李 林 吳令英 張 蓉 宋 艷 李曉光 馬紹康 白 萍

原發(fā)性卵巢小細(xì)胞癌是一種非常罕見的惡性腫瘤，惡性程度高。在WHO乳腺和女性生殖道腫瘤2003年版分類［1］中，卵巢小細(xì)胞癌被劃分入卵巢雜類腫瘤；其分兩型，一種通常伴有分泌高鈣血癥，被稱為卵巢小細(xì)胞癌高鈣血癥型（SCCOHT）；另一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，被稱為卵巢小細(xì)胞癌肺型（SCCOPT）。SCCOHT最為常見，迄今文獻(xiàn)報(bào)道SCCO不到200例，而SCCOPT不足20例［2］。本文對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院自2005年1月至2012年12月收治的4例SCCO的資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析本病的臨床病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 一般資料

自2005年1月至2012年12月，本院共收治4例SCCO患者，初治1例，3例為外院治療后轉(zhuǎn)至本院。所有病例均有完整的臨床病理資料，并由病理科高年資醫(yī)師復(fù)閱病理切片證實(shí)。平均發(fā)病年齡43.75（17～57）歲（表1），其中絕經(jīng)后2例，＜30歲l例。按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FlGO）卵巢惡性腫瘤的手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期1例，Ⅲ～Ⅳ期3例。

1.2 方法

1.2.1 臨床表現(xiàn)及血清生化檢查 4例患者以腹脹、腹水，發(fā)現(xiàn)盆腔、卵巢腫物為主訴就診，均無高鈣血癥表現(xiàn)。2例患者術(shù)前CA125水平明顯升高，1例正常，1例未查。2例術(shù)前血鈣水平正常，1例外院?jiǎn)蝹?cè)附件切除術(shù)后查血鈣水平升高，1例未查。

1.2.2 合并癥及家族史 例2患者既往因“回盲部癌”行“根治性右半結(jié)腸切除術(shù)”，其父親患結(jié)腸癌。余患者無合并癥及腫瘤家族史。

1.3 治療情況

1例（例3）外院行新輔助化療2個(gè)周期，4例患者均行手術(shù)治療，術(shù)后均輔助化療，無術(shù)后輔助放療者。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)特征

4例SCCO中3例為單側(cè)發(fā)生，均發(fā)生在右側(cè)；1例為雙側(cè)發(fā)生。除例1患者為會(huì)診外院病理切片無法分型外，余3例均為肺型。光鏡顯示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，罕見核分裂像（表2，圖1A、B）。4例腫瘤標(biāo)本均行免疫組織化學(xué)染色，3例神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）表達(dá)陽(yáng)性，2例角蛋白AE1/AE3、ki-67（圖1C）表達(dá)陽(yáng)性；多種CK、CD表達(dá)陽(yáng)性，如CD56（圖1D）。

表1 4例原發(fā)卵巢小細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)、病理、治療及預(yù)后Table 1 Primary ovarian small cell carcinoma：clinical manifestations，pathology，treatment，and prognosis

表2 4例原發(fā)卵巢小細(xì)胞癌免疫組織化學(xué)結(jié)果Table 2 Immunohistochemical data

圖1 原發(fā)卵巢小細(xì)胞癌鏡下觀察Figure 1 Histological appearance of SCCO

2.2 手術(shù)治療及化療情況

4例患者中，例1因未婚未育行保留生育功能手術(shù)，余3例均行減瘤術(shù)，術(shù)式為子宮雙附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)±闌尾切除術(shù)及盆腔和（或）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃或活檢術(shù)，手術(shù)均達(dá)到了滿意減瘤。3例（例1、2、4）行盆腔或腹腔淋巴結(jié)清掃或活檢術(shù)，2例（例1、2）證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

4例患者術(shù)后均給予以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其中3例行TC方案化療，1例患者外院術(shù)后行CAP方案化療1個(gè)周期，后更改為BEP方案化療6個(gè)周期，化療過程中復(fù)查PET-CT發(fā)現(xiàn)盆腔腫物，至本院就診，考慮腫瘤未控，更改為紫杉醇+IFO方案化療。無術(shù)后輔助放療者。

2.3 預(yù)后

全部病例均隨診，隨診時(shí)間7～30個(gè)月。例2及例4患者分別隨訪30、7個(gè)月仍無瘤生存，余2例患者在術(shù)后1年內(nèi)（9、12個(gè)月）死亡。

3 討論

3.1 病因及組織起源

SCCO病因不明，近年有文獻(xiàn)報(bào)道SCCOHT具有家族遺傳性［3-4］，最新研究發(fā)現(xiàn)SCCOHT與SMARCA4基因突變有關(guān)［5］。對(duì)卵巢小細(xì)胞癌組織起源問題仍存在爭(zhēng)議，SCCO與卵巢上皮腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤及生殖細(xì)胞腫瘤在組織來源上有相似之處，也有明顯不同。Young等［6］基于免疫組織化學(xué)染色及電鏡觀察，認(rèn)為SCCO起源于卵巢上皮，而Ulbright等［7］認(rèn)為其發(fā)病年齡早，生殖細(xì)胞來源可能性大。目前仍將其列為組織來源不明腫瘤。

3.2 臨床病理特點(diǎn)

原發(fā)卵巢小細(xì)胞癌是一種罕見且惡性程度極高的婦科惡性腫瘤，SCCOHT和SCCOPT在發(fā)病年齡、發(fā)病側(cè)別、血鈣水平、組織學(xué)特點(diǎn)、超微結(jié)構(gòu)特征及流式細(xì)胞儀分析方面有明顯不同［8］。

SCCO臨床表現(xiàn)與卵巢上皮癌相似，無特異性。SCCOHT臨床上約1/3的患者有高鈣血癥相關(guān)癥狀，其分泌血鈣的機(jī)制不同于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一般認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞本身分泌產(chǎn)生的［9］。本組患者均無高鈣血癥相關(guān)癥狀。

免疫組織化學(xué)染色可用于鑒別診斷。SCCO上皮膜抗原（EMA）常呈陽(yáng)性，陽(yáng)性率約30%～60%，有利于鑒別和生殖細(xì)胞腫瘤或性索間質(zhì)腫瘤。而SC?COPT腫瘤能表達(dá)特有的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、CgA、Syn等。

3.3 治療手段

3.3.1 手術(shù)治療 手術(shù)為卵巢小細(xì)胞癌主要治療手段，首選腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（CRS）。

卵巢小細(xì)胞癌很罕見，預(yù)后差，因此對(duì)早期患者保留生育功能是非常有爭(zhēng)議的。在Young等［6］大宗病例報(bào)道中，IA期行雙例附件切除者比單例附件切除者預(yù)后要好；Reed等［10］也強(qiáng)調(diào)不管年齡和期別均不考慮保留生育功能。然而，因SCCOHT多發(fā)生在生育年齡女性，一些文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)其進(jìn)行保留生育功能的手術(shù)獲得了良好的臨床效果。Woopen等［11］報(bào)道了3例SCCOHT行保留生育功能的手術(shù)，術(shù)后分別隨訪8、29、47個(gè)月仍無瘤生存。本組例1患者因未婚未育行保留生育功能手術(shù)，但術(shù)后化療中腫瘤未控，并持續(xù)進(jìn)展，隨訪9個(gè)月死亡。因此，對(duì)SCCOHT行保留生育功能的手術(shù)需謹(jǐn)慎。

3.3.2 化療 同卵巢上皮癌相似，術(shù)后輔助化療對(duì)SCCO很重要。對(duì)于化療方案的選擇，大多數(shù)學(xué)者推薦采用肺小細(xì)胞癌的治療方案（如EP方案），或者像Harrison等［12］進(jìn)行的GCIG研究采用EP或TC方案，目前并沒有最優(yōu)方案。該報(bào)道的10例Ⅰ期患者中，行EP方案化療的患者生存期長(zhǎng)，4例行TC方案治療的患者中，2例治療中病情進(jìn)展，2例完成化療后3個(gè)月疾病進(jìn)展。然而，Niimi等［13］報(bào)道1例24歲Ⅱc期SCCO患者，術(shù)后給予EP方案化療后2年復(fù)發(fā)，后聯(lián)合紫杉醇方案化療后2年仍生存，作者認(rèn)為術(shù)后復(fù)發(fā)患者使用聯(lián)合紫杉醇的多藥化療方案可延長(zhǎng)年輕晚期患者的生存時(shí)間。本組病例中3例術(shù)后接受了TC方案化療，2例分別隨訪7、30個(gè)月仍無瘤生存。所以，對(duì)SCCO，TC方案是否優(yōu)于EP方案仍需進(jìn)一步研究。

目前文獻(xiàn)報(bào)道6藥聯(lián)合方案VPCBAE（順鉑+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+平陽(yáng)霉素+表柔比星+依托泊苷）在SCCO取得了較好的療效。Rena等［9，14］各報(bào)道1例術(shù)后接受6藥聯(lián)合方案化療，2例均無瘤存活2年以上。

3.3.3 放療 一些學(xué)者認(rèn)為對(duì)化療耐藥的患者，放療是種補(bǔ)救措施。Harrison等［12］綜合分析了16例SC?CO患者，7例行盆腔和腹主動(dòng)脈旁或全腹放療，只有1例復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示早期患者術(shù)后輔助化放療的無瘤生存期明顯延長(zhǎng)，而對(duì)較晚期患者效果差。Pautier等［15］主張對(duì)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者行放療。然而，考慮到SCCO復(fù)發(fā)通常像卵巢上皮癌一樣為腹膜多灶浸潤(rùn)種植，行全腹放療有發(fā)生腸梗阻、腸穿孔及腸瘺等嚴(yán)重放療不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，所以選擇放療需謹(jǐn)慎。

3.4 預(yù)后

卵巢小細(xì)胞癌預(yù)后相關(guān)報(bào)道較少，目前認(rèn)為其最重要的預(yù)后因素為臨床分期。Young等［6］對(duì)42例A期SCCOHT隨訪1～13年，14例無瘤生存，23例2年內(nèi)死亡，5例復(fù)發(fā)，ⅠA期以上患者5年內(nèi)幾乎全部死亡，作者認(rèn)為ⅠA期、年齡＞30歲、術(shù)前血鈣正常、腫瘤＜10 cm及腫瘤內(nèi)缺乏大細(xì)胞成分者，預(yù)后好。SC?COPT預(yù)后很差，Eichhorn等［16］報(bào)道多數(shù)SCCOPT患者于1年內(nèi)死亡或復(fù)發(fā)，罕有患者生存超過2年者。本組1例患者術(shù)后9個(gè)月死亡，可見其預(yù)后很差。

1 Tavassoli FA,Devilee P.Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs[J].IRAC,2003,115.

2 Song XD,Feng HY,Wen YF,et al.Primary ovarian small cell car?cinoma of the pulmonary type:a ease report and review of the litera?ture[J].Chin J Clin Oncol,2006,33(4):240-242.［宋旭東,馮海英,溫永富,等.原發(fā)性卵巢肺型小細(xì)胞癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)腫瘤臨床,2006,33(4):240-242.］

3 McDonald JM,Karabakhtsian RG,Pierce HH,et al.Small cell car?cinoma of the ovary of hypercalcemic type:a case report[J].J of Pedi Surg,2012,47(3):588-592.

4 Martinez-Borges AR,Petty JK,Hurt G,et al.Familial Small Cell Carcinoma of the Ovary[J].Pedi Blo&Canc,2009,53(7):1334-1336.

5 Kupryjańczyk J,Dansonka-Mieszkowska A,Moes-Sosnowska J,et al.Ovarian small cell carcinoma of hypercalcemic type-evidence of germline origin and smarca4 gene inactivation.a pilot study[J].Pol J Path,2013,64(4):238-246.

6 Young RH,Oliva E,Scully RE.Small cell carcinoma of the ovary,hypercalcemic type:A clinicopathological analysis of 150 cases[J].Ame J of Surg Path,1994,18(11):1102-1116.

7 Ulbright TM,Roth LM,Stehman FB,et al.Poorly differentiated(small cell)carcinoma of the ovary in young women::Evidence supporting a germ cell origin[J].Human pathology,1987,18(2):175-184.

8 Cheng X,Yang WT,Wu XH,et al.Primary ovarian small cell car?cinoma of the pulmonary type:a report 3 eases and review of the literature[J].Chin J Obst Gyne,2006,41(7):481-483.［程璽,楊文濤,吳小華,等.肺型原發(fā)性卵巢小細(xì)胞癌三例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2006,41(7):481-83.］

9 Rana S,Warren BK,Yamada SD.StageⅢC small cell carcinoma of the ovary:survival with conservative surgery and chemotherapy[J].Obst&Gyne,2004,103(5,Part 2):1120-1123.

10 Reed WC.Small cell carcinoma of the ovary with hypercalcemia:re?port of a case of survival without recurrence 5 years after surgery and chemotherapy[J].Gyne Oncol,1995,56(3):452-455.

11 Woopen H,Sehouli J,Pietzner K,et al.Clinical experience of young patients with small cell ovarian carcinoma of the hypercalce?mic type(OSCCHT)[J].Euro J of Obst&Gyne and Repr Biol,2012,165(2):313-317.

12 Harrison M,Hoskins P,Du Bois A,et al.Small cell of the ovary,hy?percalcemic type—analysis of combined experience and recommen?dation for management.A GCIG study[J].Gyne Oncol,2006,100(2):233-238.

13 Niimi S,Kiyokawa T,Takakura S,et al.Recurrent small cell carci?noma of the ovary treated with docetaxel:a case report[J].Int J of Gyne Canc,2006,16(5):1944-1946.

14 Tewari K,Brewer C,Cappuccini F,et al.Advanced-stage small cell carcinoma of the ovary in pregnancy:long-term survival after surgical debulking and multiagent chemotherapy[J].Gyne Oncol,1997,66(3):531-534.

15 Pautier P,Ribrag V,Duvillard P,et al.Results of a prospective dose-intensive regimen in 27 patients with small cell carcinoma of the ovary of the hypercalcemic type[J].Anna of Oncol,2007,18(12):1985-1989.

16 Eichhorn JH,Young RH,Scully RE.Primary ovarian small cell car?cinoma of pulmonary type.A clinicopathologic,immunohistologic,and flow cytometric analysis of 11 cases[J].Amer J of Surg Path,1992,16(10):926-938.