘤細胞，并且與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預后具有一定的關系。Foxp3已經成為近來惡性腫瘤治療研究的熱點之一，以期能夠為惡性腫瘤的治療帶來新的契機。

叉頭樣轉錄因子3 調節(jié)性T細胞 惡性腫瘤 治療

機體為了保持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)，防止免疫系統(tǒng)過度激活導致的自身免疫性損害，進化了一套較為完備的免疫調控系統(tǒng)。調節(jié)性T細胞（Regulatory T cells，Treg）是參與免疫抑制機制的重要T細胞亞群。近年研究［1］表明，叉頭樣轉錄因子3（forkhead box protein 3，Foxp3）是目前唯一確定的Treg細胞的標志性轉錄因子，與Treg細胞發(fā)育和免疫抑制功能的發(fā)揮密切相關，Foxp3基因突變可引起機體嚴重的自身免疫系統(tǒng)紊亂［2］。盡管Treg細胞對于防止自身免疫性炎癥損害的發(fā)生起著積極作用，但是從腫瘤免疫角度而言，Treg細胞可以抵消抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤的進展。但近年有研究提示，Foxp3在某些腫瘤細胞中可以通過抑制原癌基因促進抑癌基因生長而抑制腫瘤。本文對Foxp3與腫瘤治療關系研究進展進行綜述。

1 Foxp3的簡介

Foxp3屬于脊椎動物叉頭樣轉錄因子家族，由Bennett等［2］在2001年首次發(fā)現并報道。叉頭樣轉錄因子家族是一個以具有插頭螺旋結構為特征、功能各異的大家族，主要成員包括Foxp1、Foxp2、Foxp3和Foxp4。而Foxp3首次發(fā)現于Scurfy突變小鼠，cDNA全長為3 739 bp［3］。

人類Foxp3基因定位于Xp11.23，包含11個外顯子和10個內含子，cDNA全長為1 869 bp，其可編碼產生全長亞型和缺少第3外顯子亞型（Δ3亞型）的2種mRNA亞型［4］。其編碼的蛋白產物稱為Scurfin蛋白，由431個氨基酸組成，N端含有一個鋅指結構和亮氨酸拉鏈是其轉錄抑制區(qū)域，C端是一個叉頭螺旋樣結構。Scurfin蛋白通過Rorkhead區(qū)域與DNA相結合，從而調節(jié)目的基因的活化和表達。Foxp3主要定位于細胞核內表達，但細胞質以及細胞膜也可見少量表達［5-6］。

2 Foxp3在腫瘤細胞中的表達

在多種不同組織起源的腫瘤細胞，如乳腺癌［7］、胰腺癌［8］、結直腸癌［7-8］等，以及胸腺、脾臟等造血組織以外的正常組織細胞中，如乳腺上皮細胞、結直腸黏膜上皮細胞等，均有不同程度的Foxp3 mRNA和蛋白的表達，但在正常胰腺導管上皮細胞中未發(fā)現Foxp3表達。

Karanikas等［7］研究25個不同組織來源的細胞株，包括肺癌、結腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、紅白血病、急性T細胞白血病等。應用常規(guī)RT-PCR和實時定量PCR對Foxp3 mRNA進行檢測，同時應用不同的克隆抗體通過免疫細胞化學和流式細胞術對其蛋白的表達進行評估，結果發(fā)現Foxp3的mRNA和蛋白質在所有腫瘤細胞株中均被檢測到，僅檢測值不同，而與組織來源無關?？勺C實Foxp3的表達，具有各種組織來源的腫瘤細胞特征。Wang等［9］對60例食管癌患者的組織切片進行染色，發(fā)現29例患者的組織中Foxp3表達結果陽性，而正常食管組織細胞中無Foxp表達。

3 Foxp3與惡性腫瘤治療的關系

Foxp3具有免疫抑制作用，能夠增加腫瘤的發(fā)病概率，因此通過抑制Foxp3的表達，降低其活性成為腫瘤免疫治療的一個新靶點。目前與Foxp3基因相關的腫瘤免疫治療主要體現在以下幾個方面［10］：1）去除CD4+CD25+Treg細胞或抑制CD4+CD25+Treg細胞功能，可上調抗腫瘤免疫應答。通過去除CD4+CD25+Tregs可誘導對腫瘤細胞的免疫應答，促進腫瘤病變部位的前炎癥反應，進而誘導對多種腫瘤抗原的免疫應答。2）下調Foxp3表達，調控Treg的免疫抑制功能，可增強抗腫瘤免疫應答。Foxp3作為CD4+CD25+Treg的特異標志基因及發(fā)育、免疫抑制功能發(fā)揮的主要調節(jié)基因，能夠調控Treg的免疫抑制功能［11］。3）采用抗細胞因子單抗阻斷調節(jié)性T細胞的免疫抑制功能。Hodi等［12］運用抗CTLA-4單抗阻斷Treg細胞，能夠對已接種過特異性抑制Foxp3菌苗的癌癥患者具有顯著療效。Ko等［13］認為抗GITR單抗對進展期腫瘤患者也有一定療效。

Foxp3不僅參與機體的免疫抑制功能調節(jié)腫瘤變化，同時其本身也有可能直接參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，其可能通過抑制原癌基因轉錄及激活抑癌基因轉錄發(fā)揮抗腫瘤作用。在乳腺癌中，Foxp3已經被證實是一種重要的抑癌基因并且能夠抑制癌基因ErbB2的表達，有研究［14］發(fā)現Foxp3通過調節(jié)miR-7與miR-155的表達，從而抑制癌基因SATB1的表達，近一步抑制正常乳腺上皮細胞向惡性腫瘤細胞變化，因此通過激活已經沉默的Foxp3基因治療乳腺癌或許能夠成為一個新的契機［15］。

另外Foxp3與腫瘤化療的敏感性以及化療耐藥具有一定的關系，為提高腫瘤化療療效帶來了新的契機。Liu等［16］發(fā)現Foxp3+的乳腺癌患者對化療具有較高的敏感性。Oda等［17］通過研究證實了Foxp3與CD8浸潤的乳腺癌患者新輔助化療達到完全緩解的程度較高，且對于乳腺癌新輔助化療的有效率而言，Foxp3與Ki-67是新發(fā)現的獨立影響因素，這可能是由于化療不僅降低腫瘤患者體內CD4+CD25+調節(jié)性T細胞水平［18］，更重要的是抑制Foxp3 mRNA表達，從而實現抗腫瘤的目標。而在關于肺癌實驗的研究中發(fā)現，Foxp3過度表達的大鼠Lewis肺癌細胞，對于絲裂霉素C以及阿霉素的治療有效率降低，IC50升高，其可能是通過上調多藥耐藥蛋白1以及P糖蛋白的表達，從而降低大鼠Lewis肺癌細胞對絲裂霉素C以及阿霉素的化療敏感性［19］。因此，通過調控Foxp3來提高腫瘤患者的化療敏感性及降低耐藥性，可能成為腫瘤治療的一個新靶點。

此外Foxp3表達與腫瘤患者預后相關。對非小細胞肺癌患者的組織切片進行免疫組織化學染色，發(fā)現TNM分期較晚的患者中Foxp3表達率較高，且Foxp3表達陽性的患者平均生存率僅24個月，明顯低于陰性組35.3個月［20］。賈慧民等［21］研究同樣證實肺癌中Foxp3的表達可升高，并且是影響預后的獨立危險因素。乳腺癌浸潤淋巴細胞中，Foxp3+/CD4+比例＞1的患者具有較長生存期［22］。霍莉莉等［23］研究證實Foxp3表達與乳腺癌淋巴結轉移的發(fā)生相關，可作為預測乳腺癌轉移可能性的標記物。趙苗青等［24］發(fā)現頸段食管癌實質細胞Foxp3表達異常和Foxp3+淋巴細胞浸潤可能與頸段食管癌的轉移關系密切，能夠促進腫瘤免疫逃逸的發(fā)生；Foxp3可作為評估頸段食管癌術后轉移的一種潛在標記物。而乳腺癌組織高表達Foxp3蛋白可作為一個潛在的乳腺癌生物標記物［25］。

4 小結

近期Foxp3成為新的研究熱點，研究者逐漸認識到其在腫瘤中表達與作用。不僅是通過影響T細胞調節(jié)機體免疫功能，更多關注Foxp3本身在腫瘤細胞中的作用，其在胰腺癌等腫瘤患者外周血T細胞以及腫瘤細胞內表達作用相互矛盾的情況受到越來越多的重視，抑制還是促進Foxp3在腫瘤中的表達以及其在不同的腫瘤中不同的表達途徑與作用都將是繼續(xù)研究的熱點。隨著研究的深入，Foxp3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用機制的闡明能夠為惡性腫瘤的治療帶來新的希望。

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（2013-03-20收稿）

（2013-10-31修回）

Progress on the relationship between Foxp3 and malignant tumor treatment

Jihui HAO;E-mail:xueq2012@126.com
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin 300060,China.

The expression of transcription factor forkhead box protein 3(Foxp3)is predominantly restricted to the CD25+CD4+population in both the thymus and periphery.Limited evidence indicated that Foxp3 is also expressed,albeit to a lesser extent,in the tissues outside of the thymus and spleen.However,recent studies showed that Foxp3 is expressed in many tumor cells,and has a definite relation with the occurrence,progress,and prognosis of malignant tumors.Foxp3 has become a popular topic in research on malignant tumor treatment,thereby bringing a new turning point for malignant tumor therapy.

Foxp3,Regulatory Tcells,malignant tumor,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20121656

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

郝繼輝 xueq2012@126.com

Qiang XUE,Jihui HUI

（本文編輯：邢穎）

薛強 碩士學位，主治醫(yī)師。研究方向為腹部腫瘤外科治療。

E-mail：xuehero126@126.com