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      尼妥珠單抗在晚期胰腺癌綜合治療中的療效分析

      2014-11-12 08:24:42中國人民解放軍總醫(yī)院100853李娟蘇丹張婷婷白莉
      首都食品與醫(yī)藥 2014年4期
      關(guān)鍵詞:吉西阿片類附表

      中國人民解放軍總醫(yī)院(100853)李娟 蘇丹 張婷婷 白莉

      胰腺癌目前仍然是預(yù)后最差的實體性腫瘤,根治性手術(shù)是目前唯一有潛在治愈可能性的治療手段,但多數(shù)病人在確診時已處于晚期而失去了手術(shù)的機會,而傳統(tǒng)放、化療的臨床療效有限,甚至伴有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)[1],患者難以耐受。隨著對胰腺癌生物學(xué)行為的深入了解和分子靶向藥物治療時代的到來,多種靶向治療藥物已廣泛應(yīng)用于胰腺癌的臨床治療中。本研究對19例晚期胰腺癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗進行綜合治療,取得較好的療效,現(xiàn)將我院采用尼妥珠單抗在晚期胰腺癌綜合治療中的療效總結(jié)、報告如下,以供臨床對此類疾病治療的參考。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料 2009年12月至今,我院共收治應(yīng)用尼妥珠單抗治療至少3周(200mg/周),且療效可以評價的晚期胰腺癌患者共19例,其中初治患者10例,復(fù)治患者9例。女性4例,男性15例;年齡42~70歲,中位年齡54歲。KPS評分70~90分,其中胰頭癌11例,胰體尾癌8例。19例患者中,經(jīng)病理學(xué)檢查確診13例(均為胰腺癌),其中經(jīng)B超引導(dǎo)下穿刺活檢9例,開腹探查取活組織檢查6例;經(jīng)臨床確診6例(主要為影像學(xué)檢查結(jié)合CA199水平)。黃疸14例,伴嚴(yán)重腹背部疼痛(評分2~3分)16例,轉(zhuǎn)移部位肝臟12例,肺臟6例,淋巴結(jié)8例,骨骼3例,具體見附表1。

      1.2 治療方法 應(yīng)用尼妥珠單抗治療至少3周(200mg/周)。19例患者中,除1例初治患者應(yīng)用尼妥珠單抗先與放療再與健擇聯(lián)合、1例復(fù)治患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇外,其余17例均采用尼妥珠單抗聯(lián)合健擇方案治療。

      1.3 療效判定

      1.3.1 疾病相關(guān)癥狀改善(Disease related symptom improvement,DRSI)判斷標(biāo)準(zhǔn)DRSI是對疼痛、體力狀況及體重改變做出的綜合評估,一般為臨床收益反映,即疼痛程度減輕≥50%,鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%,體力狀況改善≥20分;或疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥用量和體力狀況穩(wěn)定,體重增加≥7%。體力狀況采用Kamofsky體力積分法評估。

      1.3.2 療效評價根據(jù)RECIST的CR、PR、SD、PD標(biāo)準(zhǔn),CR為所有目標(biāo)病灶消失并維持4周以上;PR為基線病灶長徑總和縮小≥30%以上并維持4周以上;SD為基線病灶長徑總和縮小30%以下,或增大不超過20%并維持4周以上;PD為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

      1.4 統(tǒng)計分析方法 采用SPSS19.0軟件,生存分析采用Kaplan-Meier法,計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 DRSI評估

      2.1.1 尼妥珠單抗聯(lián)合化療止痛效果評估 19例患者用藥前均有不同程度的疼痛癥狀,服藥后12例達(dá)到無痛程度,2例患者疼痛減輕,5例患者疼痛無改善(見附表2)。止痛藥分級(見附表3:1-服用非服用非阿片類止痛劑,如吲哚美辛等;2-服用弱阿片類止痛劑,如可待因等或并用非阿片類止痛劑;3-強阿片類止痛劑,如嗎啡制劑)或并用非阿片類止痛劑。從附表3可以看出,12例患者疼痛改善后,不再口服止痛藥,有2例患者從口服強嗎啡類藥品,改用弱嗎啡類藥片,有2例患者從口服弱阿片類藥片改服非阿片類藥物,另有3例患者治療后仍服用強嗎啡類藥品。

      2.1.2 KPS評分 有15例患者的體力狀況明顯提高,有4例患者的體力狀況提高不明顯。

      2.1.3 體重評估 體重增加7例,無效12例,有效率36.8%。

      2.2 近期療效 19例患者中無CR,1例為PR,疾病控制率(DCR)為52.6%(10/19)。

      2.3 PFS相關(guān)分析 所有19例患者均能計算PFS。19例患者PFS最短為0.60個月,最長為8.00個月(初治,先聯(lián)合放療,再與化療聯(lián)合)。

      2.4 臨床特征與尼妥珠單抗近期療效的關(guān)系 兩者的關(guān)系提示性別、年齡、尼妥珠單抗治療時狀態(tài)(初治或復(fù)治)及用法、用藥前是否手術(shù)與療效無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

      2.5 生存時間 剔除2例(失訪病例),余17例可隨訪至OS。生存期最短為3個月,最長為31個月,截至2013年3月31日隨訪結(jié)束時,已死亡15例(15/17),中位生存期為11.75個月。

      2.6 不良反應(yīng) 化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是惡心嘔吐、骨髓抑制和肝功能損害,未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng),無不耐受治療副反應(yīng)而停藥現(xiàn)象。

      附表1 19例胰腺癌患者臨床及病理基本特征分析

      3 討論

      胰腺癌作為我國消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,多數(shù)患者在確診時已處于晚期,失去了手術(shù)機會,傳統(tǒng)放、化療療效有限。再加上其腫瘤的惡性的生物學(xué)特性,患者的生存預(yù)后極為不良。我院劉麗威總結(jié)了自2002年1月~2008年7月間我科收治的147例晚期胰腺癌患者的中位生存期僅為6.1個月[2]。

      隨著對惡性實體瘤發(fā)病機制等生物學(xué)行為的深入探索和研究,分子靶向治療正逐漸成為腫瘤治療的研究熱點。大量研究表明,胰腺癌細(xì)胞存在多種生長因子及其受體的過度表達(dá),特別是EGF及其受體EGFR家族的共表達(dá)在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。NCIC PA.3臨床研究將569例晚期胰腺癌患者按1∶1隨機接受吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼或吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療結(jié)果顯示,吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼較單藥吉西他濱在提高總生存(OS)(6.2個月VS5.9個月;HR:0.82;P=0.038)上存在有統(tǒng)計學(xué)意義的差異,因此該聯(lián)合方案也被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期胰腺癌的一線治療[3]。

      目前,在我國,吉西他濱一直作為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。程月鵑、白春梅等報告厄羅替尼聯(lián)合吉西他濱一線治療進展期胰腺癌的DCR55%,中位PFS 4.0個月,總生存期8.0個月[5]。

      尼妥珠單抗(Nimotuzumab;商品名:泰欣生)是我國批準(zhǔn)的第一個以表皮因子受體(EGFR)為靶點的人源化單克隆抗體藥物,也是世界上第三個用于治療實體瘤的單克隆抗體。常見不良反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、皮疹、瘙癢、色素沉著、低血壓和血壓波動、頭痛、眩暈、嗜睡、惡心嘔吐等。但尼妥珠單抗聯(lián)合放化療不增加放化療的副反應(yīng),且與其他單克隆抗體相比,尼妥珠單抗不良反應(yīng)輕微,可能原因為:①尼妥珠單抗對EGFR表現(xiàn)中等親和力,對高表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞具有高親和力,而對低表達(dá)EGFR的正常組織細(xì)胞親和力低。其他抗EGFR的單克隆抗體不僅對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出高親和力,對正常組織細(xì)胞也表現(xiàn)出高親和力,因此引起的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度高于尼妥珠單抗。②人源化程度高,因此抗鼠抗體反應(yīng)發(fā)生率減低。大量研究資料顯示,尼妥珠單抗對于頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌等多種惡性實體瘤均有顯著療效[6]。國外多中心應(yīng)用尼妥珠單抗單藥治療54例一線化療失敗的晚期胰腺癌患者總結(jié)中位無進展生存為6.7周,中位總生存為18.1周[7]。目前,基于Ⅱ期臨床試驗結(jié)果,國外也正在進行尼妥珠單抗聯(lián)合健擇對比安慰劑聯(lián)合健擇治療晚期胰腺癌的臨床試驗。國內(nèi)有關(guān)泰欣生在胰腺癌方面的臨床應(yīng)用情況尚未見相關(guān)報道。

      附表2 疼痛程度改變情況

      附表3 止痛藥使用改變情況

      本研究19例患者中,除1例應(yīng)用尼妥珠單抗先與放療再與健擇聯(lián)合、1例應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇,其余17例均采用泰欣生聯(lián)合健擇方案治療。疾病控制率為52.6%,中位PFS和中位OS分別為3.57個月和11.75個月。中位PFS與OS遠(yuǎn)高于國外臨床試驗,分析其原因,可能因本研究多為初治患者(10/19),其身體狀態(tài)及耐受性較好,且采用的是尼妥珠單抗與放、化療聯(lián)合的多手段綜合治療。相對于國內(nèi)外厄羅替尼靶向治療胰腺癌臨床試驗結(jié)果,不難看出,本研究中DCR與中位PFS與上述研究較為相似,但是OS得到了顯著的提高。進一步經(jīng)單因素分層分析結(jié)果提示,性別、年齡、尼妥珠治療時狀態(tài)(初治或復(fù)治)及TNM分期(Ⅲ或Ⅳ期)、用藥周數(shù)均不影響OS(P>0.05)。值得指出的是,本研究樣本量較小,經(jīng)上述因素分層后樣本分配不均衡,因此期待今后進行大樣本研究以得出更為肯定的結(jié)論。但是對于大多數(shù)晚期胰腺癌患者而言,除了關(guān)心生存期及治療是否有效外,也非常注重臨床癥狀如厭食、抑郁、體力狀況的下降及生活質(zhì)量問題。本研究結(jié)果顯示,尼妥珠單抗聯(lián)合化療明顯改善了腫瘤相關(guān)癥狀,提高了患者的生活質(zhì)量。

      從安全性分析,針對EGFR進行腫瘤治療的單克隆抗體藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹,發(fā)生率常在50%~80%以上,常在用藥后2周內(nèi)出現(xiàn),皮疹多分布于顏面部、頭皮、胸部和背部,可表現(xiàn)為小丘疹或膿疹,嚴(yán)重者甚至影響到癌癥患者進一步治療。尼妥珠單抗是高度人源化鼠源單抗,在人體長期應(yīng)用也未產(chǎn)生人抗鼠抗體反應(yīng)。此外,尼妥珠單抗與EGFR的中等親合力能保證抗體在體內(nèi)達(dá)到最佳分布,腫瘤攝取量高而正常組織攝取量低,最大程度地減低了皮膚毒性。上述的國外應(yīng)用胰腺癌尼妥珠單抗Ⅱ期臨床試驗的54例患者中僅5例出現(xiàn)Ⅰ度皮疹,而其他副作用也較輕,患者均可耐受[7]。本組19例患者中,僅2例出現(xiàn)了Ⅰ度皮疹,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良毒副反應(yīng),沒有患者因不耐受而停止治療的現(xiàn)象。

      綜上所述,尼妥珠單抗在晚期胰腺癌的綜合治療中能提高療效,安全性較好,腫瘤相關(guān)癥狀改善明顯,是晚期胰腺癌患者的有效選擇之一,期待大規(guī)模的臨床試驗進一步確認(rèn)其應(yīng)用價值。

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