米佳麗，張 興

（遂寧市中心醫(yī)院 1.藥劑科；2.普外科，四川 遂寧 629000）

近年來(lái)，β－內(nèi)酰胺類抗生素在臨床上應(yīng)用較為廣泛，是眾多臨床治療指南推薦的首選抗感染藥物之一。隨著臨床的大量使用，該類藥物的安全性有所降低，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率也在逐年上升。有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)β－內(nèi)酰胺類抗生素治療的患者，約5%會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的白細(xì)胞減少，同時(shí)伴有發(fā)熱、皮膚癥狀等反應(yīng)［1］。因此，如何安全、合理、高效的使用β－內(nèi)酰胺類抗生素仍是臨床上亟待解決的問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物致白細(xì)胞減少不良反應(yīng)的相關(guān)分析、轉(zhuǎn)歸后抗感染治療方案制定的相關(guān)報(bào)道較少［4，5］。本文就收治的70例白細(xì)胞減少患者再次使用不同抗感染藥物病例的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行分析，以優(yōu)化臨床治療方案，提高醫(yī)療水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年1月～2013年6月收治的白細(xì)胞減少病例，按照研究對(duì)象要求，共篩選出白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后再次使用抗感染藥物治療的病例70例，其中，男性33例，女性37例。平均年齡54.1歲，體重指數(shù)（BMI）的平均值為19.3kg／m2（見(jiàn)表1）。對(duì)白細(xì)胞減少與β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià)，除去“無(wú)關(guān)”和“可能無(wú)關(guān)”。70例作為研究對(duì)象。70例患者均符合白細(xì)胞減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即外周血白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)持續(xù)低于4.0×109／L。排除18歲以下、妊娠或哺乳期婦女及合并其它重癥疾病的病例。

表1 兩組患者的基本情況（）Table 1 The characteristics of the patients

表1 兩組患者的基本情況（）Table 1 The characteristics of the patients

資料 β－內(nèi)酰胺組（A組，n＝39）其他抗菌藥物組（B組，n＝31）P女性比例（×10－2）51.3 54.8 0.17年齡（歲） 54.4±15.1 53.8±14.4 0.14體重指數(shù)（BMI）19.1±1.5 19.5±1.8 0.12

1.2 方法 根據(jù)患者再次使用抗感染藥物的類型將研究對(duì)象分為兩組。β－內(nèi)酰胺組39例（A組）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，再次給予β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療；其他抗菌藥物組31例（B組）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，給予其它抗菌藥物（β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物除外）治療。監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)間為再次使用抗菌藥物后第7天。治療期間每3天查血常規(guī)1次，若白細(xì)胞數(shù)小于2.0×109／L，每日查血常規(guī)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)的正常范圍為（4.0～10.0）×109／L，中性粒細(xì)胞數(shù)的正常范圍為50%～70%。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 細(xì)菌學(xué)指標(biāo)包括血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)以及炎癥因子C－反應(yīng)蛋白（CRP）評(píng)價(jià)急性反應(yīng)狀態(tài)。生化指標(biāo)包括血肌酐（Cr）、尿素（BUN）、ALT、AST評(píng)價(jià)肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，以表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均有炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，指標(biāo)高于參考值。通過(guò)比較兩組患者所有監(jiān)測(cè)的臨床參數(shù)，使用β－內(nèi)酰胺類抗生素控制感染對(duì)部分臨床參數(shù)和癥狀有一定的影響。從實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)看，β－內(nèi)酰胺組患者的感染相關(guān)指標(biāo)與其他抗菌藥物組無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。而血肌酐、ALT和AST指標(biāo)顯示，兩組患者均有顯著性差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者調(diào)整方案后的臨床參數(shù)對(duì)比情況（）Tab.2 Clinical indexes of the patients

表2 兩組患者調(diào)整方案后的臨床參數(shù)對(duì)比情況（）Tab.2 Clinical indexes of the patients

注：HGB.血紅蛋白，WBC.白細(xì)胞計(jì)數(shù)，CRP.C－反應(yīng)蛋白，Cr.血肌酐，ALT.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST.門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

資料 β－內(nèi)酰胺組（A組n＝39）其他抗菌藥物組（B組n＝31）P HGB（g／L）30±10.4 50±17.3 0.001男性 102±2.3 99±2.5 0.44女性 111±2.4 113±2.8 0.90 WBC total（×109／L） 6.5±2.6 6.9±2.6 0.08中性粒細(xì)胞（×109／L） 4.5±2.2 4.6±2.3 0.06淋巴細(xì)胞（×109／L） 2.0±0.9 1.9±0.8 0.25 CRP（mg／L） 11.4±57.4 14.6±45.2 0.20 Cr（μmol／L） 82±13.1 119±15.9 0.004 ALT（U／L） 37±15.5 56±12.6 0.002 AST（U／L）

3 討論

本文資料顯示，β－內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)患者的部分臨床參數(shù)有一定的影響。β－內(nèi)酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數(shù)均低于其他抗菌藥物組的患者，在臨床有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而其它參數(shù)如血紅蛋白、WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP，雖然部分?jǐn)?shù)據(jù)其他抗菌藥物組結(jié)果偏高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1 β－內(nèi)酰胺類抗生素致白細(xì)胞減少的作用機(jī)制白細(xì)胞減少癥是指一種由多種因素導(dǎo)致的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于4×109／L的臨床綜合征。中度和重度減少者易發(fā)生感染和出現(xiàn)疲乏、無(wú)力、頭暈、食欲減退等癥狀，病死率較高。一般停藥及對(duì)癥治療一周后，患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常。有文獻(xiàn)報(bào)道中性粒細(xì)胞減少是多種因素綜合作用的結(jié)果，同時(shí)還可能與藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或直接的骨髓細(xì)胞毒作用有關(guān)［6，7］。

3.2 β－內(nèi)酰胺類抗生素致白細(xì)胞減少的影響因素在研究中，再次使用β－內(nèi)酰胺類抗生素治療的患者，與其他抗菌藥物組相比較，感染相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)顯著性差異，可見(jiàn)，抗感染藥物的種類對(duì)治療的影響較小，應(yīng)安全、足量、足療程的合理使用。目前，大多數(shù)國(guó)內(nèi)外指南均推薦β－內(nèi)酰胺類抗生素作為各種危重癥感染的首選藥物之一。檢索PubMed、CNKI等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，大部分β－內(nèi)酰胺類抗生素致白細(xì)胞減少的發(fā)生率可能與患者自身的體質(zhì)、用藥時(shí)間等有關(guān)［8］。因此，對(duì)需要使用該類藥物的患者，除應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)既往史、藥物過(guò)敏史及家族變態(tài)反應(yīng)史外，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化及各種炎癥因子等，密切觀察病情變化。

3.3 重點(diǎn)關(guān)注再次使用抗生素的安全性 在研究的兩組患者中，無(wú)論是β－內(nèi)酰胺類，還是其他抗菌藥物，大多數(shù)患者感染相關(guān)的炎性指標(biāo)有所下降，癥狀明顯緩解。而且，β－內(nèi)酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數(shù)均低于其他抗菌藥物組的患者。使用的其他抗菌藥物主要包括喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、氨基糖甙類等。引起血肌酐、轉(zhuǎn)氨酶異常的原因較多，分析原因可能與部分患者使用氨基糖甙類和糖肽類等具有較強(qiáng)的肝腎毒性的藥物有關(guān)。因此，首選治療方案仍應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量避免毒副作用較大的藥物?？紤]到β－內(nèi)酰胺類抗生素高效低毒，建議仍可將其作為轉(zhuǎn)歸后抗感染治療的首選藥物之一。使用過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注β－內(nèi)酰胺類抗生素的用藥時(shí)機(jī)及用藥劑量等問(wèn)題。有文獻(xiàn)報(bào)道，β－內(nèi)酰胺類所致的白細(xì)胞減少癥未轉(zhuǎn)歸時(shí)，換用同類抗生素抗感染后反而加重病情導(dǎo)致死亡［9］。因此，對(duì)于β－內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)的白細(xì)胞減少癥患者，再次使用該類藥物應(yīng)在轉(zhuǎn)歸后使用，而不應(yīng)在出現(xiàn)白細(xì)胞減少期間使用。合理的使用β－內(nèi)酰胺類抗生素，尤其是曾出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，是抗感染治療的重要基礎(chǔ)。

4 結(jié)論

對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素導(dǎo)致白細(xì)胞減少的患者，轉(zhuǎn)歸后仍可再次使用該類藥物。雖然再次使用β－內(nèi)酰胺類抗生素仍可能發(fā)生白細(xì)胞減少，但考慮到該類藥物的高效低毒，仍應(yīng)作為抗感染治療的首選方案之一。適當(dāng)?shù)目s短用藥療程、選擇合理的用法用量，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，密切觀察病情進(jìn)展，仍可取得顯著的治療效果。

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