恩替卡韋初治代償期和失代償期乙肝肝硬變患者96周療效比較

楊曉玲 ，李 嘉 ，周 莉 ，王婧涵 ，劉均娟 ，高 敏

（1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學研究所，天津300192）

乙肝肝硬變是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，肝硬變（liver cirrhosis，LC）根據(jù) Child-Pugh 評分分為代償期和失代償期，未經(jīng)治療的代償期患者5年生存率近85%，而失代償期患者不足15%[1]。多項臨床資料表明乙肝肝硬變患者進行抗病毒治療可以減少并發(fā)癥和延長生存期[2-4]。恩替卡韋(entecavir,ETV)是一種合成的鳥嘌呤核苷酸類似物，具有抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）脫氧核糖核酸聚合酶活性的作用，研究表明ETV抗病毒治療較拉米夫定、阿德福韋酯能更明顯地抑制病毒的復制、恢復肝臟功能、改善患者的預后[3-4]。目前尚無比較ETV治療代償期和失代償期LC患者療效差別的研究。本文采用回顧性研究方法比較了ETV治療代償期和失代償期LC患者96周的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性選擇我院2008年1月-2013年1月收治乙肝肝硬變患者375例，將初始接受ETV（博路定，中美上海施貴寶制藥公司）0.5mg/d抗病毒治療持續(xù)≥96周作為納入標準，年齡18～70歲，治療期間未加用降酶藥物，除外原發(fā)性肝癌（hepa－tocellular carcinoma，HCC），酒精性、免疫代謝及其他病毒引起的LC患者，共105例符合回顧性研究條件，將符合條件的患者分為代償期和失代償期LC兩組。其中代償期組54例，失代償期組51例。代償期和失代償期LC診斷標準依據(jù)2000年全國病毒性肝炎學術會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[5]和2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]。

1.2 觀察內容及方法

1.2.1 觀察患者年齡、性別等一般情況及治療過程中LC并發(fā)癥發(fā)生情況，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎、HCC及肝病相關的死亡。

1.2.2 觀察記錄基線和治療后每12周患者肝功能指標：血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、膽堿酯酶（cholinesterase,CHE）、白蛋白（albumin,ALB）；病毒學指標：HBeAg（電化學發(fā)光法，雅培公司），HBV DNA定量（美國ABI7600熒光定量PCR儀，試劑購自深圳匹基生物公司，最低檢測下限為500 copies/mL，治療后HBV DNA陰轉定義為<500 copies/mL）。Child-Pugh 評分評價標準[7]：改善：下降≥2分；惡化：上升≥2分；穩(wěn)定：變化1分及1分以內。記錄基線、48周和96周時胃鏡、肝硬度檢查結果。食管胃靜脈曲張分級標準依據(jù)2008年我國《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》[8]。肝硬度檢測使用法國愛科森肝硬度檢測儀。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，符合偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計量資料兩組間比較采用t檢驗及秩和檢驗，多組間比較采用方差分析。組間率的比較用R×Cχ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 兩組患者性別、年齡、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA及ALT水平等基線特征無顯著差異，均P>0.05。代償期組基線ALB、CHE水平明顯高于失代償期組，Child-Pugh評分和肝硬度值明顯低于失代償期組，失代償期組食管胃底靜脈曲張程度較代償期組重，差異均有統(tǒng)計學意義，均P<0.05。見表1。

2.2 ETV抗病毒治療對HBV DNA陰轉率的影響 代償期組于12周時HBV DNA陰轉率明顯高于失代償組（75.9%vs52.9%，χ2＝6.072，P＜0.05）；于 24 周時陰轉率高于失代償期組 （96.3%vs88.2%，χ2＝1.412，P＞0.05）。48 周后兩組陰轉率均為 100%，見圖 1（A）。

表1 兩組患者抗病毒治療前臨床基線資料Tab1 Baseline characteristicsof the two groupsbeforeantiviral treatment

圖1 兩組治療期間HBVDNA陰轉率和ALT復常率比較Fig 1 The comparison of HBVDNA negativity rateand ALT norm alized rate during the treatm ent period in the two groups

2.3 ETV抗病毒治療對肝功能的影響

2.3.1 ALT復常率 代償期組患者多數(shù)在抗病毒治療早期即獲得ALT復常，12周和24周時ALT復常率明顯高于失代償期組（分別74.1%vs37.3%，87.0%vs58.8%），差異有統(tǒng)計學意義（分別χ2=14.44，χ2=10.676，均P<0.01）。隨抗病毒治療延長，兩組ALT復常率均逐漸升高，于48周和96周時，代償期組略高于失代償期組（分別92.6%vs80.4%，96.3%vs88.2%），但差異無統(tǒng)計學意義（分別 χ2=3.379，χ2=1.412，P>0.05），見圖 1（B）。

2.3.2 ALB和CHE變化情況 兩組患者血清ALB和CHE水平均隨抗病毒療程延長呈逐漸升高趨勢。其中，代償期組ALB水平上升明顯，于12周開始即與基線比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），失代償期組在12周時僅輕度升高，與基線比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），直至24周開始與基線比較差異有統(tǒng)計學意（P<0.01）。同時，代償期組CHE水平于24周開始即與基線比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），失代償期組于48周開始才與基線比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01)，見表 2。

表2 兩組患者治療期間ALB(g/L)與CHE（IU/L）變化情況（x±s）Tab2 Changeof ALB(g/L)and CHE(IU/L)during the treatmentperiod in the two groups（x±s）

2.4 ETV抗病毒治療對Child-Pugh評分的影響 96周時，代償期組所有患者均表現(xiàn)為Child-Pugh評分改善和穩(wěn)定；失代償期組有49例表現(xiàn)為Child-Pugh評分改善和穩(wěn)定，2例（3.9%）惡化，見表3。

表3 兩組治療期間Child-Pugh評分變化情況[n（%）]Tab3 The change of Child-Pugh score during the treatment period in the two group s[n（%）]

2.5 ETV抗病毒治療對食管靜脈曲張的影響 治療96周時復查胃鏡提示，11例（20.4%）代償期和4例（7.8%）失代償期患者曲張靜脈有不同程度減輕。其中代償期組中有3例重度減輕為中度曲張，1例重度減輕為輕度曲張；3例中度減輕為輕度曲張，2例中度減輕為無曲張；2例輕度減輕為無曲張。失代償期組中有2例重度減輕為中度，2例中度減輕為輕度，見圖2。

2.6 ETV抗病毒治療對肝硬度的影響 于基線時，代償期組肝硬度值明顯低于失代償期組，差異有統(tǒng)計學意義[18.6（7.8-31.9）vs29.0（10.5-55.7），z=-3.63，P<0.01]；96周時，代償組肝硬度值較基線時明顯減低，差異有統(tǒng)計學意義[14.2（6.5－31.8）vs 18.6（7.8－31.9），z=-4.83，P<0.01]，失代償期組較基線時減低，但差異無統(tǒng)計學意義[29.3（9.3－50.1）vs 29.0（10.5-55.7），z=-1.87，P>0.05]，見圖 3。

圖2 兩組治療前后食管靜脈曲張程度的變化Fig 2 Changeof the degree of esophagealvarices in the two groups after treatm entwith ETV

圖3 兩組治療前后肝硬度變化情況Fig 3 Changeof liver stiffnessvalue in the two groupsafter treatmentwith ETV

2.7 ETV治療期間LC并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組治療期間代償期組有2例（3.7%）發(fā)現(xiàn)HCC，失代償期組有 6例（11.8%）發(fā)現(xiàn) HCC，3例（5.9%）發(fā)生死亡事件，2例（3.9%）出現(xiàn)上消化道出血，8例（15.7%）在治療期間再次出現(xiàn)腹水，腹水的發(fā)生均在治療48周之內。兩組間HCC、上消化道出血、死亡發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異（分別 χ2=1.412，χ2=0.570，χ2=1.494，均P>0.05）。腹水發(fā)生率有統(tǒng)計學差異（χ2=7.076，P<0.01）。

3 討論

HBV持續(xù)感染是乙肝肝硬變進展和肝細胞癌發(fā)生的重要危險因子，因此對乙肝肝硬變患者進行抗病毒治療以延緩和減少肝功能失代償、降低肝癌發(fā)生，延長生存期，減少肝移植的需求是非常重要的。ETV具有很強的抗HBV作用，研究顯示失代償期LC患者在ETV治療1年時，有92.5%患者HBV DNA<400 copies/mL和92.1%患者ALT復常，同時可延長失代償LC患者的生存期[4]。目前尚無ETV治療代償期和失代償期LC療效比較的研究。

在我們回顧性分析中發(fā)現(xiàn)代償期組于抗病毒早期HBV DNA陰轉率（12周）和ALT復常率（12周和24周）明顯高于失代償期組，隨療程延長，兩者均增加，分別于24周和48周后兩組間比較無明顯差異。提示代償期LC患者HBVDNA抑制和肝臟炎癥的控制發(fā)生的更早，而失代償期LC患者雖最終可獲得HBV DNA陰轉和ALT復常，但需要更長時間。HBV DNA抑制后，會隨之出現(xiàn)肝臟炎癥的減輕和消失，HBV DNA陰轉出現(xiàn)的越早，炎癥改善越早，從而減輕HBV介導的持續(xù)炎癥損傷，減輕或阻止肝纖維化的進展，因此應在LC的早期盡早抗病毒治療。

人體ALB和CHE幾乎全部由肝臟合成，代償期和失代償期LC患者均可出現(xiàn)ALB和CHE的降低，嚴重者可導致腹水等并發(fā)癥的發(fā)生。韓濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)LC患者抗病毒治療ALB水平逐漸升高。本研究發(fā)現(xiàn)代償期和失代償期患者的ALB和CHE水平隨治療延長均呈上升趨勢，但代償期患者上升較失代償期患者更快、更早，反應了在代償期LC階段盡早抗病毒治療可以更快改善肝臟的合成、儲備功能。同時我們發(fā)現(xiàn)代償期LC患者在治療期間無腹水、上消化道出血、肝性腦病等肝臟失代償表現(xiàn)及死亡發(fā)生，而失代償期組有8例在治療48周內出現(xiàn)腹水或自發(fā)性腹膜炎反復，進一步證實失代償期LC患者雖可通過長期抗病毒治療獲得肝臟功能的改善，但需要更長時間，因而在治療早期不可避免出現(xiàn)腹水的反復發(fā)生或疾病的進展。結果表明應盡早在LC代償期即開始抗病毒治療，使肝臟合成能力快速改善，從而延緩或阻止LC的進展，減少LC并發(fā)癥的發(fā)生。

Child-Pugh評分對LC患者肝功能評價及預后判斷有重要價值。Liaw等[10]研究表明失代償期肝硬變患者接受ETV抗病毒治療1年其Child-Pugh評分得到一定改善。本研究中所有代償期LC組Child-Pugh評分均表現(xiàn)為改善和穩(wěn)定，失代償期LC組有96.1%患者表現(xiàn)為改善和穩(wěn)定，提示長期ETV治療可穩(wěn)定或改善肝功能，減少肝功能的失代償。

肝硬變門脈高壓的表現(xiàn)之一就是食道胃底靜脈曲張，而曲張靜脈破裂出血又是肝硬變最兇險的并發(fā)癥。既往研究表明肝硬變患者抗病毒治療可減輕其門靜脈壓力[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)長期ETV治療共有20.4%代償期和7.8%失代償LC患者出現(xiàn)曲張靜脈不同程度的減輕。多項臨床資料表明抗病毒治療可減輕或逆轉患者的肝纖維化或肝硬變程度[12-13]，通過纖維化的減輕可降低門脈高壓，而食道胃底靜脈曲張的減輕是門脈高壓改善最直接和有力的證據(jù)。因此本研究顯示無論代償期或失代償期LC患者，在長期ETV治療下均有可能獲得肝纖維化的改善及門脈高壓的減輕，并進而降低并發(fā)癥的發(fā)生。

瞬時彈性成像（FibroScan）是一種無創(chuàng)、無痛、快速和可重復性操作，通過檢測肝硬度值來評估肝纖維化程度，其檢測的肝硬度值與肝纖維化的嚴重程度存在明顯的相關關系。研究表明抗病毒治療患者的肝硬度值較治療前明顯下降，而未抗病毒治療患者的肝硬度值呈增高趨勢，說明有效抗病毒治療可以降低肝硬度[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ETV長期抗病毒治療后代償期組肝硬度值較治療前明顯下降（P＜0.01），失代償期組較前下降（P＞0.05），說明在代償期階段抗病毒治療對肝纖維化的改善更明顯。

總之，無論代償期還是失代償期LC患者通過長期ETV抗病毒治療，均能持久抑制HBV復制，改善肝臟炎癥、合成和儲備功能，降低門脈高壓，減小肝硬度值，減少LC并發(fā)癥的發(fā)生，改善臨床預后。但代償期LC患者的病毒學應答、肝臟炎癥控制和合成功能恢復均較失代償期發(fā)生的更早更快，肝硬度的減低更明顯，故強調在代償期肝硬變階段盡早抗病毒治療，可更好地改善患者的預后。

由于本文是回顧性研究，而且觀察例數(shù)相對較少，有待通過前瞻性研究并擴大樣本對相關結論進行驗證。

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