卵巢早衰的病因及治療研究進(jìn)展

李茜西 呂德欣

廣西壯族自治區(qū)柳州市婦幼保健院婦科，廣西柳州 545001

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是未滿40 歲女性出現(xiàn)卵巢功能衰竭，繼而出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、圍絕經(jīng)期綜合征，并伴有高促性腺激素、低雌激素狀態(tài)的一組疾病。 研究顯示，POF 在一般人群中發(fā)病率為1%～3%，在繼發(fā)性閉經(jīng)婦女中占4%～18%。 國(guó)外有研究[1-2]顯示，本病在40、30、20 歲以前的婦女中發(fā)病率分別為1%～2%、0.1%、0.01%，且近年來(lái)該發(fā)病率不斷升高，其病因復(fù)雜，治療困難，嚴(yán)重?fù)p害女性身心健康。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)POF 的病因病機(jī)及治療等方面研究得到一定發(fā)展，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 病因

1.1 遺傳因素

1.1.1 X 染色體異常 10%的POF 患者具有家族史。 兩條正常結(jié)構(gòu)的X 染色體是維持卵泡儲(chǔ)備功能正常的至關(guān)因素。研究表明，X 染色體發(fā)生畸變或缺失， 和相關(guān)基因異?；蛉笔?，均可導(dǎo)致卵泡發(fā)生障礙，從而引起POF 的發(fā)生[3-4]。目前已證實(shí)，X 染色體短臂（Xp）、X 染色體長(zhǎng)臂（Xq）是維持卵巢正常功能的重要區(qū)段。 Xp 終端缺失可引起原發(fā)性閉經(jīng)或早絕經(jīng)（如特納綜合征），Xq 終端缺失則可發(fā)為POF[5]。

1.1.2 X 連鎖基因突變 近年來(lái)，脆性X 染色體前突變是POF 發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素已被證實(shí)。主要包括脆性X 智力低下基因1（FMR1）、脆性X 智力低下基因2（FMR2）突變。其中，F(xiàn)MR1 基因定位于Xq27.3，F(xiàn)MR2 基因定位FMR1 遠(yuǎn)端的150～600 kb 處，細(xì)胞遺傳學(xué)定位為Xq28。 研究顯示，F(xiàn)MR1 在腦、睪丸和胎兒卵巢中高表達(dá)，具有調(diào)節(jié)RNA 穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)定位和翻譯活性的功能。 POF 患者有較高的FMR1 基因前突變發(fā)生率[6]，而攜帶FMR1 基因前突變的女性中POF 發(fā)生率亦會(huì)上升[7]。

1.1.3 常染色體基因突變 位于2q11 的促卵泡生成素（FSH）受體基因、促黃體生成素（LH）受體基因突變，可引起血清FSH、LH 水平升高，使卵泡閉鎖于特定階段，引發(fā)POF[8]。此外，主要由卵巢中、小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的抑制素B，即轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族成員之一，其特異性作用于垂體反饋性抑制FSH 的分泌，而抑制素B的分泌也受FSH 的調(diào)節(jié)，故認(rèn)為抑制素B 也可能參與POF 的發(fā)病環(huán)節(jié)[9]。

1.2 免疫因素

50%～60%POF 患者找不到明確的病因（特發(fā)性POF）[10]，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與免疫因素有關(guān)。 研究顯示，部分POF患者常伴有自身免疫性疾?。ㄆ渲幸詷虮炯谞钕傺譡11]最常見(jiàn)，其次是原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等）或存在多種自身免疫性抗體陽(yáng)性（如ANA、AOAb、ds-DNA、C3 等），亦有部分患者因體內(nèi)透明帶自身抗原的作用于B 細(xì)胞和T 細(xì)胞，使其被激活，導(dǎo)致患者自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗透明帶抗體[12-13]，即POF 可能是某種自身免疫性疾病損害的結(jié)果。 秦珊等[14]應(yīng)用免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，流式細(xì)胞術(shù)及免疫雙熒光法探討POF 患者抗核抗體，HLA-DR＋細(xì)胞水平及定位，分析免疫因素在POF 致病的意義，得出免疫因素可能是正常染色體核型POF 患者的致病原因的結(jié)論。

1.3 先天性酶缺乏

酶的代謝障礙亦可導(dǎo)致POF 的發(fā)生。膽固醇碳鏈酶缺乏導(dǎo)致類固醇激素合成障礙；17α 羥化酶和17～20 碳鏈裂解酶等甾體類激素合成關(guān)鍵酶的缺乏可引發(fā)性激素合成障礙，從而產(chǎn)生高促性腺激素血癥，加快卵泡閉鎖速度，導(dǎo)致POF[15]。 研究表明，1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的缺乏可導(dǎo)致高半乳糖血癥，而POF 患者常伴有高半乳糖血癥。增多的半乳糖可損傷卵母細(xì)胞、破壞卵巢實(shí)質(zhì)、改變促性腺激素的生物學(xué)活性，引起卵泡的過(guò)早衰竭[16]。另有報(bào)道稱半乳糖對(duì)卵巢的影響主要與循環(huán)血中FSH 的異常有關(guān)，而非其直接的毒性作用于卵巢[17]。

1.4 醫(yī)源性因素

子宮切除術(shù)、輸卵管結(jié)扎或切除術(shù)、子宮內(nèi)膜異位癥異位病灶切除術(shù)、卵巢腫瘤剔除術(shù)或單側(cè)卵巢切除術(shù)、輸尿管盆腔段手術(shù)等均可能損傷卵巢組織的血液供應(yīng)，且卵巢損傷后，分泌的激素水平下降，導(dǎo)致垂體分泌的FSH 水平升高，則易發(fā)生POF。 有研究發(fā)現(xiàn)子宮血行阻斷后也可引起POF[18]。Amato 等[19]曾報(bào)道子宮動(dòng)脈栓塞后3 個(gè)月發(fā)生POF 的病例。 Ryu 等[20]采用彩色多普勒超聲比較子宮動(dòng)脈栓塞前后卵巢的血運(yùn)情況，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者子宮動(dòng)脈栓塞后出現(xiàn)卵巢血運(yùn)受阻加重，證實(shí)子宮血行阻斷后會(huì)引發(fā)非目的性的卵巢動(dòng)脈栓塞，從而增加發(fā)生POF 的危險(xiǎn)。

化療可導(dǎo)致卵巢間質(zhì)功能損害，化療藥物可引起卵巢顆粒細(xì)胞凋亡而致卵泡丟失，導(dǎo)致POF[21]。放射線照射可損害卵巢，導(dǎo)致暫時(shí)或永久性閉經(jīng)。 據(jù)報(bào)道，當(dāng)卵巢受到直接照射劑量在1.5～8.0 Gy 時(shí)，50%～70%的15～40 歲女性可出現(xiàn)卵巢功能衰竭，超過(guò)8.0 Gy 時(shí)，對(duì)幾乎所有年齡段女性的卵巢造成的損害將不可逆轉(zhuǎn)，且導(dǎo)致不孕的有效照射劑量隨女性年齡的增加而減少[22]。

1.5 感染

瘧疾、水痘、志賀菌、巨細(xì)胞病毒感染可能導(dǎo)致POF，但其機(jī)制仍不清楚，可能與細(xì)菌或病毒侵入卵巢，導(dǎo)致卵巢炎癥后纖維化，卵泡數(shù)量減少有關(guān)。據(jù)報(bào)道5%的幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎而最終發(fā)展為POF，其危險(xiǎn)性10 倍于無(wú)流行性腮腺炎病史者。 此外，病情較重的盆腔結(jié)核、淋菌性及化膿性盆腔炎等疾病也可對(duì)卵巢組織造成損害，導(dǎo)致卵巢功能衰竭而發(fā)生POF。

1.6 心理及其他因素

現(xiàn)代女性生活、工作壓力大，長(zhǎng)期焦慮、憂傷、恐懼等負(fù)面情緒直接影響到下丘腦-垂體-卵巢軸，導(dǎo)致FSH、LH異常分泌進(jìn)而影響到卵巢功能，從而引發(fā)POF。

飲食、生活習(xí)慣的異常亦是POF 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 據(jù)報(bào)道，吸煙女性較不吸煙女性更易發(fā)生POF，煙草燃燒過(guò)程釋放出來(lái)的多環(huán)芳香族烴能激活芳香族烴受體，而由芳香族烴受體驅(qū)動(dòng)的Bax 轉(zhuǎn)錄是導(dǎo)致卵巢功能衰竭的重要途徑[23]。染發(fā)劑中含有的4-乙烯環(huán)己烯及環(huán)境污染如使用大量殺蟲劑及鎘、砷、汞等均可損害卵巢組織，從而導(dǎo)致POF 的發(fā)生。

2 治療

POF 的治療極為棘手，迄今為止，尚無(wú)明確有效的治療措施能恢復(fù)或保護(hù)卵巢功能。 值得注意的是，POF 并不等同于卵巢功能的完全、永久性喪失。 據(jù)有關(guān)報(bào)道，約1/2的POF 患者卵巢內(nèi)有殘存的原始卵泡，且仍具有產(chǎn)生雌激素的功能，并有一過(guò)性的卵巢功能恢復(fù)（短暫或間斷排卵），甚至5%～10%的患者在確診多年后會(huì)意外的自然妊娠，其中80%的妊娠可獲得良好妊娠結(jié)局[24]。故臨床上應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況，如年齡、病因、有無(wú)生育要求、卵巢內(nèi)有無(wú)發(fā)育中卵泡及經(jīng)濟(jì)狀況等因素綜合考慮，以確定治療方案。

2.1 激素替代療法（HRT）

HRT 是普遍應(yīng)用的臨床療法。研究表明，應(yīng)用HRT 消除更年期癥狀有其合理性，且有可能會(huì)獲得一定程度的排卵和妊娠率[25]，降低發(fā)生骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。據(jù)報(bào)道，約有13%的卵巢不敏感綜合征患者應(yīng)用HRT 后可自然妊娠[28]，HRT 治療前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，遵循個(gè)體化安全小劑量補(bǔ)充原則且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡。年輕患者建議使用周期序貫療法。陳捷等[29]研究提出，早期發(fā)現(xiàn)POF 且在閉經(jīng)1 年內(nèi)進(jìn)行激素補(bǔ)充治療可以取得更好的療效。 HRT 同時(shí)加用鈣劑及維生素D 能更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。覃正文等[30]采用HRT 聯(lián)合小劑量甲狀腺素片治療POF，得出輔助小劑量甲狀腺素片治療POF 可促使卵巢中尚殘存的始基卵泡得以發(fā)育，改善臨床治療效果，降低血清FSH、提高E2水平的結(jié)論。 該療法值得借鑒。

2.2 免疫治療

免疫調(diào)節(jié)劑在理論上對(duì)自身免疫性POF 的治療有效，臨床應(yīng)用免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素治療有恢復(fù)排卵和妊娠的報(bào)道，但療效并不確切。 伴有自身免疫系統(tǒng)疾病或伴有卵巢自身抗體陽(yáng)性者的常規(guī)用法為強(qiáng)的松5 mg/d，或地塞米松0.75 mg/d；抗心磷脂抗體陽(yáng)性者予阿司匹林100～400 mg/d。 施曉波等[31]利用自身免疫性POF 小鼠模型分別給以糖皮質(zhì)激素、雄激素治療，以性周期的改變、血清抗透明帶抗體濃度、病理學(xué)檢查及免疫組化法檢測(cè)作為療效觀察指標(biāo)，得出糖皮質(zhì)激素和雄激素均能顯著改善自身免疫性POF 小鼠的病情，且二者的治療效果相似的結(jié)論。

2.3 誘導(dǎo)排卵

隨著生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的發(fā)展和現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)的普及，超促排卵治療逐步被POF 患者所接受，主要為促性腺激素（HMG）或FSH/人絨膜促性腺激素（HCG）促排卵法。大劑量促性腺激素對(duì)POF 患者療效并不確定，但雌激素治療后促排卵有一定的成功率[32]。 臨床上比較認(rèn)同的方法是人工周期治療一定時(shí)間后，再單用小劑量雌激素，在E2水平略有升高，F(xiàn)SH 和LH 已被抑制后，可每日應(yīng)用HMG，超聲監(jiān)測(cè)卵泡成熟后給予肌注HCG 誘導(dǎo)排卵。

2.4 贈(zèng)卵輔助技術(shù)

贈(zèng)卵為POF 患者有效的助孕措施及首選方案，對(duì)于子宮內(nèi)膜反應(yīng)性良好但無(wú)排卵或卵細(xì)胞發(fā)育障礙的女性尤為適用。 1984 年，Lutjen 等[33]報(bào)道了首例POF 患者接受贈(zèng)卵IVF 妊娠成功的病例。 目前我國(guó)正逐步地開展這項(xiàng)工作。 但卵子的獲得相對(duì)困難，費(fèi)用高，且贈(zèng)卵涉及的倫理、道德、法律問(wèn)題仍亟待解決。

2.5 卵巢冷凍移植

卵巢冷凍移植分為程序化冷凍及玻璃化冷凍。 此法主要針對(duì)患惡性腫瘤需放療、化療治療者，經(jīng)卵巢冷凍移植有望使其疾病緩解后重建卵巢功能。 Donnez 等[34]已成功應(yīng)用此法將卵巢組織移植于原位并使化療后患者恢復(fù)卵巢功能從而受孕。 隨著研究的不斷深入，玻璃化冷凍技術(shù)因其更為簡(jiǎn)單、高效而被廣大研究者青睞。 雖然卵巢冷凍移植仍存在諸如移植組織的缺血再灌注損傷及血供重建缺血、腫瘤再種植等問(wèn)題，但目前仍認(rèn)為該技術(shù)具有深遠(yuǎn)的臨床應(yīng)用前景。

2.6 干細(xì)胞治療

有關(guān)POF 的干細(xì)胞治療尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。 黨建紅等[35]采用鈷60γ 射線照射建立POF 模型，制備人臍血單個(gè)核細(xì)胞懸液，并以BrdU 進(jìn)行標(biāo)記。將105 只雌性裸鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、POF 對(duì)照組、POF+人臍血單個(gè)核細(xì)胞移植組。 移植后4 周，結(jié)果顯示在移植組臍血單個(gè)核細(xì)胞可在早衰的卵巢內(nèi)存活并參與卵巢功能的修復(fù)，且血清E2水平明顯升高，F(xiàn)SH 和LH 水平明顯降低（均P ＜0 05），卵巢切片HE 染色示未閉鎖卵泡數(shù)目增加，并可見(jiàn)各個(gè)發(fā)育階段的卵泡，免疫組化示移植的人臍血單個(gè)核細(xì)胞在裸鼠卵巢內(nèi)定居并存活。 證明了人臍血單個(gè)核細(xì)胞可成功植入裸鼠放射性早衰卵巢內(nèi)，并改善其功能。

2.7 中醫(yī)藥治療

中藥具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)作用，能提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性及性激素水平[35]，可以肯定的是中醫(yī)藥在治療POF 上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)所在，因?yàn)橹兴幈旧聿皇羌に?，但是具有類激素樣作用，故可在一定程度上改善卵巢功能、延緩機(jī)體衰老、調(diào)節(jié)免疫力。 現(xiàn)代醫(yī)家[36-38]普遍認(rèn)為POF 最關(guān)鍵的病機(jī)是腎虛肝郁、心脾虛、氣虛、血瘀等有關(guān)。 針對(duì)上述病因分別有補(bǔ)腎填精、補(bǔ)腎護(hù)心、補(bǔ)腎養(yǎng)肝、補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)腎養(yǎng)血、補(bǔ)腎調(diào)周、針灸治療、中藥外敷治療等方法。

2.8 其他治療

祖克然木·吐爾遜等[39]利用異常黑膽質(zhì)體液成熟劑及清除劑治療卵巢早衰36 例。 結(jié)果顯示治療后患者血管舒縮癥狀明顯減輕，血清E2水平明顯升高，F(xiàn)SH、LH 水平下降，子宮內(nèi)膜變?。? mm。 證明異常黑膽質(zhì)體液成熟劑及清除劑可調(diào)整下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，使內(nèi)分泌水平恢復(fù)近正常水平，從而形成生理性動(dòng)態(tài)平衡，是治療卵巢早衰的安全有效方法。

此外，尚需注意配合心理方面的治療，及時(shí)改善或減輕患者的不良情緒癥狀，積極配合治療，以助藥力。

3 小結(jié)

綜上，POF 病因復(fù)雜，治療棘手，臨床上尚無(wú)確切有效且值得推廣的方法來(lái)減緩卵巢功能衰退的速度以恢復(fù)卵巢功能。 干細(xì)胞治療作為POF 的新興治療手段，目前雖仍處在實(shí)驗(yàn)研究階段，其可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)、分化遷移等多層次恢復(fù)卵巢功能，隨著研究的進(jìn)一步深入，其應(yīng)用于人類的可行性已日益凸顯。 此外，尚有希望通過(guò)將正?；?qū)肼殉驳陌屑?xì)胞中，從而改變POF 患者基因的不協(xié)調(diào)狀態(tài)，根本上解決POF。 這兩種手段不僅將成為生殖內(nèi)分泌治療的發(fā)展方向，而且為患者提高生育能力和生活質(zhì)量提供了有力的依據(jù)。 同時(shí)發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)POF 患者卵巢功能異常狀態(tài)，亦是值得探索的方向。

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