盧俊玲

(武漢市普愛(ài)醫(yī)院 婦產(chǎn)科,湖北 武漢 430033)

催產(chǎn)素受體抑制劑和β受體激動(dòng)劑預(yù)防早產(chǎn)效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

盧俊玲

(武漢市普愛(ài)醫(yī)院 婦產(chǎn)科,湖北 武漢 430033)

目的 檢索關(guān)于保胎藥β受體激動(dòng)劑、催產(chǎn)術(shù)受體抑制劑在抑制子宮收縮方面（一線藥物)的療效的研究文獻(xiàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法 檢索CNKI、萬(wàn)方、Medline、相關(guān)綜述類文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、Cochrane協(xié)作組婦產(chǎn)科數(shù)據(jù)庫(kù)中的RCT論文，時(shí)間為1966～2013。 結(jié)果 應(yīng)用保胎藥物后，產(chǎn)婦24 h內(nèi)分娩（OR=0.54，95%CI:0.32～0.91)和48 h分娩（OR=0.47，95%CI:0.30～0.75)的可能性顯著下降。7 d內(nèi)分娩可能性有下降趨勢(shì)（OR=9.34，95%CI:0.34～1.10)。結(jié)論 雖然保胎藥物可延長(zhǎng)孕期，降低早產(chǎn)患者死亡率，但需要合理利用孕期延長(zhǎng)的時(shí)間段進(jìn)行干預(yù)治療，尚未在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中充分評(píng)價(jià)使用保胎藥物短時(shí)間延長(zhǎng)孕期對(duì)新生兒的影響

催產(chǎn)素受體抑制劑；β受體激動(dòng)劑；早產(chǎn)；系統(tǒng)綜述；保胎藥

在西方醫(yī)學(xué)史上最早關(guān)于早產(chǎn)的記錄見(jiàn)于1907年Simpson的論著《護(hù)理學(xué)》。時(shí)至今日,臨床中大部分早產(chǎn)兒仍難以存活,早產(chǎn)仍是導(dǎo)致新生兒發(fā)病、死亡的重要因素［1］。1959年,Hall等［2］觀察到硫酸鎂會(huì)延緩分娩,進(jìn)而發(fā)表論文,首次報(bào)告了硫酸鎂的保胎作用。1961年,首個(gè)通過(guò)抑制子宮收縮,實(shí)現(xiàn)保胎作用的藥物β受體激動(dòng)劑苯丙酚胺問(wèn)世［3］。此后,保胎藥的種類不斷增多,目前保胎藥包括β受體激動(dòng)劑、硫酸鎂、非甾體類抗炎藥、鈣通道阻滯劑、催產(chǎn)素受體拮抗劑(已被證實(shí)有保胎功能)等［4］。其中最常用的2類是催產(chǎn)素受體抑制劑(最常用藥物阿西托班、硫酸鎂)和β受體激動(dòng)劑。那么,這3種藥物,哪一種有著最為理想的療效呢?為探討這一問(wèn)題,本文擬收集關(guān)于保胎藥在抑制子宮收縮方面(一線藥物)的療效的研究文獻(xiàn),進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)的來(lái)源包括:CNKI(1966～2013);萬(wàn)方(1966～2013);Medline(1966～2013)、相關(guān)綜述類文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)(1966～2013)、Cochrane協(xié)作組婦產(chǎn)科數(shù)據(jù)庫(kù)(1966～2013)。中文庫(kù)檢索詞為:“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”(RCT)、“早產(chǎn)”、“保胎”、“β受體興奮劑”、“催產(chǎn)素受體阻斷劑”、“阿托西班”、“硫酸鎂”。英文庫(kù)檢索詞為:“randomised controlled trial” (RCT), “preterm labor”, “ tocolysis”,“betamimetics”, “oxytocin receptor blockers”,“atosiban” and“magnesium sulphate”。通過(guò)檢索發(fā)現(xiàn),這類文獻(xiàn)大部分發(fā)表于2011年以前,此后再無(wú)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表。本文選取有安慰劑對(duì)照的研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為:①妊娠時(shí)間＜37周;②單胎妊娠的早產(chǎn);③研究納入了安慰劑組和無(wú)治療組;④Jadad評(píng)分＞2分的研究。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究的評(píng)價(jià)方法包括:①Jadad評(píng)分進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)估;②Review Manager 4.2軟件分析數(shù)據(jù);③使用單側(cè)χ2分析評(píng)估各研究間的異質(zhì)性;④對(duì)于存在異質(zhì)性的研究,建立隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行評(píng)估。另外,計(jì)算各次meta分析的優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%置信區(qū)間。

1.4 納入文獻(xiàn) 本研究收集了相關(guān)研究69篇,本研究的主要結(jié)局包括妊娠延長(zhǎng)24 h、48 h、7 d;次要結(jié)局包括各種新生兒不良結(jié)局,如死亡、呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、心室內(nèi)出血(intravascular hemolysis,IVH)、對(duì)母體預(yù)后的不良影響。其中23項(xiàng)RCT滿足納入標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步保留結(jié)局情況符合本研究需求的研究,共15篇。最后,排除了一篇內(nèi)容重復(fù)的研究,共14篇RCT納入研究。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)用保胎藥物對(duì)分娩時(shí)間的影響 應(yīng)用保胎藥物后,產(chǎn)婦24 h內(nèi)分娩(OR=0.54,95%CI:0.32～0.91)和48 h分娩(OR=0.47,95%CI:0.30～0.75)的可能性顯著下降。7 d內(nèi)分娩可能性有下降趨勢(shì)(OR=9.34,95%CI:0.34～1.10)(見(jiàn)圖1～3)。就具體類型的保胎藥物而言,發(fā)現(xiàn)β受體激動(dòng)劑、阿托西班可以顯著延長(zhǎng)妊娠期限,但硫酸鎂并無(wú)這一作用(見(jiàn)表1)。分析結(jié)果表明,β受體激動(dòng)劑、阿西托班是延長(zhǎng)妊娠最有效的保胎藥物,能夠延長(zhǎng)妊娠48 h和7 d。但應(yīng)注意的是,這些研究的樣本量較小,必須謹(jǐn)慎解讀研究結(jié)果。

圖1 保胎藥物對(duì)24 h內(nèi)分娩可能性的影響Fig.1 Impact ofmiscarriage drugs on the likelihood of delivery within 24 h

圖2 保胎藥物對(duì)48 h內(nèi)分娩可能性的影響Fig.1 Impact ofmiscarriage drugs on the likelihood of delivery within 48 h

圖3 保胎藥物對(duì)7 d內(nèi)分娩可能性的影響Fig.3 Impact ofmiscarriage drugs on the likelihood of delivery within 7 d

表1 表1 Meta分析中納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Tab.1 Random control trials collected in this paper

2.2 保胎藥物對(duì)延長(zhǎng)分娩的影響 使用保胎藥物時(shí),新生兒圍產(chǎn)期死亡率(OR=1.22,95%CI:0.84～1.78)無(wú)顯著下降,呼吸窘迫綜合征(RDS)(OR=0.82,95%CI:0.64～1.07)、心室內(nèi)出血(IVH)(OR=0.73,95%CI:0.46～1.15)和壞死性小腸結(jié)腸炎(OR=0.96,95%CI:0.35～2.65)的發(fā)生率亦如此(見(jiàn)表2)。β受體激動(dòng)劑增加了新生兒肺水腫(OR=7.47,95%CI:0.15～37.7)、心律失常(OR=3.11,95%CI:0.84～11.58)和低血鉀(OR=6.43,95%CI:4.53～9.614)的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)表3)。未見(jiàn)母體死亡報(bào)告。

表2 保胎藥物相較于安慰劑或無(wú)治療對(duì)延長(zhǎng)分娩的影響Tab.2 Impact ofmiscarriage drug on prolonged delivery

表3 保胎藥物對(duì)新生兒不良結(jié)局的影響Tab.3 Miscarriage drug effects on neonatal adverse outcomes

3 討論

3.1 研究局限性的處理 出版偏倚是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的重要局限之一。因某種治療措施被證明治療有效、結(jié)局陽(yáng)性的研究更易被出版,故這種治療措施被賦予的療效評(píng)價(jià)有可能高于其真實(shí)療效。此外,本研究使用了早產(chǎn)分娩的不同定義,會(huì)在一定程度上產(chǎn)生異質(zhì)性。使用β受體激動(dòng)劑、阿托西班時(shí),孕婦24 h、48 h、7 d內(nèi)分娩的可能性顯著下降,但接受硫酸鎂治療的孕婦分娩可能性未見(jiàn)下降。且在此基礎(chǔ)上新生兒不良結(jié)局的發(fā)生情況并未有所改善。

推測(cè)原因如下:①研究樣本量較小,不足以覆蓋到大部分罕見(jiàn)新生兒;②研究中并未充分利用因分娩延遲而爭(zhēng)取到的時(shí)間,控制不良結(jié)局的發(fā)生。在加拿大一項(xiàng)早產(chǎn)分娩研究小組進(jìn)行的RCT研究中(本次研究所納入樣本量最大的研究),只有34.6%的女性完成了糖皮質(zhì)激素治療［4］。盡管如此,出生前給予糖皮質(zhì)激素仍能夠使早產(chǎn)兒的RDS總發(fā)生率降低約50%(OR=0.51,95%CI:0.41～0.60),IVH發(fā)生率降低52%(OR=0.48,95%CI:0.32～0.72)［5］。試驗(yàn)招募的女性孕周相對(duì)較短(樣本量最大的2項(xiàng)研究中,隨機(jī)分組時(shí)孕周中位值為31周)［4-6］,因此,這些研究對(duì)極早早產(chǎn)兒亞組的把握度不足,但觀察到這一亞組延長(zhǎng)分娩所獲得的收益最顯著,妊娠23周～26周的新生兒生存率每日可提高3%［7］。

3.2 保胎藥物用法 應(yīng)用保胎藥物使妊娠延長(zhǎng)24～48 h對(duì)新生兒結(jié)局的收益不包括促進(jìn)新生兒身體成熟。將孕婦轉(zhuǎn)送至具有新生兒監(jiān)護(hù)中心的醫(yī)療單位、且分娩前使用糖皮質(zhì)激素可充分利用延遲分娩所獲得“黃金時(shí)間”。臨床實(shí)踐中,硫酸鎂常用于治療妊娠高血壓,目前雖然尚未將保胎納入該藥物的臨床適應(yīng)征,但美國(guó)已將這一用法廣泛應(yīng)用于臨床。硫酸鎂可抑制子宮收縮,但至今尚不清楚其保胎作用的理論基礎(chǔ)。其中一種作用機(jī)制為鎂離子可競(jìng)爭(zhēng)性抑制鈣離子通過(guò)電壓門控通道進(jìn)入子宮肌層細(xì)胞［8］。系統(tǒng)綜述的研究結(jié)果表明,硫酸鎂和安慰劑對(duì)延長(zhǎng)妊娠的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,目前不推薦或批準(zhǔn)硫酸鎂用于早產(chǎn)分娩。另一方面,使用β受體激動(dòng)劑、阿托西班均可顯著降低24 h、48 h、7 d內(nèi)分娩的可能性。正因?yàn)檫@些藥物作用的差異不大,目前尚無(wú)明確的一線保胎藥物［9-13］。

β受體激動(dòng)劑降低呼吸窘迫綜合征發(fā)生率的機(jī)制之一是延長(zhǎng)妊娠,因此,可以利用延長(zhǎng)期執(zhí)行有效的干預(yù)措施,如給予可治療呼吸窘迫綜合征的糖皮質(zhì)激素。另一個(gè)機(jī)制基于成人研究數(shù)據(jù)得出,β受體激動(dòng)劑降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力,可提高原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的五年生存率［14］。故可以認(rèn)為:β受體激動(dòng)劑也可通過(guò)改善新生兒肺灌注降低新生兒呼吸窘迫綜合征［11,15］。雖然已證明β受體激動(dòng)劑對(duì)新生兒結(jié)局更有利,但理論上,該藥可能對(duì)胎兒和胎盤循環(huán)產(chǎn)生不良影響［16］。此外,學(xué)界尚未就β受體激動(dòng)劑用于保胎時(shí)的劑量、給藥途徑和緩釋劑型達(dá)成共識(shí)。

在現(xiàn)代產(chǎn)科實(shí)踐中,保胎藥物應(yīng)遵循個(gè)體化原則,根據(jù)產(chǎn)婦情況、保胎藥物的副作用以及孕齡酌情應(yīng)用。β-受體激動(dòng)劑、阿托西班是比較流行的保胎藥物。至今為止,還沒(méi)有既可提高新生兒結(jié)局又無(wú)產(chǎn)婦或新生兒副作用的“經(jīng)典”保胎藥物?，F(xiàn)在采用的是三管齊下的策略:在使用保胎藥物的同時(shí),將孕婦轉(zhuǎn)送至具有新生兒監(jiān)護(hù)中心的醫(yī)療單位,同時(shí)在早產(chǎn)分娩時(shí)使用糖皮質(zhì)激素。

雖然保胎藥物中可延長(zhǎng)孕期,降低早產(chǎn)患者死亡率。但需要合理利用孕期延長(zhǎng)的時(shí)間段進(jìn)行干預(yù)治療。尚未在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中充分評(píng)價(jià)使用保胎藥物短時(shí)間延長(zhǎng)孕期對(duì)新生兒的影響,原因考慮為以下幾個(gè)方面:①試驗(yàn)中糖皮質(zhì)激素的使用率低;②招募時(shí)孕婦已經(jīng)處于孕晚期;③研究把握度不足。目前尚無(wú)明確的一線保胎藥物。在使用保胎藥物時(shí),應(yīng)基于個(gè)體化原則,考慮母體條件、潛在的副作用、孕齡因素酌情調(diào)整治療方案。

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(編校:吳茜)

Oxytocin receptor blockers and betam imetics for themanagement of preterm labour:a systematic review

LU Jun-ling

(Department of Obstetrics and Gynecology,Pu'ai Hospital ofWuhan City,Wuhan 430033,China)

Objective To perform a systematic review of randomized controlled trials(RCTs)on the application of betamimetics and atosiban in solving preterm labour.Methods Search the Cochrane Library,PUBMED,EMBASE and CNKIwere searched to identify RCTs investigating the effectof tocolytic tratment for themanagement of preterm labour,and the time limitwas from 1966 to 2013.Results Tocolytics were associated with significant decreases in the odds of delivery within 24 hours(OR=0.54,95%CI:0.32～0.91)and 48 hours(OR=0.47,95%CI:0.30～0.75).There was a trend towards reduction in the odds of delivery within seven days(OR=0.34,95%CI:0.34～1.10).Conclusion Although tocolytic therapy can prolong gestation in themanagement of threatened preterm labour,the time gained in-utero needs to be optimised.The neonatal effects of short-term prolongation of gestation with tocolytic agents have not been adequately evaluated in placebo-controlled trials,which have been characterised by low corticosteroid usage,enrolment at late gestations and lack of power.

preterm labour;systematic review;tocolytic treatment

R714

A

1005-1678（2014)06-0094-05

2011年度湖北省教育廳科研項(xiàng)目計(jì)劃(Q20112102)

盧俊玲，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：lujunling1974@163.com。