尼妥珠單抗在晚期胰腺癌綜合治療中的療效分析

中國人民解放軍總醫(yī)院（100853）李娟 蘇丹 張婷婷 白莉

胰腺癌目前仍然是預(yù)后最差的實體性腫瘤，根治性手術(shù)是目前唯一有潛在治愈可能性的治療手段，但多數(shù)病人在確診時已處于晚期而失去了手術(shù)的機會，而傳統(tǒng)放、化療的臨床療效有限，甚至伴有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)[1]，患者難以耐受。隨著對胰腺癌生物學(xué)行為的深入了解和分子靶向藥物治療時代的到來，多種靶向治療藥物已廣泛應(yīng)用于胰腺癌的臨床治療中。本研究對19例晚期胰腺癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗進行綜合治療，取得較好的療效，現(xiàn)將我院采用尼妥珠單抗在晚期胰腺癌綜合治療中的療效總結(jié)、報告如下，以供臨床對此類疾病治療的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年12月至今，我院共收治應(yīng)用尼妥珠單抗治療至少3周（200mg/周），且療效可以評價的晚期胰腺癌患者共19例，其中初治患者10例，復(fù)治患者9例。女性4例，男性15例；年齡42～70歲，中位年齡54歲。KPS評分70～90分，其中胰頭癌11例，胰體尾癌8例。19例患者中，經(jīng)病理學(xué)檢查確診13例（均為胰腺癌），其中經(jīng)B超引導(dǎo)下穿刺活檢9例，開腹探查取活組織檢查6例；經(jīng)臨床確診6例（主要為影像學(xué)檢查結(jié)合CA199水平）。黃疸14例，伴嚴(yán)重腹背部疼痛（評分2～3分）16例，轉(zhuǎn)移部位肝臟12例，肺臟6例，淋巴結(jié)8例，骨骼3例，具體見附表1。

1.2 治療方法 應(yīng)用尼妥珠單抗治療至少3周（200mg/周）。19例患者中，除1例初治患者應(yīng)用尼妥珠單抗先與放療再與健擇聯(lián)合、1例復(fù)治患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇外，其余17例均采用尼妥珠單抗聯(lián)合健擇方案治療。

1.3 療效判定

1.3.1 疾病相關(guān)癥狀改善（Disease related symptom improvement，DRSI）判斷標(biāo)準(zhǔn)DRSI是對疼痛、體力狀況及體重改變做出的綜合評估，一般為臨床收益反映，即疼痛程度減輕≥50%，鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，體力狀況改善≥20分；或疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥用量和體力狀況穩(wěn)定，體重增加≥7%。體力狀況采用Kamofsky體力積分法評估。

1.3.2 療效評價根據(jù)RECIST的CR、PR、SD、PD標(biāo)準(zhǔn)，CR為所有目標(biāo)病灶消失并維持4周以上；PR為基線病灶長徑總和縮小≥30%以上并維持4周以上；SD為基線病灶長徑總和縮小30%以下，或增大不超過20%并維持4周以上；PD為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計分析方法 采用SPSS19.0軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DRSI評估

2.1.1 尼妥珠單抗聯(lián)合化療止痛效果評估 19例患者用藥前均有不同程度的疼痛癥狀，服藥后12例達(dá)到無痛程度，2例患者疼痛減輕，5例患者疼痛無改善（見附表2）。止痛藥分級（見附表3：1-服用非服用非阿片類止痛劑，如吲哚美辛等；2-服用弱阿片類止痛劑，如可待因等或并用非阿片類止痛劑；3-強阿片類止痛劑，如嗎啡制劑）或并用非阿片類止痛劑。從附表3可以看出，12例患者疼痛改善后，不再口服止痛藥，有2例患者從口服強嗎啡類藥品，改用弱嗎啡類藥片，有2例患者從口服弱阿片類藥片改服非阿片類藥物，另有3例患者治療后仍服用強嗎啡類藥品。

2.1.2 KPS評分 有15例患者的體力狀況明顯提高，有4例患者的體力狀況提高不明顯。

2.1.3 體重評估 體重增加7例，無效12例，有效率36.8%。

2.2 近期療效 19例患者中無CR，1例為PR，疾病控制率（DCR）為52.6%（10/19）。

2.3 PFS相關(guān)分析 所有19例患者均能計算PFS。19例患者PFS最短為0.60個月，最長為8.00個月（初治，先聯(lián)合放療，再與化療聯(lián)合）。

2.4 臨床特征與尼妥珠單抗近期療效的關(guān)系 兩者的關(guān)系提示性別、年齡、尼妥珠單抗治療時狀態(tài)（初治或復(fù)治）及用法、用藥前是否手術(shù)與療效無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

2.5 生存時間 剔除2例（失訪病例），余17例可隨訪至OS。生存期最短為3個月，最長為31個月，截至2013年3月31日隨訪結(jié)束時，已死亡15例（15/17），中位生存期為11.75個月。

2.6 不良反應(yīng) 化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是惡心嘔吐、骨髓抑制和肝功能損害，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)，無不耐受治療副反應(yīng)而停藥現(xiàn)象。

附表1 19例胰腺癌患者臨床及病理基本特征分析

3 討論

胰腺癌作為我國消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，多數(shù)患者在確診時已處于晚期，失去了手術(shù)機會，傳統(tǒng)放、化療療效有限。再加上其腫瘤的惡性的生物學(xué)特性，患者的生存預(yù)后極為不良。我院劉麗威總結(jié)了自2002年1月～2008年7月間我科收治的147例晚期胰腺癌患者的中位生存期僅為6.1個月[2]。

隨著對惡性實體瘤發(fā)病機制等生物學(xué)行為的深入探索和研究，分子靶向治療正逐漸成為腫瘤治療的研究熱點。大量研究表明，胰腺癌細(xì)胞存在多種生長因子及其受體的過度表達(dá)，特別是EGF及其受體EGFR家族的共表達(dá)在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。NCIC PA.3臨床研究將569例晚期胰腺癌患者按1∶1隨機接受吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼或吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼較單藥吉西他濱在提高總生存（OS）（6.2個月VS5.9個月；HR：0.82；P＝0.038）上存在有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，因此該聯(lián)合方案也被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期胰腺癌的一線治療[3]。

目前，在我國，吉西他濱一直作為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。程月鵑、白春梅等報告厄羅替尼聯(lián)合吉西他濱一線治療進展期胰腺癌的DCR55%，中位PFS 4.0個月，總生存期8.0個月[5]。

尼妥珠單抗（Nimotuzumab；商品名：泰欣生）是我國批準(zhǔn)的第一個以表皮因子受體（EGFR）為靶點的人源化單克隆抗體藥物，也是世界上第三個用于治療實體瘤的單克隆抗體。常見不良反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、皮疹、瘙癢、色素沉著、低血壓和血壓波動、頭痛、眩暈、嗜睡、惡心嘔吐等。但尼妥珠單抗聯(lián)合放化療不增加放化療的副反應(yīng)，且與其他單克隆抗體相比，尼妥珠單抗不良反應(yīng)輕微，可能原因為：①尼妥珠單抗對EGFR表現(xiàn)中等親和力，對高表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞具有高親和力，而對低表達(dá)EGFR的正常組織細(xì)胞親和力低。其他抗EGFR的單克隆抗體不僅對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出高親和力，對正常組織細(xì)胞也表現(xiàn)出高親和力，因此引起的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度高于尼妥珠單抗。②人源化程度高，因此抗鼠抗體反應(yīng)發(fā)生率減低。大量研究資料顯示，尼妥珠單抗對于頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌等多種惡性實體瘤均有顯著療效[6]。國外多中心應(yīng)用尼妥珠單抗單藥治療54例一線化療失敗的晚期胰腺癌患者總結(jié)中位無進展生存為6.7周，中位總生存為18.1周[7]。目前，基于Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，國外也正在進行尼妥珠單抗聯(lián)合健擇對比安慰劑聯(lián)合健擇治療晚期胰腺癌的臨床試驗。國內(nèi)有關(guān)泰欣生在胰腺癌方面的臨床應(yīng)用情況尚未見相關(guān)報道。

附表2 疼痛程度改變情況

附表3 止痛藥使用改變情況

本研究19例患者中，除1例應(yīng)用尼妥珠單抗先與放療再與健擇聯(lián)合、1例應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇，其余17例均采用泰欣生聯(lián)合健擇方案治療。疾病控制率為52.6%，中位PFS和中位OS分別為3.57個月和11.75個月。中位PFS與OS遠(yuǎn)高于國外臨床試驗，分析其原因，可能因本研究多為初治患者（10/19），其身體狀態(tài)及耐受性較好，且采用的是尼妥珠單抗與放、化療聯(lián)合的多手段綜合治療。相對于國內(nèi)外厄羅替尼靶向治療胰腺癌臨床試驗結(jié)果，不難看出，本研究中DCR與中位PFS與上述研究較為相似，但是OS得到了顯著的提高。進一步經(jīng)單因素分層分析結(jié)果提示，性別、年齡、尼妥珠治療時狀態(tài)（初治或復(fù)治）及TNM分期（Ⅲ或Ⅳ期）、用藥周數(shù)均不影響OS（P＞0.05）。值得指出的是，本研究樣本量較小，經(jīng)上述因素分層后樣本分配不均衡，因此期待今后進行大樣本研究以得出更為肯定的結(jié)論。但是對于大多數(shù)晚期胰腺癌患者而言，除了關(guān)心生存期及治療是否有效外，也非常注重臨床癥狀如厭食、抑郁、體力狀況的下降及生活質(zhì)量問題。本研究結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合化療明顯改善了腫瘤相關(guān)癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量。

從安全性分析，針對EGFR進行腫瘤治療的單克隆抗體藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，發(fā)生率常在50%～80%以上，常在用藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，皮疹多分布于顏面部、頭皮、胸部和背部，可表現(xiàn)為小丘疹或膿疹，嚴(yán)重者甚至影響到癌癥患者進一步治療。尼妥珠單抗是高度人源化鼠源單抗，在人體長期應(yīng)用也未產(chǎn)生人抗鼠抗體反應(yīng)。此外，尼妥珠單抗與EGFR的中等親合力能保證抗體在體內(nèi)達(dá)到最佳分布，腫瘤攝取量高而正常組織攝取量低，最大程度地減低了皮膚毒性。上述的國外應(yīng)用胰腺癌尼妥珠單抗Ⅱ期臨床試驗的54例患者中僅5例出現(xiàn)Ⅰ度皮疹，而其他副作用也較輕，患者均可耐受[7]。本組19例患者中，僅2例出現(xiàn)了Ⅰ度皮疹，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良毒副反應(yīng)，沒有患者因不耐受而停止治療的現(xiàn)象。

綜上所述，尼妥珠單抗在晚期胰腺癌的綜合治療中能提高療效，安全性較好，腫瘤相關(guān)癥狀改善明顯，是晚期胰腺癌患者的有效選擇之一，期待大規(guī)模的臨床試驗進一步確認(rèn)其應(yīng)用價值。