首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(100020)陳樹(shù)新
中樞性性早熟(Central precocious puberty, CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量,提前激活性腺軸功能,導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素,使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)[1]。排除有中樞器質(zhì)性病變的,稱為特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP )。隨著近年來(lái)生活水平的提高,性早熟的危害已受到越來(lái)越多的重視。兒童性早熟不僅使患兒性征過(guò)早發(fā)育,導(dǎo)致心理與實(shí)際生理年齡不匹配,且由于性早熟患兒骨齡超前,生長(zhǎng)空間縮小,最終會(huì)造成成年終身高減損。因此,改善成年終身高是CPP治療的主要目的。本研究觀察分析注射用醋酸亮丙瑞林治療45例特發(fā)性中樞性性早熟女童的臨床效果,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 對(duì)象 2012年12月~2014年2月在本院兒科內(nèi)分泌??崎T(mén)診的診斷為特發(fā)性中樞性性早熟女童45例,均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:①8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前月經(jīng)初潮;②血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平;③性腺增大:B超下見(jiàn)卵巢容積>1 mL,并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4mm 的卵泡,并隨病程延長(zhǎng)呈進(jìn)行性增大;④線性生長(zhǎng)加速;⑤骨齡超越年齡1年或1年以上;⑥血清性激素水平升高至青春期水平;⑦排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變所致非特發(fā)性中樞性性早熟。
45例患兒初診年齡6.8~10歲,平均(8.42 ± 1.83)歲;骨齡8.4~12.1 歲,平均(10.24±1.86) 歲。
1.2 方法 治療方法:所有患兒采用注射用醋酸亮丙瑞林,初始劑量80~100 μg/kg·次,最大劑量3.75mg,每4周皮下注射一次,在治療過(guò)程中根據(jù)患兒性腺抑制情況及身高增加情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量,治療12個(gè)月。
觀察指標(biāo)及方法:治療開(kāi)始前及治療過(guò)程中每4周1次(注射醋酸亮丙瑞林當(dāng)日)測(cè)量身高,并記錄第二性征及任何藥物副作用。每3個(gè)月復(fù)查血清E、EI、LH、FSH。每6個(gè)月B超檢查子宮和卵巢及骨齡。①身高:初診及每次隨訪中,由專人使用同一墻尺測(cè)量(精確度0.1cm);②第二性征變化:觀察患兒乳房大小變化及Tanner分期情況;③LH、FSH用放射免疫雙抗法測(cè)定;④B超檢查并計(jì)算子宮容積、卵巢容積,觀察卵泡數(shù)量、大小。⑤骨齡評(píng)判按Greulich- Pyle 法,成人身高預(yù)測(cè)按Bayley- Pinneau方法。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件操作。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,治療前后的對(duì)比采用配對(duì)t 檢驗(yàn),P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
附表1 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后性激素水平的比較
附表2 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后子宮、卵巢大小的比較
附表3 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后骨齡及預(yù)測(cè)成年身高的比較
2.1 治療前后第二性征的變化 45例女童中,治療前乳房發(fā)育B2期22例,B3期13例,16例已現(xiàn)初潮。治療3個(gè)月后,患兒乳房發(fā)育得到明顯控制,腺結(jié)變軟,B2期者已完全回縮,B3期者乳房已回縮至B2期或完全回縮;16例已有初潮者治療1個(gè)月后均停止月經(jīng)來(lái)潮。
2.2 治療前后性激素水平的變化 治療3個(gè)月后復(fù)查GnRH 激發(fā)試驗(yàn),與治療前相比,LH、FSH 峰值均明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0. 05);治療后血清E2較治療前明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05);結(jié)果比較見(jiàn)附表1 。
2.3 治療前后子宮、卵巢大小的變化 45例患者中,治療前有32 例子宮宮體增長(zhǎng),且均呈現(xiàn)不同程度的內(nèi)膜增厚;29例卵巢容積增大,單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)直徑≥4mm 的卵泡。治療6個(gè)月后,患兒內(nèi)生殖器發(fā)育于治療后均被有效抑制,結(jié)果比較見(jiàn)附表2 。
2.4 治療前后的骨齡及預(yù)測(cè)成年終身高比較 見(jiàn)附表3,研究資料顯示:治療12個(gè)月后,患兒BA/CA的比值下降,BA增長(zhǎng)(0.67±0.48)歲< CA增長(zhǎng),骨齡成熟明顯延緩,患兒預(yù)測(cè)成年終身高較治療前平均增高(4.5 ±0.4)cm,治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。
2.5 不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中,45例患兒均未見(jiàn)有明顯不良反應(yīng),檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均正常。
特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)除青春發(fā)動(dòng)提前外,生長(zhǎng)過(guò)程與正常青春期相似,也受促生長(zhǎng)素軸和性腺軸的雙重調(diào)控。由于性腺提前發(fā)育,特發(fā)性中樞性性早熟患兒的青春期高峰生長(zhǎng)速度提前呈現(xiàn),生長(zhǎng)時(shí)間縮短,骨齡提前,骨骺提前閉合,可使最終身高達(dá)不到遺傳靶身高,同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的心理問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題[2]。ICPP以女孩多見(jiàn)?;純荷L(zhǎng)速度和成熟速度的平衡左右了成年最終身高,成熟快使骨齡增長(zhǎng)迅猛者成年身高減損嚴(yán)重,而緩慢者則可不受或少受影響。改善ICPP成年終身高的有效治療應(yīng)能改善因性早熟所引起的對(duì)生長(zhǎng)潛能的損害,實(shí)現(xiàn)最大程度地縮小身高年齡—骨齡—年齡的差距,以促進(jìn)生長(zhǎng)/成熟的正平衡。GnRHa是國(guó)際上治療ICPP的標(biāo)準(zhǔn)藥物[3]。GnRHa的作用機(jī)制為通過(guò)對(duì)垂體的降調(diào)作用,抑制垂體促性腺激素LH、FSH 的分泌,阻斷下丘腦-垂體-性腺軸,雌激素水平下降,延緩骨骺閉合,改善其成年身高,避免或預(yù)防因性早熟帶來(lái)的心理障礙,減少與性早熟有關(guān)的社會(huì)問(wèn)題。
歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ESPE)和美國(guó)Lawson Wilkins 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(LWPES)就GnRHa 在CPP 患者的應(yīng)用形成共識(shí), 即6歲以前發(fā)病的患者治療后成年身高改善較為顯著[4]。且為改善成年期終身高, 國(guó)外使用GnRHa 的療程至少需要2年[5]。上世紀(jì)80年代,臨床開(kāi)始應(yīng)用下丘腦促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療中樞性性早熟,經(jīng)過(guò)多年臨床研究,GnRHa的治療效果被充分肯定[6]。
本研究中45例ICPP女童經(jīng)注射用醋酸亮丙瑞林治療后患兒第二性征發(fā)育被明顯抑制,乳房均有不同程度的回縮,腺結(jié)變軟,已有初潮者停止月經(jīng); E2和GnRH激發(fā)試驗(yàn)后LH、 FSH峰值均較治療前顯著下降;子宮、卵巢容積及卵泡均有縮??;治療后患兒BA/CA的比值下降,骨齡成熟明顯延緩,患兒預(yù)測(cè)成年終身高由(152.4±4.3)cm增加到(156.9±3.9)cm,說(shuō)明注射用醋酸亮丙瑞林能有效改善ICPP患兒受損的成年身高,與文獻(xiàn)[7]報(bào)道相符;所有病例治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
綜上所述,注射用醋酸亮丙瑞林能有效抑制特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)女童性腺軸及第二性征發(fā)育,有效延緩骨骺成熟,阻止骨骺過(guò)早融合,有益于改善患兒成年終身高,臨床使用治療兒童ICPP未見(jiàn)不良反應(yīng)。因此,注射用醋酸亮丙瑞林可安全有效治療兒童ICPP,達(dá)到改善ICPP患兒成年終身高目的。