洪潔艷

目前肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)治療方法中，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是主要治療手段之一，其療效已取得廣泛性認可。本研究探討大劑量IFNα-2b聯(lián)合化療藥物經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(IFN-TACE)，能否增強HCC患者的細胞免疫功能，并比較分析單純TACE與IFN-TACE術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率，探討IFN-TACE治療HCC的安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2009年1月-2013年1月我院肝膽外科收治行TACE術(shù)的原發(fā)性肝癌患者50例，且術(shù)中造影未發(fā)現(xiàn)動-門脈瘺、動-靜脈瘺。其中男性30例，女性20例，年齡41～67歲，平均(46.1±3.1)歲。根據(jù)入院先后順序?qū)?0例患者隨機分為實驗組和對照組，各25例，兩組患者性別、年齡、肝癌分期等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較/例

1.2 治療藥物及方法

化療藥物為絲裂霉素(MMC)、吡柔比星(THP)、奧沙利鉑(L-OHP)及羥基喜樹堿(OPT)。各種藥物及LP 劑量根據(jù)病灶大小而定。將藥物與LP混合，加入適量非離子型對比劑(對比劑：LP =0.8∶1～1∶1)，用注射器反復(fù)抽吸，直至混勻成碘油化療藥物乳劑(CALE)或IFN-CALE。IFN-TACE組用IFN-CALE治療，單純TACE組用CALE治療。通過導(dǎo)管將乳劑緩慢注入腫瘤供血動脈，直到腫瘤病灶內(nèi)碘油乳劑填充完整，再追加明膠海綿顆粒或PVA 栓塞腫瘤供血動脈至血流停滯。

1.3 檢測方法

入院后及治療后1周及2周分別采取空腹靜脈血10 ml，應(yīng)用特定蛋白分析儀測定IgG、IgM。同時應(yīng)用美國BD公司提供的FACSCalibur型流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群含量[CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+(%)]。

1.4 療效評價

根據(jù)WHO 實體瘤療效評價標準進行評價[2]，CR：腫瘤完全消退；PR：腫瘤體積縮小≥ 50%；NC：腫瘤體積縮小<50%或無變化；PD：腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

料采用t檢驗，對同一組別不同時間的計量資料進行方差分析，并兩兩進行q檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

實驗組有效率(36.0%)高于對照組(16.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.123，P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能的變化

實驗組治療后IgG、IgM水平均較治療前明顯升高，CD4+含量也較治療前明顯升高，而CD8+含量較治療前明顯降低，CD4+/CD8+值較治療前明顯升高(P均<0.05)。但對照組治療后CD4+含量較治療前降低，CD8+含量較治療前升高，CD4+/CD8+值與治療前比較無明顯升高，IgG、IgM水平較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組療效評價比較/例

2.3 兩組生存率比較

實驗組1年生存率高于對照組(χ2=5.380，P<0.05)，2年生存率也高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.425，P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后細胞免疫功能的變化

表4 兩組患者1、2年生存率比較(例，%)

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，患者術(shù)后均未出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，見表5。

表5 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

3.1 TACE后HCC患者免疫功能改變

HCC患者細胞免疫力較正常人低[1-4]。HCC患者的T細胞亞群中，CD3+、CD4+和NK細胞活性減低，CD8+增加，CD4 +/CD8 + 比值逐漸減小(<1.4)，甚至倒置，表現(xiàn)為免疫監(jiān)視功能降低，不利于控制腫瘤[4]。腫瘤免疫主要依賴細胞免疫，故機體細胞免疫功能的低下是腫瘤難以治愈和容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因。TACE是目前治療HCC的主要手段之一。而大劑量或常規(guī)劑量化療藥物的TACE術(shù)后，患者細胞免疫功能進一步下降[5-6]。本研究中的TACE 組患者術(shù)后CD4+所占百分數(shù)較術(shù)前下降(P<0.05)，CD4+/CD8+比值并無升高，同樣證實單純TACE使HCC患者細胞免疫力進一步降低?；贖CC患者免疫力低，及TACE后機體細胞免疫力進一步降低的情況下，很多學(xué)者建議TACE后輔予增強免疫劑，以增強患者機體細胞免疫功能。

3.2 選擇IFN作為HCC患者細胞免疫增強劑

目前用于提高HCC患者細胞免疫力的藥物較常用的為IFN、胸腺肽及華蟾素。其中，胸腺肽和華蟾素對于提高免疫力雖有一定作用，但不具備直接抗病毒和抗腫瘤的作用。IFN廣泛應(yīng)用于臨床，具有抗病毒繁殖、抗細胞分裂增殖及調(diào)節(jié)機體免疫三大基本功能[7-8]，適合乙型肝炎后發(fā)展為HCC的患者。國內(nèi)黎洪浩等[9]報道HCC根治性切除術(shù)后聯(lián)合IFN，可提高HCC患者的細胞免疫功能，降低復(fù)發(fā)率。目前選擇IFN-α及其亞型注射劑最為常見。皮下或肌肉注射，規(guī)律性給藥，而肝動脈化療栓塞過程中一次性灌注和埋置肝動脈導(dǎo)管藥盒后經(jīng)導(dǎo)管規(guī)律性給藥亦可見報道[10-13]。因此，本研究選擇IFN作為增強免疫劑，通過與LP、常規(guī)劑量化療藥物混合配制成IFN-CALE，目的是在抗腫瘤的同時提高患者細胞免疫力。

3.3 IFN-TACE 的優(yōu)點

3.3.1 IFN-TACE緩慢釋放IFN 既往經(jīng)皮下及肌肉途徑注射IFN，一般給藥次數(shù)多、周期長，給患者帶來很大不便。利用LP所攜帶藥物在肝臟局部血藥濃度高、全身不良反應(yīng)低、藥效持續(xù)時間長的特性[14-15]。另外TACE中的栓塞技術(shù)不會使IFN大劑量釋放入血液中。提高患者機體免疫功能的同時，減少IFN的給藥次數(shù)，并避免嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

3.3.2 IFN-TACE增強機體細胞免疫功能 從本研究結(jié)果看，相同化療藥物類型、劑量及技術(shù)方法治療HCC患者，兩組病例手術(shù)前后的T細胞亞群發(fā)生不同變化。術(shù)前兩組患者CD4 + 百分數(shù)較正常值低，CD4+/CD8+比值<1.4，表明患者處于免疫抑制狀態(tài)。術(shù)后1周IFN-TACE組患者CD4+所占百分數(shù)及CD4+/CD8+ 比值較術(shù)前升高；而TACE組患者CD4+所占百分數(shù)較術(shù)前進一步下降，CD4+/CD8+比值并無升高。另外IFN-TACE組術(shù)后CD4+所占百分數(shù)及CD4+/CD8+ 比值均明顯高于TACE組術(shù)后值。故IFN-TACE治療HCC患者，術(shù)后機體細胞免疫功能較術(shù)前增強，避免單純TACE導(dǎo)致的細胞免疫功能進一步降低的缺點。

3.4 IFN-TACE的技術(shù)要點

3.4.1 IFN劑量選擇 為達到抗病毒和提高機體細胞免疫力，在無嚴重不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生的情況下，一般主張大劑量[16](單次劑量≥500 WIU)。既往對于治療HCC經(jīng)動脈途徑灌注大劑量IFN，可見報道[10-13]，劑量范圍在1 000～5 000 WIU，均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，而不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為一過性發(fā)熱、白細胞減少、嘔吐、腹痛等癥狀及肝功能改變等。本研究根據(jù)腫瘤病灶大小，采用相應(yīng)大劑量IFN(劑量范圍900～3 000 WIU，平均劑量為1 927 WIU，每月1次)，結(jié)果顯示IFN-TACE組與TACE組術(shù)后患者發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)及疼痛不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。

3.4.2 病例的選擇 IFN用于合并失代償期肝硬化HCC患者，可誘發(fā)自身免疫性肝炎[17]。因此，本研究所納入的HCC患者，僅限于無伴有失代償期肝硬化患者。腫瘤病灶主要為多發(fā)性結(jié)節(jié)(腫瘤最大徑5～8 cm),均為富血性,易于IFN-CALE選擇性地、高濃度地沉積于腫瘤血竇中，并持續(xù)緩慢釋放。同時，無伴動-門脈和動-靜脈瘺，IFN不會通過門脈和肝靜脈立即大劑量釋放于血液循環(huán)中而導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥。

3.4.3 栓塞技術(shù) IFN-TACE組患者超選擇插管成功后，均將INF-CALE緩慢注入，直至碘油乳劑填充腫瘤病灶完整，再追加顆粒性栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈直至血流停滯。其目的是使IFN-CALE更長時間存儲于腫瘤病灶中，使提高患者細胞免疫功能維持較長時間，不易使IFN迅速大劑量釋放于血液中而造成較嚴重的并發(fā)癥。

綜上所述IFN-TACE能增強HCC患者機體細胞免疫功能，避免單純TACE導(dǎo)致細胞免疫功能進一步降低的缺點。另外，與單純TACE治療比較，IFN-TACE治療同樣是安全的。

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