曾海萍，黃 健，李珂佳 ，班立麗，鐘婭莉

(1．昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650101;2．昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院，云南 昆明 650101)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性炎癥性疾病，炎癥主要累及氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管[1]，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰和呼吸困難，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指其急性起病的過(guò)程。近年來(lái)的研究表明，糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物通過(guò)減輕氣道黏膜的炎癥、水腫及分泌亢進(jìn)、增強(qiáng)β2受體激動(dòng)劑的敏感性、降低氣道高反應(yīng)性、減少氣流受限和推遲并發(fā)癥產(chǎn)生來(lái)降低AECOPD患者的住院時(shí)間和減輕患者的癥狀[2]。但目前糖皮質(zhì)激素治療AECOPD在給藥劑量、劑型、療程、用藥指征方面仍存在一定爭(zhēng)議，本研究中對(duì)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院糖皮質(zhì)激素在AECOPD全身應(yīng)用的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 資料來(lái)源

查閱該院2012年1月至6月出院診斷為AECOPD患者病歷檔案529份，選取其中全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的病歷214份作為原始資料。納入標(biāo)準(zhǔn):確診為AECOPD且全身使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):使用了糖皮質(zhì)激素，但未確診為AECOPD;確診為AECOPD，但未全身使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。

1．2 評(píng)價(jià)方法

采用回顧性調(diào)查法并按照統(tǒng)一的表格，對(duì)每例全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物患者的住院號(hào)、性別、年齡、臨床診斷，糖皮質(zhì)激素的名稱(chēng)、劑量、給藥途徑、給藥頻次、合并用藥、用藥起止時(shí)間、用藥目的等情況認(rèn)真記錄，匯總后利用Excel軟件(2010年版)對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

1．3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以衛(wèi)生部《慢性阻塞性肺疾病的診斷、治療與預(yù)防的全球策略2011版》[3]《糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南(試行)》等作為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物在AECOPD中全身用藥合理性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果與分析

2．1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2．1．1 一般情況

2012年1月至6月，診斷為AECOPD的住院患者529例，使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療的292例，占55．20%，全身用藥者達(dá)214例，占住院患者總數(shù)的40．45%，占使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物患者人數(shù)的73．29%。214例患者中，男180例，占84．11%，女34例，占 15．89%;年齡最大 92 歲，最小 50 歲，平均(73．26 ±7．98)歲，其分布見(jiàn)表1。其中呼吸科病例超過(guò)90%。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者年齡分布(n=214)

2．1．2 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物使用情況

藥物的使用品種一般與醫(yī)院的用藥目錄有相關(guān)性，214例全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的AECOPD患者中，單藥治療使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物共4種，使用情況見(jiàn)表2。

表2 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物使用情況(n=214)

214例患者中，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑單次劑量為40～80 mg/d，平均治療(3．07±2．48)d;醋酸潑尼松片單次劑量為5～40mg/d，初始劑量為 30mg的平均治療天數(shù)為(11．84±4．34)d，初始劑量為20 mg的平均治療天數(shù)為(11．09±3．13)d;氫化潑尼松注射劑單次劑量為 40～50 mg/d，平均治療(3．21±1．42)d;地塞米松磷酸鈉注射液?jiǎn)未蝿┝繛?～10 mg/d，均為患者癥狀加重臨時(shí)加用。

在更換全身糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療的病例中，40mg甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑改為30mg醋酸潑尼松片平均治療(12．16±3．38)d，或改為20 mg醋酸潑尼松片的平均治療天數(shù)為(12．83±2．40)d，或改為10 mg醋酸潑尼松片平均治療天數(shù)為(7．17±0．98)d;50 mg氫化潑尼松注射劑改為30 mg醋酸潑尼松片的療程為11 d，改為10 mg醋酸潑尼松片平均治療天數(shù)為8 d;30 mg醋酸潑尼松片改為40 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑再改為30 mg醋酸潑尼松片平均治療天數(shù)為(15±2)d。

2．2 分析

2．2．1 發(fā)病情況

正常情況下隨著年齡的增長(zhǎng)，肺容積和氣流可能受到影響，從而某些老年人有可能被診斷為輕度COPD，相反，年齡小于45歲的成人有可能導(dǎo)致COPD的診斷不足[4]。COPD的發(fā)病與吸煙、飲酒均有相關(guān)性[5]，故AECOPD多發(fā)于老年男性。該院2012年1月至6月診斷為AECOPD的529例病例中有214例使用了全身糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，男女比例大約為5∶1，平均年齡為(73．26±7．98)歲，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道的男女比例、高發(fā)年齡相一致。

2．2．2 用藥指征

《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)》[4]中提到，當(dāng)COPD患者處于急性加重期時(shí)可選用全身糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。若患者1秒鐘用力呼氣量占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)＜50%時(shí)，除支氣管擴(kuò)張藥外，可考慮加用全身糖皮質(zhì)激素[3]。但COPD患者可由多種因素如咳嗽、咳痰、喘息癥狀加重、當(dāng)前的治療無(wú)效、上呼吸道感染、氣管支氣管感染等[4]導(dǎo)致病情急性加重，故需針對(duì)患者急性發(fā)作時(shí)的具體情況慎重選用全身糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。

2．2．3 劑型及品種

我院214例AECOPD患者使用的全身糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物有4種，分別是甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑、醋酸潑尼松片、氫化潑尼松注射劑和地塞米松磷酸鈉注射液。

糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物分為短效、中效和長(zhǎng)效3類(lèi)，甲潑尼龍琥珀酸鈉、醋酸潑尼松和氫化潑尼松均屬中效糖皮質(zhì)激素，與長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素相比可迅速地滲透到靶器官，減少突然停藥帶來(lái)的不良反應(yīng)[7]，并且甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)腎上腺垂體抑制作用小，還可不經(jīng)過(guò)肝臟代謝而直接發(fā)揮作用[8]，故臨床上大多選擇中效糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物對(duì)AECOPD患者進(jìn)行治療。而長(zhǎng)效的地塞米松相對(duì)中效的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物起效慢，半衰期較長(zhǎng)，并且對(duì)下丘腦-腎上腺-垂體軸(HAP)的抑制較嚴(yán)重，COPD為不可逆的氣流受限，存在結(jié)構(gòu)組織改變，在治療上推薦長(zhǎng)期小劑量吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎治療(A級(jí)推薦)，故不適宜于長(zhǎng)療程的用藥，臨床一般作為臨時(shí)性用藥[9]。

同時(shí)有研究表明，急重癥時(shí)使用甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)患者呼吸困難減輕、哮鳴音消失時(shí)間、咳痰、咳喘好轉(zhuǎn)等都優(yōu)于地塞米松磷酸鈉注射劑[6]，并且甲潑尼龍琥珀酸鈉可迅速達(dá)到較高的血藥濃度，起效快，且不良反應(yīng)很小，患者一般可耐受，特別適用于危重患者[8]。而本研究中全身使用糖皮質(zhì)激素的214例病例中有7例患者在急重癥時(shí)使用了地塞米松磷酸鈉注射劑。由于地塞米松起效慢，不利于患者的搶救，故建議臨床醫(yī)生在患者急重癥時(shí)可考慮選擇甲潑尼龍琥珀酸鈉進(jìn)行治療。

2．2．4 給藥劑量

雖然糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物作為經(jīng)驗(yàn)用藥治療COPD已得到廣泛應(yīng)用，但尚未確定治療的理想劑量和療程?！短瞧べ|(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》推薦糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物在AECOPD中醋酸潑尼松片的劑量為20～40 mg/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑的劑量為40 mg/d。有文獻(xiàn)建議每6 h給125 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑4～7 d后每日1次給60 mg醋酸潑尼松片，以后逐漸減量至10 mg或20 mg維持，持續(xù)治療2～8周[10]。由于國(guó)人體形偏小，激素的初始劑量為甲潑尼龍琥珀酸鈉每次60 mg，每6 h給1次，醋酸潑尼松片40 mg/d，每日1次，也取得類(lèi)似效果。可見(jiàn)，甲潑尼龍琥珀酸鈉在AECOPD的初始最大日劑量可達(dá)到240 mg/d。

在調(diào)查病例中，甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑的用量多數(shù)為40 mg/d，有6例患者咳嗽、咳痰、喘息較為明顯，選用80 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉進(jìn)行治療，患者癥狀有所改善，次日停藥后改為吸入性糖皮質(zhì)激素治療。

有研究表明，高劑量(＞500 mg)激素可降低AECOPD 3個(gè)月以?xún)?nèi)的治療失敗率，但對(duì)遠(yuǎn)期(6個(gè)月)效果不明顯。糖皮質(zhì)激素常見(jiàn)的不良反應(yīng)如精神癥狀、骨質(zhì)疏松、高血糖、高血壓均具有劑量或療程依賴(lài)性，故提示高劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)示著患者要承擔(dān)更高的風(fēng)險(xiǎn)，使用其推薦劑量可以使患者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)降低[11]。

2．2．5 用藥療程

《糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中對(duì)于用藥療程指出:口服醋酸潑尼松5～10 d后減量停藥;靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑2～5 d后改為口服逐漸減量。而文獻(xiàn)中對(duì)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物停藥分為2種情況:無(wú)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物依賴(lài)傾向者，可在短期(＜2周)[8]內(nèi)停藥;有糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物依賴(lài)傾向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，恢復(fù)機(jī)體的適應(yīng)證后改為口服給藥，并逐步減量。

在調(diào)查中，單獨(dú)使用中效糖皮質(zhì)激素的甲潑尼龍琥珀酸鈉和氫化潑尼松的94例病例療程都是在2周內(nèi)且直接停藥，其中最長(zhǎng)的用藥療程是12 d，最短的為1 d;在口服醋酸潑尼松的111份病例中有101例是逐漸減量停藥，其用藥療程超過(guò)2周;有10例病例為直接停藥，療程都在2周之內(nèi)，使用劑量是小劑量糖皮質(zhì)激素。還有49例采用靜脈改口服給藥的序貫療法進(jìn)行治療，與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

有研究表明，糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療AECOPD的8周方案和2周方案具有同樣的臨床效果[12]，但治療8周出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者比率明顯高于治療2周的患者[11]，提示臨床醫(yī)生延長(zhǎng)給藥時(shí)間不但不能增加療效，反而會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

2．2．6 不良反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物因其抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制作用，在臨床各科多種疾病的診斷和治療上廣泛使用。但同時(shí)也存在著蛋白質(zhì)代謝紊亂、電解質(zhì)紊亂、糖代謝紊亂所致的糖尿病、庫(kù)欣綜合征(向心性肥胖、滿(mǎn)月臉、水牛背等)、消化系統(tǒng)并發(fā)癥(潰瘍病、腸道出血等)[13]等不良反應(yīng)。

214例病例中，有207例病情好轉(zhuǎn)出院，有7例治療無(wú)效死亡。此7例患者合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，其中1例為心源性猝死，2例為嚴(yán)重的肺部感染導(dǎo)致的死亡?；颊呤褂锰瞧べ|(zhì)激素類(lèi)藥物時(shí)間較短，且合并用藥復(fù)雜，故不考慮此7例患者的死亡與糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的不良反應(yīng)相關(guān)。

在所調(diào)查的214例病例中，醫(yī)生均對(duì)患者的電解質(zhì)水平、血糖、消化道癥狀、感染及血壓等情況進(jìn)行了不同程度的監(jiān)測(cè)。其中149例患者的血糖升高，排除11例糖尿病和39例餐后血糖升高患者仍有99例血樣出現(xiàn)升高情況，考慮可能與糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的使用有關(guān)。有4例出現(xiàn)大便隱血陽(yáng)性，有34例患者痰中培養(yǎng)出白色假絲酵母菌，排除確診為高血壓的患者仍有6例出現(xiàn)血壓升高。

3 討論

COPD是一種全球范圍內(nèi)主要的慢性疾病和死亡原因，目前已居全球致死原因的第4位，預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為世界范圍內(nèi)第3位致死原因[3]。COPD是以進(jìn)行性和不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素具有多環(huán)節(jié)抗炎作用[2]，可以明顯改善AECOPD患者的臨床癥狀[14]。盡管《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略》及相關(guān)指南對(duì)AECOPD糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用作了較明確的推薦，但針對(duì)糖皮質(zhì)激素治療AECOPD的劑量、療程尚有爭(zhēng)議，還有待進(jìn)一步研究[15]。

該院AECODP住院患者全身糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物應(yīng)用基本合理，但也存在靜脈給藥時(shí)間較長(zhǎng)的問(wèn)題，需提醒臨床醫(yī)生根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素給藥方案，延長(zhǎng)靜脈給藥時(shí)間與吸入性給藥相比并不能增加療效，反而會(huì)增加全身不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)加以規(guī)范。同時(shí)，醫(yī)生對(duì)于無(wú)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病但使用全身糖皮質(zhì)激素患者，缺乏對(duì)用藥患者血糖、血小板、骨密度等指標(biāo)的必要監(jiān)測(cè)，無(wú)法在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的早期及時(shí)糾正，可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)。因此，全身糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物在AECOPD治療過(guò)程中，在藥物選擇、給藥劑量、用藥療程及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方面需要權(quán)衡其療效及安全性，使患者在治療上得到最大受益的同時(shí)也最大程度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步提高糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用的合理性。

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