體溫調(diào)節(jié)異常的神經(jīng)系統(tǒng)損害

沈 雪 李光勤

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

人類的體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)使體溫維持在接近37℃，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)對于體溫調(diào)節(jié)都很重要，因此各種各樣的神經(jīng)系統(tǒng)障礙都可能引起體溫調(diào)節(jié)異常。 同時，神經(jīng)系統(tǒng)對于體溫的影響非常敏感，因此體溫調(diào)節(jié)異?？蓪е赂鞣N各樣的神經(jīng)系統(tǒng)損害。 體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)由位于下丘腦、脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及位于皮膚、器官的外周組織協(xié)調(diào)運作，體溫調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦，它能整合熱能輸入以及輸出，從而調(diào)節(jié)體溫達到調(diào)定點（set-point）。體溫調(diào)節(jié)異常可由該體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能障礙或由超出該系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力的外界因素所致。 體溫調(diào)節(jié)障礙應與體溫異常的其他因素（體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能正常但調(diào)定點改變）區(qū)分開來，其最常見的情況為發(fā)熱，表現(xiàn)為體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能正常，而調(diào)定點上移[1]。

1 高體溫的危險因素

高體溫是高溫環(huán)境下機體因熱平衡和（或）水鹽代謝紊亂等而引起的急性熱疾病。 濕熱的環(huán)境及某些藥物將對機體散熱、適應環(huán)境溫度或者皮膚吸水保濕造成不利。 由于多數(shù)年老體弱者長期服藥、行動不便以及有低血容量的情況，使得他們對于高體溫有較高的風險。 心血管系統(tǒng)的失代償導致他們對濕熱環(huán)境不耐受。 有些藥物可通過降低應激反應、影響皮膚吸水保濕、抑制汗液排出等增加高體溫發(fā)生率。此外，既往有高體溫史、睡眠缺乏、年齡小于15 歲或大于65 歲、肥胖、汗腺功能異常的人群對于高體溫也有較高的風險。 職業(yè)及工作環(huán)境也與高體溫發(fā)生有關，據(jù)調(diào)查，在高校運動員中，足球運動員發(fā)生高體溫的風險是其他運動員的10 倍；野外工作者因高體溫導致死亡的風險是其他室內(nèi)工作者的20 倍[2-4]。

在65 歲以下人群中，高體溫的發(fā)病率及病死率男性較女性更高。 合并心血管疾病、糖尿病、藥物濫用、精神疾病的患者有較高的死亡風險。 合并有呼吸系統(tǒng)疾病者盡管易發(fā)生高體溫，但是并沒有充分證據(jù)說明他們有較高的死亡風險[5]。

2 高體溫的發(fā)病機制

外周血管的擴張可以增加皮膚的血流量，使得對流熱散失到外周空氣中。 細胞因子和內(nèi)毒素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中扮演著重要的角色[6]。 細胞因子是一種存在于細胞內(nèi)的多肽物質(zhì)，介導免疫反應，高體溫時促炎或抗炎癥細胞因子均會升高。 高體溫將導致白介素-1 和腫瘤壞死因子在間腦、腦干和皮質(zhì)的增多，從而引起神經(jīng)元損傷和腦血流量減少[7]。當人體核心溫度達40℃或更高時，也會引起細胞損傷。 對高體溫強烈的炎性反應在熱應激中斷后仍在增長，嚴重的炎性反應常與不良預后緊密聯(lián)系。 炎性反應導致細胞壁滲透性增加，釋放出內(nèi)毒素，可引發(fā)一系列的活動，包括組織缺氧、代謝性酸中毒以及嚴重的器官功能障礙[2，8]。 傳導、輻射、對流、蒸發(fā)對人體核心溫度的嚴格調(diào)控發(fā)揮著不可或缺的作用[9]。當環(huán)境溫度高于20℃時，傳導、輻射、對流的效率將會下降[4]。 大多異常的溫度調(diào)節(jié)發(fā)生在沒有神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病的基礎之上，當此類健康人群暴露于外界高熱環(huán)境下時，由于對外周高溫環(huán)境的忽視而未采取必要的防護措施，將發(fā)生一系列急性的生理變化[1]。濕熱環(huán)境導致的脫水影響人體散熱，高熱和低灌注引起脫水和心衰，使諸如神經(jīng)系統(tǒng)的特殊器官功能改變，甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），預示著高體溫更加嚴重且病死率更高[9]。盡管這些在功能上的改變可帶來顯著的臨床癥狀，但并不意味著對神經(jīng)系統(tǒng)一定有損害。 但是在極端溫度下，神經(jīng)系統(tǒng)的損害仍會發(fā)生。 直接的高溫會損傷大腦和脊髓，產(chǎn)生各種細胞因子，熱休克蛋白產(chǎn)生增加，導致內(nèi)皮細胞損害、彌漫性微血管栓塞，最終導致細胞水腫、死亡和血管破裂出血。 小腦浦肯野細胞對高溫尤為不耐受，在體溫為38～42℃時腦代謝率升高，但是在43℃時腦代謝率下降[1]。

高體溫將導致機體內(nèi)的各種反應，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，包括腦灌注減少以及凝血異常，同時還可改變神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位的能力，動物實驗發(fā)現(xiàn)高溫可導致神經(jīng)元水腫、變性、壞死[10-11]。 在最初體溫升高時，外周血管舒張促使熱量從皮膚丟失，為了避免功能性血容量減少（functional hypovolemia），內(nèi)臟血管代償性收縮，可能導致惡心、嘔吐的癥狀。 若熱應激持續(xù)存在，內(nèi)臟血管收縮終將失代償，從而體溫升高，與此同時，腦血管充血以及腦水腫隨著體溫升高出現(xiàn)，連同內(nèi)臟血管收縮的失代償以及平均動脈壓的下降，腦血流量減少，從而導致腦缺血。 凝血異常是由于C 蛋白、S 蛋白、抗凝血酶原Ⅲ缺乏以及血管內(nèi)皮改變共同所致，從而導致腦出血及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，創(chuàng)造出一種類似于膿毒癥及彌散性血管內(nèi)凝血的模式。 上述生理過程同時發(fā)生，導致神經(jīng)元功能障礙[12]。

目前尚不完全清楚這些代謝和病理的異常在多大程度上直接損害神經(jīng)系統(tǒng)，以及對全身系統(tǒng)產(chǎn)生多大程度的影響，包括對心血管系統(tǒng)的負作用，從而繼發(fā)損害神經(jīng)系統(tǒng)。 但很清楚的是，他們都與臨床癥狀密切相關，決定著高熱的臨床癥候群[1]。

3 高體溫的神經(jīng)系統(tǒng)損害

3.1 高體溫的臨床表現(xiàn)

高體溫的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣，輕者可僅僅出現(xiàn)乏力、頭痛，重者可致昏迷，甚至危及生命。 根據(jù)發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)不同，通常將高體溫分為熱痙攣（heat cramp）、熱衰竭（heat exhaustion）和熱射病（heat stroke）。 其表現(xiàn)形式由溫和的形式（如：熱痙攣、熱衰竭）到可能危及生命的熱射病組成。 熱痙攣的特點是由于受熱后身體鹽分缺失而導致肌肉痙攣。 熱衰竭的特點是核心體溫通常低于40℃，以進行性加重的嗜睡、頭痛、嘔吐、心動過速以及低血壓為特征。 熱射病是指核心體溫高于40℃，且伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，例如：譫妄、全身抽搐或者昏迷等，是高體溫的最嚴重形式，二者的區(qū)別在于熱射病的意識水平是降低的，而熱衰竭并非如此。 這兩種形式實際上也是一個統(tǒng)一體，若熱衰竭不予以控制，它將向熱射病發(fā)展[1-2]。 一旦核心體溫高于40℃，細胞損傷就會發(fā)生，一系列的反應將會導致器官衰竭[2]。 若救治不及時，不僅可危及生命，還可以導致神經(jīng)系統(tǒng)永久的后遺癥[13]。

3.1.1 熱痙攣 熱痙攣發(fā)生于劇烈活動中或活動后，是由于過多的液體和鈉鹽從汗液中丟失，它可作為熱衰竭即將發(fā)生的最初信號，其神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為肌肉痛性痙攣而生命體征平穩(wěn)，通常影響腓腸肌或腹壁肌肉。 其常發(fā)生于運動員和其他身體健康的人群，尤其是排汗較多的個體，通常由過度的熱暴露所致[4，14]。 任何導致大量出汗的活動，將會導致肌肉痛性痙攣，其原因可能是繼發(fā)于鈉鹽丟失所致。

3.1.2 熱衰竭 熱衰竭為高體溫的最常見形式，即使患者皮溫較高，并出現(xiàn)面紅、出汗，但核心體溫低于40℃[15]。 一旦出現(xiàn)，則代表心血管系統(tǒng)對負荷的反應失常。 其通常發(fā)生于高溫環(huán)境及脫水的狀態(tài)下，導致患者不能在高溫環(huán)境下繼續(xù)活動，表現(xiàn)為核心體溫多上升至37.3～40℃。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括突發(fā)頭痛、乏力、頭暈、暈厥、戰(zhàn)栗、煩躁不安以及協(xié)調(diào)性障礙等，但此類患者的精神狀態(tài)尚可。 最近研究表明在發(fā)生熱衰竭的運動員中，癥狀明顯者與幾乎無癥狀者的核心體溫沒有區(qū)別，且某些幾乎沒有癥狀的運動員所測得的核心溫度甚至高于40℃[3-4]?；颊咭驗闊崴ソ叱３Ｒ着d奮，可發(fā)展為譫妄和動作不協(xié)調(diào)，并可能進一步發(fā)展為熱射病，導致譫妄、全身抽搐，甚至昏迷。 若患者出現(xiàn)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的情況，則應考慮其診斷為熱射病而非熱衰竭[1]。

3.1.3 熱射病 熱射病分為非勞力性熱射病與勞力性熱射病兩類。 非勞力性是由于暴露于濕熱環(huán)境導致核心體溫高于40℃，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，且無法正常排汗。主要見于年老者及患有慢性疾病者，可能在數(shù)天內(nèi)緩慢進展，這被認為是系統(tǒng)性炎癥級聯(lián)反應所致的腦病。 勞力性與在濕熱環(huán)境下過度的勞作或運動有關，導致核心體溫高于40℃，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，其可能繼續(xù)短暫排汗，它主要見于年輕人及運動員，可在數(shù)小時內(nèi)病情迅速發(fā)展[3-4]。

熱射病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更為嚴重，常伴隨生命體征不平穩(wěn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可表現(xiàn)為皮膚干燥、皮溫升高、無汗癥（僅見于非勞力性熱射病）、頭痛、視物旋轉(zhuǎn)、全身抽搐、譫妄、定向力障礙、昏迷、休克等[4，13]。一般而言，嚴重到引起昏迷的高體溫只有熱射病，它可以表現(xiàn)為突發(fā)的昏迷，或者患者有一段潛伏期（包括頭痛、困倦、煩躁不安以及譫妄等）。60%～70%的患者有抽搐的發(fā)生，其瞳孔通常將變小甚至成針尖樣。 肌張力增高及肌力減弱也較為常見，偏癱、小腦功能異常以及視乳頭水腫也常常發(fā)生。

高體溫患者的腦脊液檢查除了蛋白質(zhì)增高、腦脊液黃變、輕度的淋巴細胞增多外，一般是正常的。 在體溫升至42℃以上時，腦電圖波可減慢。 磁共振可發(fā)現(xiàn)小腦、尾狀核、海馬、外囊、丘腦、胼胝體和皮質(zhì)下白質(zhì)的高信號病變[16]。磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）可發(fā)現(xiàn)腦干、放射冠、額葉的點狀出血灶[17]。 功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）還可發(fā)現(xiàn)高體溫可影響患者的認知功能[18]。

從高體溫康復過來的多數(shù)患者都沒有神經(jīng)后遺癥，但是仍有少部分患者有神經(jīng)后遺癥。 在熱射病患者中，長期的神經(jīng)后遺癥（不同程度的不可逆損傷）發(fā)生率可近20%，其中又以小腦神經(jīng)細胞功能障礙最常見，癥狀包括辨距不良、意向性震顫、運動失調(diào)、眼震等。 高體溫病人的行為、人格后遺癥極少。 此外，出現(xiàn)持續(xù)性輕偏癱或者四肢癱瘓、構(gòu)音障礙的個例病例已被報道。 重度高體溫的幸存者還可能由于脫水發(fā)生早發(fā)性白內(nèi)障[1，13]。

3.2 高體溫的治療

高體溫患者應盡快確診，并應用合適的治療方案[19]。對于高體溫的患者主要有三方面的處理： 對潛在病因的控制、降溫、防治常見并發(fā)癥[1]。 對所有高體溫病人潛在病因的控制是將患者從濕熱環(huán)境中迅速轉(zhuǎn)移至陰涼通風處[3]。對于熱射病患者，還需對其氣道、呼吸、循環(huán)狀況評估，并進行緊急醫(yī)療救治。 對于熱痙攣患者而言，治療方式包括水和鹽的補充，對于嚴重的熱痙攣，靜脈注射硫酸鎂對緩解肌肉痙攣也大有裨益。 推薦熱痙攣的患者攝入大量液體以補充體內(nèi)水分，但是如果丟失的鈉鹽不被及時補充則可能導致低鈉血癥，因此可采用500 mL 的水中加入1 茶匙鹽的方法進行口服補液治療[14]。

無論患者是何種高體溫原因，快速降溫是減少高體溫病死率的最有效方式。 降溫方式分為外部與內(nèi)在降溫兩類。 外部降溫的方式包括冰水或冷水浸潤皮膚以及蒸發(fā)散熱[3]。 目前冰水或冷水浸潤皮膚的方法在勞力性熱射病患者身上已得到了認可，其降溫速率以水溫2℃時最快。應用此類方法時，我們應讓皮膚得到最大面積的冰水或冷水浸潤，從而使降溫速率更快。 過去有人對此方法提出了質(zhì)疑，他們認為外周血管的收縮和身體寒戰(zhàn)反而將引起體溫升高。 這一觀點在最近的研究中已被駁斥，研究顯示外周血管收縮與寒戰(zhàn)發(fā)生在體溫正常的個體身上，高溫的患者并未出現(xiàn)這些生理反應，或者即使他們出現(xiàn)此類反應，快速的降溫作用仍然奏效[20]。 當患者皮膚溫度下降至30℃以下時，此類反應將會出現(xiàn)，若出現(xiàn)此種情況，下列措施可同時或交替進行，例如按摩皮膚、溫熱水（40℃）淋浴或暴露于流動的熱空氣中（45℃）[1，3]。 吩噻嗪類、苯二氮卓類藥物或非去極化肌松藥也可用于治療，但該類藥物的應用缺乏臨床試驗。 當患者核心體溫降至38℃或39℃時，降溫應不再進行以避免體溫過低。 一些研究表明蒸發(fā)散熱比冰水或冷水浸潤皮膚更有優(yōu)勢，蒸發(fā)散熱的方式包括用冷水（15℃）噴灑在皮膚上，然后將溫暖的空氣（45℃）吹向身體表面。用該方法降溫，體溫每分鐘下降0.31℃[3，14]。 但是外部的降溫方式可能缺乏有效性，最近的研究表明內(nèi)在的降溫方式可加強人體對高溫的忍耐能力[21]。 內(nèi)在的降溫的方式包括冰鹽水腹腔灌洗、冰水洗胃或灌腸[3]。 對于嚴重的熱射病并伴有多器官功能障礙的患者，也可予以積極的血管內(nèi)降溫技術[22]。 連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous venousvenous hemofiltration，CVVH）對降低體溫也是安全可行的，此外，其對濾除肌紅蛋白、對多器官功能支持及調(diào)節(jié)全身炎性反應綜合征（SIRS）也同樣有效[23]。

藥物對于治療高體溫效果并不顯著。 作用于中樞的退熱藥物通過對溫度調(diào)定點的降低而發(fā)揮作用，而高體溫患者的溫度調(diào)定點并未升高，因此中樞退熱藥對此類患者不起作用[1]。

脫水是高體溫的常見并發(fā)癥，應盡可能迅速進行補液治療。 含有鈉鹽的口服溶液主要用于多數(shù)輕度脫水患者，應避免使用低張溶液。 但是血鈉也不應過高，高血鈉是引起高體溫死亡的獨立危險因素。 血鈉提高的速度不應大于2.5 mmol/（L·h），以防止形成橋腦中央髓鞘溶解癥[3]。 另一重要的并發(fā)癥是低血壓，一旦發(fā)生應予以補液療法治療，必要時，血管升壓藥也可使用。 多巴胺類藥物和α 受體激動劑將會引起血管收縮，應避免使用?；颊邞?00%的氧氣直至證實有足夠的氧合作用。 血清電解質(zhì)和血糖也應多次評估。 為了促進尿排出，初始劑量的甘露醇以及后續(xù)劑量的利尿劑也有必要使用。 如果DIC 發(fā)生，其治療方法如同其他情況發(fā)生的DIC。 當全身抽搐發(fā)生時，通常使用苯二氮卓類藥物治療[1]。

3.3 高體溫的預后

高體溫患者的預后取決于其達到的最高體溫以及治療前的癥狀持續(xù)時間。據(jù)報道，過去病死率高達70%，但是最近的調(diào)查顯示，若能合理、及時處理患者，生存率可達90%以上[1]。 但是在某些特殊人群也例外，如在消防員中，病死率將達80%，對此類人群提高警惕尤為重要[24]。 良好的預后取決于早診斷和及時予以降溫、補液、補充電解質(zhì)[13]。

4 低體溫的神經(jīng)系統(tǒng)損害

當患者有寒冷環(huán)境暴露史或合并易發(fā)生低體溫的其他疾病，且核心溫度低于35℃時應考慮為低體溫。 根據(jù)低體溫嚴重程度將其分為輕度（核心溫度為32～35℃）、中度（核心溫度為28～32℃）和重度（核心溫度＜28℃）[24]。 低體溫分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性低體溫是由于身體健康者暴露于極度寒冷的環(huán)境所致，繼發(fā)性低體溫常由酗酒、藥物濫用、腦外傷、甲狀腺功能減退等其他原因所致[25]。

低體溫的神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)在不同體溫時差異較大。 思維活動在直腸溫度低至34℃時也許會正常，但若進一步低于此溫度多數(shù)患者可出現(xiàn)懶言少語、嗜睡等，在體溫低于33.5℃時構(gòu)音障礙開始出現(xiàn)，多數(shù)患者在體溫接近20℃時仍能對傷害性刺激作出反應；瞳孔大小通常不會受低體溫影響，但當體溫低于32℃時，瞳孔對光反射將遲鈍，當體溫低于26℃時，瞳孔反射消失；腱反射通?？烧＃隗w溫低至29.5℃時其可亢進，但當體溫進一步下降時反射也會減弱；肌張力增高在低體溫患者中常見，在體溫低至29.5℃時肌強直通常會出現(xiàn)；在體溫下降至19～20℃時，腦電圖表現(xiàn)為電靜息狀態(tài)[1，26]。

與高體溫類似，對低體溫的治療主要包括：對潛在病因的控制，復溫，防治常見并發(fā)癥。 當?shù)腕w溫為下丘腦或脊髓病變所致時，治療原發(fā)病顯得尤為重要。 當Wernicke 腦病被完全排除時，維生素B1也可常規(guī)用于治療低體溫。 納洛酮應常規(guī)應用于合并昏迷的低體溫患者，這是由于藥物濫用率在此類患者中比例高，而且目前對于低體溫患者應用納洛酮沒有任何有害影響的證據(jù)。 存在代謝紊亂者應予以糾正。 對潛在病因的控制包括使患者皮膚干燥、遠離寒冷環(huán)境[1]。 復溫的方式包括以下三種：被動的外部復溫、積極的外部復溫、積極的內(nèi)部復溫。 被動的外部復溫通常僅用于輕度低體溫患者，其方法為消除熱量丟失的來源，使患者通過自身產(chǎn)熱從而達到正常核心溫度。 積極的外部復溫主要用于中度低體溫患者， 其方法為使用溫暖的毛毯、電熱墊、紅外線加熱燈及浸于熱水中避寒。 積極的內(nèi)部復溫主要用于重度低體溫患者。 當患者循環(huán)穩(wěn)定時，可靜脈輸注溫暖的液體、溫水灌洗體腔（如胸腔、胃、結(jié)腸、膀胱）、吸入濕熱的氧氣。 當患者循環(huán)不穩(wěn)時，應通過體外循環(huán)復溫[25-26]。 同時，低血壓、水電解質(zhì)紊亂、心律失常等常見并發(fā)癥也應積極予以防治[1]。

循環(huán)穩(wěn)定的原發(fā)性低體溫者通過積極的復溫后，神經(jīng)系統(tǒng)功能完全恢復率接近100%，然而心跳驟停者通過體外循環(huán)復溫后，恢復率僅接近50%[25]。 低體溫的預后主要取決于患者年齡及潛在疾病，而非體溫降低的程度[1]。

5 小結(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)作為人體中最復雜而精密的系統(tǒng)之一，其需要中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的共同協(xié)作而完成體溫調(diào)節(jié)，因此人類的體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)同樣復雜。 體溫調(diào)節(jié)一旦出現(xiàn)異常，其神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)形式多種多樣，容易導致誤診。 但是一旦確診后治療及時，可顯著減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。環(huán)境因素、患者年齡、基礎疾病對體溫調(diào)節(jié)異常的發(fā)生至關重要。 因此，一旦發(fā)現(xiàn)可疑的體溫調(diào)節(jié)異常患者，應盡可能追溯其發(fā)病誘因，以對患者早診斷、早治療，從而改善預后。

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