□ 李香菊

病理解讀：肺癌
——小世界大乾坤系列之（十四）

□ 李香菊

肺癌無論在全球還是中國，其發(fā)病率和死亡率均居首位。2014年2月3日，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構發(fā)表的《2014年世界癌癥報告》數(shù)據顯示：2012年新增肺癌患者約180萬，并有159萬人因肺癌死亡，其中中國病例約占1/3以上。本期我們就來了解一下肺癌的病理特征及靶向治療相關的分子標記，并就肺癌及癌前病變的篩查方法作一簡單介紹。

肺表面被覆漿膜，肺組織分為實質和間質兩部分，實質是指肺內支氣管的各級分支及其終端的大量肺泡，間質指結締組織及血管、淋巴管和神經等。人的支氣管（第1級）至肺泡約有24級分支，分為導氣部和呼吸部。從葉支氣管至終末細支氣管為肺內的導氣部：支氣管經肺門入肺，分為葉支氣管（第2級），右肺3支，左肺2支。葉支氣管分為段支氣管（第3級～4級），左、右肺各10支。段支氣管反復分支為小支氣管（第5級～10級），繼而再分支為細支氣管（第11級～13級），細支氣管(內徑約1mm )又分支為終末細支氣管（第14級～16級）。其中葉支氣管至小支氣管被覆上皮均為假復層纖毛柱狀上皮，細支氣管上皮由假復層纖毛柱狀漸變?yōu)閱螌永w毛柱狀。肺的呼吸部（圖1）是終末細支氣管以下的分支，包括呼吸細支氣管（第17級～19級）、肺泡管（第20級～22級）、肺泡囊（第23級）和肺泡（第24級）。呼吸性細支氣管內徑約0.5mm，上皮為單層立方上皮，在肺泡開口處，單層立方上皮移行為肺泡的單層扁平上皮，由Ⅰ型肺泡細胞和Ⅱ型肺泡細胞構成。每個細支氣管連同它的分支至肺泡，組成一個肺小葉，肺小葉是肺的結構單位。

肺癌按腫瘤發(fā)生的部位可分為以下3型：①中央型肺癌：腫瘤發(fā)生在段以上的支氣管，即發(fā)生在葉支氣管及段支氣管。②周圍型肺癌：腫瘤發(fā)生在段以下支氣管。③彌漫型肺癌：發(fā)生在細支氣管或肺泡，彌漫分布于兩肺。

圖1 肺呼吸部結構圖

根據組織學類型肺癌可分為：①腺癌：起源于段以下支氣管，多為周圍型肺癌。近年來，腺癌發(fā)病率上升，目前已成為最常見的原發(fā)性肺惡性腫瘤，約占肺癌的50%。肺腺癌分為貼壁結構為主型（圖2）、腺泡狀為主型、乳頭狀為主型、微乳頭狀為主型和實性伴黏液分泌型等亞型。另外還有浸潤性黏液性腺癌（圖3）、膠樣型腺癌、胎兒型腺癌及腸型腺癌等變異型。有報道約80%的肺腺癌由多種組織學亞型混合組成，此種情況按主要的組織學亞型命名，但其他亞型成分如超過5%也要在報告中注明。②鱗狀細胞癌：簡稱鱗癌，多為中心型肺癌，近年來隨著肺腺癌的發(fā)病率上升，在肺癌中所占比例有所下降。根據分化程度分為高分化鱗癌（圖4）、中分化鱗癌和低分化鱗癌，前者癌細胞呈多角形，核居中，呈圓形或卵圓形，染色質深染，胞漿豐富，有明顯的角化和細胞間橋，核分裂像不多；后者癌細胞較小，核漿比例高，無角化及細胞間橋，核分裂像多見。中分化鱗癌介于二者之間。③腺鱗癌：由以上兩種成分組成，且每種成分至少占10%以上。④小細胞癌：為肺神經內分泌癌的一種，約占肺癌的20%，大多為中心型，包括燕麥細胞型（圖5）、中間細胞型和復合燕麥細胞型。當小細胞癌與其他非小細胞癌成分共同存在時稱為復合性小細胞癌（圖6）。⑤大細胞癌：發(fā)病率較低，多表現(xiàn)為周圍型巨大腫塊，常伴縱隔淋巴結轉移。分化程度低，細胞大，多形性明顯（圖7），預后差。 其他類型還有類癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、腺泡細胞癌等，較為少見。

圖2 肺腺癌（貼壁結構為主型）

圖3 肺腺癌變異型：黏液腺癌

圖4 肺高分化鱗癌

圖5 肺小細胞癌

圖6 肺復合性小細胞癌（小細胞癌+腺癌）

圖7 肺大細胞癌

肺癌的臨床表現(xiàn)、治療、預后與肺癌的組織學類型密切相關。腺癌發(fā)生人群中女性多于男性，與吸煙關系不大，一般早期癥狀不明顯，易發(fā)生局部浸潤和血行轉移。鱗癌則男性多于女性，認為與長期大量吸煙有關，生長較為緩慢，但放化療敏感性不高。腺癌和鱗癌確診后，采用以手術治療為主的多種方式結合的綜合治療。小細胞癌為高度惡性，早期即發(fā)生廣泛轉移，對放化療敏感，但預后差。目前關于非小細胞癌的靶向治療取得了很大成效，主要應用于肺腺癌中，而在鱗癌中應用還存在爭議。部分肺腺癌存在表皮生長因子受體（EGFR）、KRAS、EMIA-ALK突變，伴有EGFR、EMIA-ALK突變的患者可以接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物如吉非替尼的靶向治療，從而顯著改善患者的預后；而KRAS突變則意味著患者出現(xiàn)TKI拮抗，這類患者目前還不能從TKI治療中獲益。有研究證實肺腺癌中特殊的組織學成分與某些分子改變有相關性：有報道EGFR突變最常見貼壁為主型、乳頭為主型和微乳頭為主型腺癌，并常伴有TTF-1的高表達；而EMIA-ALK融合突變見于多種組織學類型，如腺泡樣、乳頭狀等亞型，可有篩網狀、黏液分泌型或印戒細胞學特征。KRAS突變則常見于伴有細胞內、外黏液產生的腺癌，這類腺癌由分泌黏液的柱狀或立方細胞組成，伴有顯著的細胞內、外黏液蓄積，常不表達TTF-1。大約40%的肺腺癌的分子遺傳學改變仍不清楚，這部分患者暫時不能從靶向治療中受益。

肺癌的癌前病變主要有3種，分別對應于鱗癌、腺癌和神經內分泌癌的癌前病變。具體如下：一種是鱗狀上皮的不典型增生及原位癌，可分為輕度、中度和重度不典型增生，分別指異常上皮累及鱗狀上皮全層的下1/3、2/3和2/3以上幾乎累及全層，異常上皮細胞核的異型性、染色質增粗、極性消失程度逐級加重；另一種是非典型腺瘤樣增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。AAH是目前比較明確的肺腺癌癌前病變，在肺癌外科切除標本中，AAH占到2.4%～5.7%；病變結節(jié)往往邊界不清，直徑通常<0.5 cm；隨著影像學技術的發(fā)展，體積較小的AAH病變逐漸被發(fā)現(xiàn)，影像學表現(xiàn)為磨玻璃樣改變；鏡下表現(xiàn)為肺泡結構完好，肺泡上皮增生呈一致的立方形或矮柱狀，有輕度非典型性，核仁缺乏或模糊；無間質性炎癥和纖維化改變。AIS是指病變直徑不超過3cm，腫瘤細胞完全沿肺泡壁生長，無間質、血管及胸膜浸潤的腫瘤，相當于原分類中不超過3cm的細支氣管肺泡癌（這一診斷術語在2011年國際肺腺癌多學科分類中被摒棄）；AIS影像學表現(xiàn)為磨玻璃樣結節(jié)，偶為實性結節(jié)；生長緩慢，完全切除后5年生存率可達100%。最后一種是彌漫性特發(fā)性肺神經內分泌細胞增生（DIPNECH），該病變逐漸被證明是一種少見的與肺類癌和不典型類癌有關的癌前病理改變；DIPNECH主要位于支氣管壁內或周圍，體積<0.5 cm；主要表現(xiàn)為散在瘤樣增生的細胞結節(jié)或島狀細胞團，細胞大小一致、核深染、核仁不明顯、染色質細膩，核分裂像罕見且無壞死。

那么如何早期發(fā)現(xiàn)肺癌及其癌前病變呢？主要靠肺癌或癌前病變的篩查，目前篩查方法主要由胸片、低劑量螺旋CT、痰細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查、腫瘤標志物檢測等多種方式。常規(guī)體檢篩查時最常用的是前兩種方式，這兩種方法檢查顯示有肺部占位或肺部陰影，再行纖維支氣管鏡檢查或影像學引導下穿刺取得組織和（或）細胞病理學標本，或行痰細胞學檢查進行確定性診斷。綜上所述，肺癌發(fā)病率和死亡率高，因此我們應該加強保健意識，規(guī)律體檢，以期發(fā)現(xiàn)早期肺癌或癌前病變，體檢發(fā)現(xiàn)異常后應盡快就診，盡早通過醫(yī)師推薦的檢查方式獲取病理學標本進行確定性診斷。目前臨床中肺癌患者及家屬對肺癌的病理類型以及分子病理檢測的必要性存有疑惑，希望通過上面的介紹能夠對其有所幫助。