王麗雅

[摘要] 目的 觀察來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性難治性腎病綜合征患者的臨床效果及對炎性細胞因子水平的影響，指導(dǎo)臨床合理治療。 方法 選擇我院2011年3月~2013年11月收治的60例原發(fā)性難治性腎病綜合征作為試驗對象，按治療方法差異隨機分為觀察組30例和對照組30例，對照組給予潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程治療，1mg/（kg·d），連用12周，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上再給予來氟米特，起始劑量為50mg/d頓服，服用3d后減量至20mg/d頓服，連用12周，治療前后檢測血清總蛋白、血清白蛋白、尿蛋白及腎功能指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測治療前后IL-8、TNF-α水平，評判兩組臨床療效。 結(jié)果 （1）觀察組和對照組治療后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明顯低于治療前（均P＜0.05），觀察組治療后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明顯低于對照組（均P＜0.05）；（2）觀察組和對照組治療后血清總蛋白、血清白蛋白明顯高于治療前（均P＜0.05），觀察組血清總蛋白、血清白蛋白明顯高于對照組（均P＜0.05）；（3）觀察組和對照組治療后IL-8、TNF-α明顯低于治療前（均P＜0.05），觀察組治療后IL-8、TNF-α明顯低于對照組（均P＜0.05）；（4）觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.01）。 結(jié)論 來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性難治性腎病綜合征患者的臨床療效確切，能夠有效調(diào)節(jié)炎性細胞因子水平，抑制腎病炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能、降低尿蛋白、升高血清蛋白，抑制疾病進展，臨床療效明顯提高，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性難治性腎病綜合征；來氟米特；潑尼松；炎性細胞因子

[中圖分類號] R692.3???[文獻標(biāo)識碼] B???[文章編號] 2095-0616（2014）11-77-04

The observation of the effect and influence on inflammatory cytokine levels of Leflunomide and glucocorticoid in the treatment of patients with primary refractory nephrotic syndrome

WANG?Liya

No.1 Department of Nephrology, the Central Hospital of Tai'an City in Shandong Province, Tai'an 271000, China

[Abstract] Objective To observe the effect and influence on inflammatory cytokine levels of Leflunomide and glucocorticoid in the treatment of patients with Primary refractory nephrotic syndrome，and guide rational treatment for clinic. Methods 60 patients with Primary refractory nephrotic syndrome from March 2011 to November 2013 were selected as the test object, all the patients were randomly divided into 30 case of observation group and 30 case of control group according to different treatment, the control group had been given prednisone for 12 weeks, 1mg/(kg·d), The observation group were given leflunomide for 12 weeks on basis of the control group, starting dose 50mg/d, after 3d, reducted to 20mg/d, the total serum protein, serum albumin, urine protein and renal function were detected before and after treatment, IL-8 and TNF-a were detected by ELISA, evaluated the clinical efficacy. Results (1)The urinary protein, blood urea nitrogen, serum creatinine of observation group and control group after treatment were significantly lower than before treatment(all P＜0.05), the urinary protein, blood urea nitrogen, serum creatinine of observation group ware significantly lower after treatment than the control group(P＜0.05); (2)serum total protein and serum albumin of observation group and control group after treatment were significantly higher than before treatment (all P＜0.05), serum total protein and serum albumin of observation group were significantly higher than control group(all P＜0.05); (3)IL-8 and TNF-a of observation group and control group after treatment were significantly lower than before treatment(all P＜0.05); IL-8 and TNF-a of observation group after treatment were significantly lower than control group(all P＜0.05);(4)the total clinical efficiency of observation group was significantly higher than control group(all P＜0.01). Conclusion The method containing leflunomide and glucocorticoid can effectively regulate inflammatory cytokines, inhibit kidney inflammation, then Improve renal function and reduce proteinuria, elevated serum protein, inhibit disease progression, significantly improved clinical efficacy, worthy of clinical use in the treatment of patients with Primary refractory nephrotic syndrome

[Key words] Primary refractory nephrotic syndrome; Leflunomide; Prednisone; Inflammatory cytokines

原發(fā)性難治性腎病綜合征患者對足量糖皮質(zhì)激素依賴（激素減量到一定程度即復(fù)發(fā)）以及激素抵抗（激素治療無效），是臨床治療比較棘手的難題，如未能及時干預(yù)可發(fā)展至終末期腎病[1-2]。炎癥介質(zhì)在腎病綜合征發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，抑制免疫及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是原發(fā)性腎病綜合征治療的基本方案，以皮質(zhì)類固醇激素作為首選治療藥物，但糖皮質(zhì)激素依賴型的原發(fā)性難治性腎病綜合征患者單純依靠激素治療的臨床效果不佳[3-4]。環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等免疫抑制劑不僅治療成本昂貴，且存在較大的不良反應(yīng)[5]。來氟米特是新型的免疫抑制劑，可通過抑制淋巴細胞活化以及抑制抗體產(chǎn)生達到抑制免疫變態(tài)反應(yīng)，同時還能抑制炎癥介質(zhì)的合成及釋放，廣泛用于免疫性疾病的治療[6-7]。本文旨在觀察來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性難治性腎病綜合征患者的臨床效果及對炎性細胞因子水平的影響，指導(dǎo)臨床合理治療，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選擇我院2011年3月~2013年11月收治的60例原發(fā)性難治性腎病綜合征作為試驗對象，按治療方法差異隨機分為觀察組30例和對照組30例，觀察組中男21例（70%），女9例（30%），年齡18~65（40±12）歲，腎活檢顯示輕微病變22例（73.33%）;膜性腎病4例（13.33%），局灶節(jié)段性腎小球硬化3例（10%），膜增殖性腎小球腎炎1例（3.33%），對照組中男20例（66.67%），女10例（33.33%），年齡18~68（42±11）歲，腎活檢顯示輕微病變23例（76.67%），膜性腎病3例（10%），局灶節(jié)段性腎小球硬化3例（10%），膜增殖性腎小球腎炎1例（3.33%），兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2?病例入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，為激素依賴型及激素抵抗型腎病；（2）排除各種繼發(fā)性腎臟??；（3）近6個月內(nèi)未曾接受免疫抑制劑、細胞毒藥物治療；（4）排除依從性差或?qū)χ委熕幬镞^敏及禁忌者；（5）患者知情同意，愿意配合治療與檢查。

1.3?治療方法

對照組給予潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程治療，1mg/（kg·d），連用12周，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上再給予來氟米特（蘇州長征欣凱制藥有限公司，H20000550），起始劑量為50mg/d頓服，服用3d后減量至20mg/d頓服，連用12周。

1.4?觀察指標(biāo)

治療前后檢測血清總蛋白、血清白蛋白、尿蛋白及腎功能指標(biāo)（尿素氮、血肌酐），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測治療前后IL-8、TNF-α水平，評判兩組臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、無效，總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.5?統(tǒng)計學(xué)分析

將數(shù)據(jù)錄入SPSS17.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，進行x2檢驗，計量資料以（）表示，進行t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?兩組臨床療效比較

觀察組和對照組的臨床總有效率分別為93.33%和73.33%，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=11.695，P＜0.01）。見表1。

表1??兩組臨床療效比較

組別 n 完全緩解 部分緩解 無效 總有效率（%）

觀察組 30 24 4 2 93.33

對照組 30 11 11 8 73.33

2.2?兩組患者治療前后尿蛋白、腎功能及炎性細胞因子水平比較

（1）觀察組和對照組治療后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明顯低于治療前（均P＜0.05），觀察組治療后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明顯低于對照組（均P＜0.05）；（2）觀察組和對照組治療后血清總蛋白、血清白蛋白明顯高于治療前（均P＜0.05），觀察組血清總蛋白、血清白蛋白明顯高于對照組（均P＜0.05）；（3）觀察組和對照組治療后IL-8、TNF-α明顯低于治療前（均P＜0.05），觀察組治療后IL-8、TNF-α明顯低于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2??兩組患者治療前后尿蛋白、腎功能及炎性細胞因子水平比較（）

組別 治療前后 尿蛋白（g/24h） 尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）

觀察組 治療前 5.9±2.4 12.6±4.9 132.6±22.2 119.1±10.7 237.6±20.6

治療后 1.1±0.6 5.2±1.8 85.8±12.2 44.4±8.9 83.4±20.1

t/P組內(nèi) 6.221/＜0.01 7.412/＜0.05 5.747/＜0.05 6.333/＜0.05 10.723/＜0.05

對照組 治療前 5.5±2.6 12.5±4.3 136.1±20.3 117.8±11.2 231.5±22.8

治療后 1.5±0.5 8.2±2.3 103.6±12.5 68.3±9.4 129.3±19.8

t/P組內(nèi) 3.663/＜0.05 3.711/＜0.05 3.723/＜0.05 5.574/＜0.01 6.382/＜0.01

t/P組間 治療前 0.441/＞0.05 0.852/＞0.05 0.437/＞0.05 0.522/＞0.05 0.651/＞0.05

治療后 3.616/＜0.05 3.933/＜0.05 3.636/＜0.05 3.289/＜0.05 3.822/＜0.05

3?討論

原發(fā)性腎病綜合征是腎內(nèi)科的常見病，以微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎最為常見[9-10]，部分原發(fā)性難治性腎病綜合征是臨床醫(yī)師面對較為棘手的課題。腎病綜合征首選的治療藥物應(yīng)以糖皮質(zhì)激素為主，但單純依靠糖皮質(zhì)激素對難治性腎病綜合征的效果不佳，臨床研究表明，聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑能夠改善患者的長期預(yù)后[11-12]，但尋找新型的、安全性高的免疫抑制藥是首先需解決的問題。

糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的最常用的藥物，可通過與細胞糖皮質(zhì)激素受體（GCR）結(jié)合、抑制細胞核因子-KB（NF-KB）激活，起到免疫抑制作用，對抗免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，保護腎組織，避免腎臟結(jié)構(gòu)破壞，同時能夠抑制慢性炎癥引起的增生反應(yīng)，降低成纖維細胞活性，減輕組織修復(fù)所致的纖維化，延緩或阻止腎功能衰竭。來氟米特是新型免疫抑制劑，具有傳統(tǒng)免疫抑制劑的免疫抑制及抗炎作用，有效抑制白介素及腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)的合成及釋放，且能抑制T、B淋巴細胞活化以及抑制抗體產(chǎn)生來實現(xiàn)免疫抑制，對抗免疫系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致腎小球免疫性損傷，治療6 個月的總體療效與環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯相當(dāng)，但安全性及依從性優(yōu)于環(huán)磷酰胺[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性難治性腎病綜合征12周后，尿素氮、血肌酐、24h尿蛋白明顯降低，血清總蛋白、血清白蛋白明顯升高，患者腎功能持續(xù)穩(wěn)定，治療后血氣IL-8、TNF-α水平明顯降低，表明來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可起到協(xié)同抗炎作用，有效對抗免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，避免炎癥因子對腎小球系膜細胞的損害，阻止系膜病變繼續(xù)進展，臨床總有效率提高20%，與文獻研究相接近[15-16]。

綜上所述，來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性難治性腎病綜合征患者的臨床療效確切，能夠有效調(diào)節(jié)炎性細胞因子水平，抑制腎病炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能、降低尿蛋白、升高血清蛋白，抑制疾病進展，臨床療效明顯提高，值得臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1] 刁娟娟，潘月麗，張葆青，等.小兒難治性腎病綜合征34例臨床特點回顧性分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2012，4（1）：49-50

[2] 代艷，杜華，陸元奉，等.難治性腎病綜合征27例的臨床與病理分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2012，34（1）：40-41.

[3] 蘭濤，李凌霞，王桂琴，等.潑尼松對原發(fā)性腎病綜合征患兒PBMCHLA表達的調(diào)節(jié)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合 腎病雜志，2011，12（9）：820-821.

[4] 王崢，謝桂權(quán).抗炎因子在原發(fā)性腎病綜合征濕熱證中的表達規(guī)律研究[J].新中醫(yī)，2011，8（11）：34-36.

[5] 金希萍，楊明芝，楊鋒.來氟米特與環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征的對比性研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（2）：291-293.

[6] 沈良蘭，黃華星，沈燕，等.來氟米特治療難治性腎病綜合征的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，12（10）：1083-1084．

[7] 叢敏，江蓓，胡昭，等.來氟米特治療原發(fā)性難治性腎病綜合征的多中心臨床觀察[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2007，45（3）：295-298.

[8] 海燕，鄭法雷，劉玉春，等.原發(fā)性腎小球疾病分型與治療及診斷標(biāo)準(zhǔn)專題座談會紀要[J].中華內(nèi)科雜志，1993，32（2）：131-134.

[9] 王海燕．腎臟病學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：642-652．

[10] 王海燕.原發(fā)性腎小球疾病分型的治療及診斷標(biāo)準(zhǔn)專題座談會紀要[J].中華內(nèi)科雜志，1993，33（2）：131-136．

[11] 葉任高，張道友.常復(fù)發(fā)性腎病綜合征兩種治療方案療效對比[J].中華腎臟病雜志，1994，10（6）：339-341．

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[12] 黃顏顏，陸清竹，唐智.來氟米特聯(lián)合中小劑量糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性難治性腎病綜合征[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（9）：759-761.

[13] 王成，婁探奇，余學(xué)清，等.來氟米特聯(lián)合潑尼松治療難治性原發(fā)性腎病綜合征的隨機對照試驗[J].中國新藥與臨床雜志，2006，25（12）：889-892.

[14] 湯力，曹雪瑩，陳香美，等.來氟米特與霉酚酸酯治療難治性腎病綜合征的對照觀察[J].北京醫(yī)學(xué)，2004，26（5）： 297-299.

[15] 郭齊.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2013，19（18）：2841-2843

[16] 陳能福.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征療效評價[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（4）：56-58.

（收稿日期：2014-03-14）