壞疽性膿皮病合并骨髓纖維化的研究進展

袁玲 鄒善華

(復旦大學附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032)

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一種罕見的非感染性破壞性、壞死性單發(fā)或多發(fā)皮膚潰瘍，50% ～70%的PG患者合并系統(tǒng)性疾病，因而增加了PG診斷及治療的難度［1］。PG患者中約半數(shù)伴發(fā)潰瘍性結腸炎，關節(jié)炎、自身免疫性疾病以及血液系統(tǒng)疾病(如骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合癥等)［1］。

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是一種慢性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，與特發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)和真性紅細胞增多癥(polycythemia vera，PV)一起歸入費城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤［2］。PMF表現(xiàn)為脾腫大、骨髓病性貧血、血細胞減少、淚滴樣紅細胞、骨髓纖維化(myelofibrosis，MF)、髓外造血、骨髓微血管密度增加以及造血祖細胞(hematopoietic progenitor cell，HPC)和造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)的結構性調整［3］。PV、ET患者經(jīng)過適當?shù)闹委熀笥邢鄬^長的生存期，而PMF患者的平均生存期不超過5年。

PG大多合并血液系統(tǒng)疾病在內的全身性疾病，但合并MF的報道并不多。以“pyoderma gangrenosum”“myeloproliferative disorders”為 關 鍵 詞 在PubMed檢索，共檢索到82篇文獻(包括14篇綜述)，出版年為1971年至2013年;以“pyoderma gangrenosum”“fibrosis”為關鍵詞檢索，共檢索到29篇文獻(包括4篇綜述)，出版年為1974年至2013年，大部分為病例報告。國內文獻檢索以“骨髓纖維化”“PG”關鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫中進行檢索，無相關文獻。2009年游鵬等［4］報告38例PG，其中1例合并MF。2004年渠濤等［5］報告25例 PG，其中1例合并MF。本文就PG的臨床特點作一綜述，并對其與MF的相關性進行初步探討。

1 定義及流行病學特征

PG最先由 Brocq等［6］描述，而由 Brunsting等［7］在1930年命名，是一種罕見的潰瘍性中性粒細胞性皮膚病，患者年齡25～54歲，發(fā)病無明顯性別差異［8-9］。根據(jù)臨床流行病學調查，其發(fā)病率0.3～1/100 000。在美國明尼蘇達州的Mayo診所，觀察5年發(fā)現(xiàn)180例確診的PG［10］。在一個對31 619例慢性腿部潰瘍的調查中，PG的發(fā)生率為3%［11］。

PMF亦較為罕見，在西方國家的年發(fā)病率為0.4 ～ 1.4/100 000［12］，全球發(fā)病率目前仍不清楚。PMF在白種人中更為常見，男性略多于女性，在各年齡段均可發(fā)病。診斷時的中位年齡為65歲，但仍有22%的患者發(fā)病更早，約55歲［12］。

2 病因及發(fā)病機制

2.1 PG的病因與發(fā)病機制 PG的病因與發(fā)病機制尚不明確。早年認為，PG是一種感染性疾病，但病灶早期非潰瘍性皮損一般都是無菌性的，且單用抗生素無效，因而排除感染因素［7］。目前，有關PG發(fā)病機制的假說包括:(1)中性粒細胞性皮膚病。感染證據(jù)的缺乏、PG皮損中以中性粒細胞為主，證明PG的分類是一種中性粒細胞性皮膚病，PG皮膚活檢顯示成熟中性粒細胞浸潤的炎性反應性明顯特征，并已證實這些中性粒細胞伴有功能異常。在PG患者中，異常中性粒細胞轉運被描述成整合素CR3和CR4表達的增加和整合素信號轉導異常［13］。阻斷中性粒細胞趨化和吞噬的抗中性粒細胞藥物，如秋水仙堿和氨苯砜對PG有效，進一步支持了中性粒細胞功能失調在PG的發(fā)病機制方面的重要性［13］;(2)越來越多的證據(jù)支持PG是一種自身免疫性疾病。PG與已知的自身免疫性疾病，如炎性反應性腸病以及關節(jié)炎、白塞病等密切相關［14-16］。PG和化膿性汗腺炎之間的關系也支持兩者均屬自身免疫性疾病范疇［17］;(3)遺傳PG以家族形式出現(xiàn)的報告較為罕見。近期描述的PAPA綜合征(化膿性不育性關節(jié)炎、PG和痤瘡)是一種影響15q常染色體的顯性遺傳自身免疫性疾病，PSTPIP1D基因突變可促進IL-1β細胞因子的產(chǎn)生以及炎性反應［18］。PG還與其他免疫遺傳疾病有關，包括慢性肉芽腫性疾病、白細胞黏附缺陷以及補體 C2、C4缺陷［13］;(4)細胞因子IL-8、IL-16在中性粒細胞趨化中具有重要作用，與PG的發(fā)生密切相關［19］;IL-1β在PAPA綜合征中的過度表達也提示這一細胞因子在PG發(fā)病中的重要作用［13］。

2.2 PMF的病因及發(fā)病機制 PMF被認為是造血干細胞克隆性增殖的結果，釋放成纖維生長因子的巨核細胞和單核細胞群嚴重增生。PMF發(fā)病與基因突變有關，如細胞因子受體信號 Janus激酶(JAK)家族蛋白酪氨酸激酶的自體調節(jié)區(qū)段JAK2V617F失功能突變、血小板生成素受體的跨膜區(qū)段的突變(MPLW515L或MPLW515K)及其他涉及到 t(1，6)、9p、2q、3p、4 號染色體、12q 和 13q 等的基因突變［12］。然而，JAK2V617F陽性可見于90%的PV患者，而約50%的PMF患者并無JAK2或cMPL突變，因此基因突變并非PMF的唯一原因［12］。部分 PMF患者有細胞因子、抗體、補體異常，且激素治療有效，提示該類患者存在免疫異常。細胞因子 IL-6、IL-8、TNFα、IL-2、IFN-γ 的表達可能與臨床癥狀，如MF、血管生成、全身癥狀和惡病質相關［20］。免疫調節(jié)藥物抗細胞因子和抗血管生成劑，在改善MF的血細胞減少(尤其是貧血和血小板減少癥)以及縮小腫大脾臟方面效果較好［12，21］。

2.3 PG與PMF共同的發(fā)病機制 PMF與PG的共患病提示兩者之間可能涉及共同的發(fā)病機制，有關其共發(fā)病機制的假說包括以下方面。

2.3.1 細胞因子 細胞因子在PMF與PG的發(fā)病中均有關鍵作用。TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-8 等細胞因子均可能參與發(fā)病過程。IL-8是一種重要的中性粒細胞趨化因子，在PG中過度表達;重組IL-8轉染人皮膚異種移植細胞可誘導PG樣潰瘍［19］;而IL-8在HPC的增殖、動員和血管新生等方面具有多種生物學活性，IL-8在PMF患者血清中也呈高表達。TGF-β是成纖維細胞分裂因子，對MF的發(fā)生起決定性作用［12］;TGF-β1 敲除的小鼠不會發(fā)生 MF［12］。IL-1對于單核細胞產(chǎn)生TGF-β是必需的，其與神經(jīng)激肽κB(NF-κB)的協(xié)同作用共同導致了纖維化;PAPA綜合征中應用IL-1抑制劑阿那白滯素可改善患者PG病變，提示IL-1在PG的發(fā)病機制中具有重要作用［13］。

2.3.2 免疫異常 PG可與單克隆丙種球蛋白病合并存在，而在部分PMF中也可檢測到自身抗體，如抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗基質蛋白抗體等。此外，Coombs試驗呈陽性反應;循環(huán)免疫復合物、補體活性及免疫球蛋白增高和或免疫球蛋白IgG、IgA、IgM異?？贵w的出現(xiàn)，均提示體液免疫可能也參與PG和PMF共同發(fā)?。?2］。在細胞免疫方面，兩者也可能存在共性，抗原刺激的T細胞攻擊皮膚引發(fā)PG［13］;糖皮質激素可能是通過抑制過量的細胞毒T淋巴細胞而在PMF治療中起效［12］，雖然T淋巴細胞計數(shù)和吞噬功能正常，但在體外實驗中卻無白細胞遷移，提示中性粒細胞的內在異?？赡苁钦T發(fā)此病的主要原因［23］。免疫治療，如糖皮質激素、沙利度胺等治療的有效性也進一步驗證了兩者具有共同的免疫異常的假設［12-13］。

3 臨床表現(xiàn)

PG典型的皮損開始于小結節(jié)、斑塊或無菌性膿皰，數(shù)天后擴大并侵蝕成為一個邊界清晰的潰瘍，伴潛行的紫羅蘭色的邊界以及周圍區(qū)域的紅斑(圖1)，疼痛明顯［24］。皮膚和周圍出現(xiàn)壞死，形成了易碎的傷口床，經(jīng)常會有出血性或膿性滲出物，有時延伸至肌肉［1］。皮損愈合后呈現(xiàn)Cribiform或“篩狀”萎縮性瘢痕(圖2)。PG皮損具有多形性及復發(fā)性［13］，25% ～50%PG患者的皮損發(fā)生于創(chuàng)傷部位，被稱為超敏反應［8］。成人PG的皮損最常累及下肢，任何解剖部位均可受累［8，13］;而在兒童(大約占4%的病例)，典型皮損累及下肢、臀部、會陰區(qū)以及頭部和頸部［13］。PG也可以影響皮膚外部位，如眼部(鞏膜炎和眼眶炎性反應)、肺部(無菌結節(jié))，脾臟和肌肉骨骼(表現(xiàn)為無菌化膿性關節(jié)炎和中性粒細胞肌炎)［13］。臨床上根據(jù)皮損形態(tài)將PG分為潰瘍型、膿皰型、大皰型、增殖型及造口周圍型，其中以潰瘍型最常見［13］。

約50%的PG患者有潛在的全身疾病，甚至有報道其相關性可達78%［2，8］;其余PG病例被認為是特發(fā)性病例。炎性反應性腸病、關節(jié)炎和血液系統(tǒng)疾病是最為常見的PG相關疾病。大部分PG病例是在全身疾病診斷后確診，但也存在潛在疾病先兆的病例［8，25］。

為了更充分描述PG相關疾病譜，Ahronowitz I等以“pyoderma gangrenosum”為關鍵詞在PubMed中進行檢索。此檢索除外了單一病例報告，最后的數(shù)據(jù)規(guī)定限于病例系列，詳盡討論了最常見的合并疾病，也枚舉了相對少見但可能發(fā)生的少見疾病如化膿性汗腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、HIV等，并據(jù)此改寫了PG 的分類方法［13］。

圖1 1例骨髓纖維化合并壞疽性膿皮病女性患者的皮損

圖2 圖1同例患者右膝部病灶愈合后顯示“篩狀”萎縮性疤痕

3.1 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBDs)IBD，如克隆恩病和潰瘍性結腸炎(uicerative colitis，UC)是最常報告的與PG相關的系統(tǒng)性疾病。Ahronowitz等［13］對214例PG病例進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，IBD與PG的相關性達41%。PG合并UC的患者進行全直腸切除術后PG得以緩解，這支持了兩者之間的相關性［8］。一項對2402例法國IBD患者的前瞻性研究中，PG僅發(fā)生于0.75%的患者，與普通人群相似。迄今有關PG最大樣本量樣的報告來自于德國，該研究選取20個皮膚傷口護理中心的259例患者，其中僅9.3%的患者合并慢性炎癥性腸病或類風濕關節(jié)炎［15］;該研究和以往研究結果的差異原因仍不明確，但提示既往可能夸大了兩者之間的關聯(lián)性［26］。

3.2 關節(jié)炎 PG常伴發(fā)各種關節(jié)炎，最常見的是累及單個、大關節(jié)的血清陰性的關節(jié)炎［27］。有報告［13］顯示，兩者相關性甚至達37%。關節(jié)炎的臨床嚴重性與PG活動度無關。

3.3 血液系統(tǒng)異常、異常蛋白血癥與惡性腫瘤 血液系統(tǒng)疾病及其他腫瘤均為PG常見的合并癥。Bolognia等［28］的研究提示，PG合并惡性腫瘤的發(fā)生率高達25%。2011年Binus等［15］對103例PG的回顧研究發(fā)現(xiàn)，21例(20%)合并血液系統(tǒng)異常;而Ahronowitz等［13］發(fā)現(xiàn)，214例 PG 中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他血液系統(tǒng)疾病(除單克隆丙種球蛋白病外)有35例(16%)，另有36例(17%)單克隆丙種球蛋白病。Al Ghazal等［16］對259例PG的分析提示，惡性腫瘤占12.4%，其中有血液系統(tǒng)腫瘤史者占 3.9%。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他血液系統(tǒng)疾病(除單克隆丙種球蛋白病外)涉及11篇文獻，共35名患者，5例急性白血病，8例慢性白血病，3例淋巴瘤，3例真性紅細胞增多癥，2例骨髓瘤，10例骨髓增生異常綜合癥，2例MF/髓樣化生，2例其他血液系統(tǒng)疾?。?3］。雖然單克隆丙種球蛋白病患者可能呈臨床良性過程，但部分患者也會進展為骨髓瘤。有關單克隆丙種球蛋白血癥進展是否與PG相關還未見相關報道。

典型的潰瘍性PG是最常見的合并單克隆丙種球蛋白血癥的亞型。血液系統(tǒng)惡性腫瘤見于7%的PG病例，急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)最常見。

PG皮損的發(fā)展預示著AML預后較差，合并PG的AML患者1年病死率達75%。臨床觀察提示，對大皰型PG皮損患者有必要進行迅速、徹底的檢查。同樣，在骨髓增生異常綜合癥和骨髓增殖性疾病中，PG的進展也可能提示惡性轉化。在潛在惡性腫瘤得到治療后，大皰型PG會得以改善。在部分白血病伴發(fā)大皰型PG患者的皮損中可見白血病細胞浸潤［13］。

PG合并MF的報告相對較少。Gopinath等［29］于1974年首次報告兩者相關，在25篇文獻報道中幾乎均為單病例報告。然而，合并MF的PG患者，PG常發(fā)生于少見部位。Young等［30］報告了1例女性患者行脾切除后PG發(fā)生于手部;2007年Zivanovic等［31］報告1例MF患者被診斷出發(fā)生于手背側的典型PG皮損，而PG的非典型形式可能是惡性腫瘤的第一跡象，尤其是骨髓增生性疾病患者。

4 組織病理檢查

盡管活檢本身可能會誘發(fā)PG的超敏反應，但皮膚活檢仍然十分重要，因其有助于排除其他原因引起的潰瘍，尤其是感染［16，32］。為了獲取較理想的標本，應盡可能作一個較深的橢圓切口活檢，標本應包括病灶邊緣的一部分和皮下組織［33］?？舍槍毦腥居锰K木精或特殊染色作組織學檢查，同時進行細菌、病毒、真菌和非典型分枝桿菌培養(yǎng)［13］。直接免疫熒光檢查顯示，大部分PG活檢標本均有IgM、C3和纖維蛋白沉積在真皮乳頭層和網(wǎng)狀層的血管上?；顧z可能對排除自身免疫性皮膚炎或血管炎有幫助(雖然這些指標對PG并無敏感性和特異性)［33］。早于潰瘍出現(xiàn)的最初病變顯示一個深部化膿性病灶，常常是有密集中性粒細胞浸潤的濾泡中心性炎性反應，且白細胞血管炎也經(jīng)常出現(xiàn)。不能確定的潰瘍邊界顯示混合性、中性粒細胞為主的炎性浸潤，很典型的病變的基底會顯示壞死和出血的證據(jù)［33］。有1例來自于PG潰瘍周圍紅斑的標本，可見到皮膚或脂肪血管的血栓形成的壞死，并伴有淋巴細胞為主的浸潤［34］。PG病灶也可見水腫和淋巴細胞血管炎。

5 實驗室檢查

有關PG診斷的實驗室檢查并無特異性，但應作為排除感染或惡性腫瘤的初步診斷，尤其是在患者接受全身系統(tǒng)性免疫抑制治療前，適當?shù)膶嶒炇覚z查必不可少。常規(guī)實驗室檢查，如全血細胞計數(shù)及分類、電解質、尿常規(guī)和肝功能可能有助于初始診斷血液系統(tǒng)疾病與肝或腎功能衰竭以及肝炎。其他檢查，如抗核抗體、抗磷脂抗體、冷球蛋白、類風濕因子、循環(huán)抗中性粒細胞胞漿抗體等，對于排除系統(tǒng)性疾病有一定幫助。進一步對伴隨癥狀的檢查手段包括胸部X線片(感染或系統(tǒng)性血管炎)、IBD患者行糞隱血和乙狀結腸鏡或結腸鏡檢查，血液病相關檢測(血清蛋白電泳，隨機尿蛋白或尿蛋白電泳，免疫固定電泳，外周血涂片以及骨髓活檢)。感染病因檢查包括HIV檢測、乙型肝炎血清學檢查和快速血漿反應素試驗［13］。

6 診斷與鑒別診斷

PG作為臨床診斷，缺乏特異血清學和組織學指標，目前普遍采用Su等［34］在2004年提出的標準，需滿足兩個主要標準:(1)疼痛、壞死、不規(guī)則、紫色、邊界被破壞的皮膚潰瘍的快速進展(每天擴大1～2 cm，或1個月內潰瘍增加超過50%)。(2)其他原因所致的皮膚潰瘍除外，并滿足以下至少兩條，包括:既往史有超敏反應性或臨床發(fā)現(xiàn)篩狀瘢痕;PG相關的系統(tǒng)性疾病;組織病理學檢查(無菌性嗜中性粒細胞皮膚病±混合性炎性反應±淋巴細胞性脈管炎);治療反應(對類固醇激素系統(tǒng)性治療快速有效)。

PG常被誤診為其他疾病。PG診斷必須嚴格排除其他病因所致的潰瘍，尤其是感染因素。鑒別診斷的范圍很廣，需與PG鑒別的疾病包括:(1)血管閉塞或淤積如抗磷脂抗體綜合征、靜脈淤積性潰瘍、Klippel-Trenauney-Weber綜合征、小血管閉塞性動脈病等;(2)血管炎，如Wegener肉芽腫病、結節(jié)性多動脈炎、大動脈炎等;(3)惡性疾病的皮膚受累如T細胞淋巴瘤、大皰性蕈樣肉芽腫、皮膚白血病、朗格漢斯細胞性組織細胞增生癥;(4)其他副腫瘤性皮膚病，如Sweet綜合癥、皮肌炎、副腫瘤性天皰瘡、壞死松解性游走性紅斑等;(5)原發(fā)性皮膚感染，包括孢子絲菌病、曲菌病、隱球菌病、Ⅱ型單純皰疹、皮膚結核病、皮膚阿米巴病、接合菌病、馬爾尼菲青霉菌病;(6)藥物誘發(fā)性和外因性潰瘍，如羥基脲誘發(fā)的潰瘍、溴疹、接觸性女陰炎、藥源性狼瘡、濫用注射藥物伴繼發(fā)感染;(7)其他炎癥性疾病:皮膚Crohn病、潰瘍性類脂質漸進性壞死［35］。

7 治 療

7.1 PG的治療 PG的治療尚無統(tǒng)一的規(guī)范。PG既有全身炎性反應參與，又有傷口，有效的治療策略必須同時兼顧這兩方面［36］。治療的目的是控制炎性反應，減少疼痛，優(yōu)化創(chuàng)面愈合并減少惡化因素。治療需要根據(jù)皮損大小、數(shù)量、位置、類型、病變形成過程以及潛在疾病決定［13］，主要的治療包括局部治療和全身治療。最初的治療選擇應開始于優(yōu)化傷口護理，這往往是PG治療成功的關鍵，有效的傷口護理對于減輕疼痛、減少繼發(fā)感染率有較大作用;聯(lián)合NSAIDs、阿片類等藥物以控制疼痛［37］;局部治療，還包括局部應用抗生素、抗中性粒細胞藥物、糖皮質激素及其他免疫抑制劑［38-39］，尤其是對于需要排除隱匿性感染或惡性腫瘤的患者。但仍需注意的是，雖然外用藥比全身治療藥物的不良反應和禁忌癥更少，但需要頻繁使用，且僅限于輕癥及表面病變的處理，因而對于PG快速進展的患者，全身免疫抑制治療更為重要。目前針對PG最常用的治療建議是:一經(jīng)診斷，首先選擇糖皮質激素全身治療，即強的松0.5 ～ 1 mg/(kg·d)，甲基強的松龍 0.8 mg/(kg·d)［40-41］，可阻止病變進展［37］。生物治療藥物英夫利昔單抗是抗TNFα單克隆抗體，它是唯一一個在PG治療中有療效的生物藥物(I級證據(jù))［42］。秋水仙堿、磺胺類和砜類等抗中性粒細胞治療藥物通過影響中性粒細胞趨化而在PG的治療中起效［13］。環(huán)孢霉素(口服 3 ～10mg/(kg·d)［43］或靜脈滴注4 mg/(kg·d)，7～22 d后序貫口服4～7 mg/(kg·d)［44］)已被證實對 PG 有效，目前認為環(huán)孢霉素也可作為PG的一線治療，尤其是對病情進展快的患者。其他免疫治療如沙利度胺聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質激素［45-47］以及靜脈注射免疫球蛋白［48］也在部分PG患者中有效。

7.2 骨髓纖維化的治療 目前PMF、PV后MF或ET后MF的治療大多為姑息治療，常用的藥物并不直接針對疾病本身潛在的細胞學或遺傳學的病變［49］。自體干細胞移植(ASCT)是唯一可能治愈MF的治療方式，尤對那些有高危轉白傾向的患者應早期選擇［49-50］。MF最常見的癥狀是嚴重貧血和/或脾腫大及血小板減少［49］，輸血及應用達那唑、促紅細胞生成素、羥基脲或低劑量美法侖［49-50］、低劑量沙利度胺/強的松［12，21，51-52］、雷利度胺［52-54］可能有助于改善上述癥狀。酪氨酸激酶抑制劑、TGF-β抑制劑、NFκB抑制劑、地西他濱、Bcl-xL抑制劑以及蛋白酶抑制劑等的臨床試驗也正在進行［4］。

7.3 PG與PMF的治療 關于PMF與PG共同發(fā)病報道較少，因而無確切的治療方案。基于兩者均有免疫因素參與發(fā)病，可選擇協(xié)同免疫治療的藥物，沙利度胺及其衍生物聯(lián)合糖皮質激素有望成為新的的治療選擇。沙利度胺除了對治療多發(fā)性骨髓瘤具有良好的療效外，其在皮膚病治療方面也得到了較為廣泛的應用，1998年FDA批準其用于控制急性麻風的皮膚癥狀。沙利度胺是一種免疫調節(jié)藥物，可通過多種免疫機制起作用;可影響腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、IL-12、IL16-21和IFN-γ等多種細胞因子，并協(xié)同糖皮質激素抑制細胞因子的作用;同時，其在體液免疫及細胞免疫方面也起作用，可通過抑制中性粒細胞的趨化性，發(fā)揮對皮膚病的治療作用。沙利度胺也是PG的治療選擇［55］。有研究對79例伴髓樣化生的MF患者給予100～800 mg/d的口服沙利度胺治療，結果顯示，患者貧血(0～50%)、血小板減少(25% ～80%)均有明顯改善，但對脾腫大改善不明顯。然而，該治療劑量的沙利度胺很難被耐受，91%的髓樣化生的骨髓纖維化(MMM)患者因為其不良反應而中止了治療;并且在治療過程中部分MF患者出現(xiàn)了骨髓過度增殖［56］。Mesa等［21］對21 例 PMF 患者給予 3 個月的小劑量口服沙利度胺(50 mg/d)和逐漸減量［0.5 mg/(kg·d)為第1 個月;0.25 mg/(kg·d)為第2個月;0.125 mg/(kg·d)為第3個月］的口服強的松(THAL-PRED方案)，患者的貧血、血小板減少有明顯改善。上述研究結果證實，小劑量沙利度胺聯(lián)合糖皮質激素方案對于改善MF患者的貧血及血小板減少等方面癥狀有效，并且耐受良好。有關沙利度胺衍生物來那度胺的研究更多集中于腫瘤性疾病。在PMF的治療中，Holle等［57］對7例沙利度胺治療無反應的PMF患者應用來那度胺后，其中4例臨床起效。來那度胺聯(lián)合潑尼松似乎比單藥沙利度胺或來那度胺更有效和安全［58］。Quintas-Cardama等［59］對40例MF患者給予口服來那度胺聯(lián)合潑尼松治療，在改善貧血及脾腫大方面的反應率分別為30%和42%;10/11例初始治療MF 4級的患者出現(xiàn)網(wǎng)狀纖維減少至少2分;所有8例JAK2陽性患者均出現(xiàn)基線等位基因負荷的減低，其中1例的突變已檢測不到。因此，對于MF的治療，來那度胺聯(lián)合潑尼松會誘導更為持久的臨床、分子及病理反應。

8 預 后

有關PMF的預后，目前最常用的是國際動態(tài)預后評分系統(tǒng)加強版(DIPSS-plus)，包括年齡、全身癥狀、血紅蛋白、血小板數(shù)、白細胞數(shù)、外周血原始細胞、是否輸血依賴以及不良/復雜核型8個因素，其低危、中危-1、中危-2及高危組的中位生存期分別為15.4、6.5、2.9 及 1.3 年［12］。

研究［9］提示，與特發(fā)性PG相比，全身性疾病合并PG患者具有更高的復發(fā)率和較差的臨床結果。對42例患者平均隨訪26.5個月的研究［60］顯示，特發(fā)性組和疾病相關組PG預后并無顯著差異;總復發(fā)率為56%。

Bennett等［35］對86例 PG患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典型PG平均緩解時間為(11.5±11.1)個月，而大皰性僅(9 ±13.7)個月(P=0.03)，其中有5 例PG經(jīng)多種治療仍復發(fā)。

9 結 語

PG和MF發(fā)病率均較低，兩種疾病同時發(fā)病更為罕見。然而兩者在發(fā)病機理上的共性，尤其是細胞因子等免疫因素在發(fā)病中的重要作用，為這兩種疾病的治療帶來了契機，沙利度胺聯(lián)合潑尼松似乎是目前療效較好且經(jīng)濟實用的方案。而沙利度胺衍生物因其在MF治療方面優(yōu)于沙利度胺的療效，使其對于共患此兩類疾病的患者有更大的臨床應用前景。

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