動脈粥樣硬化的預(yù)防和藥物治療進(jìn)展

劉 葳 李繼敏

1.上海市浦東新區(qū)濰坊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200122；2.上海市東方醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200120

動脈粥樣硬化性心血管疾?。╟ardio vascular diseases，CVD）是包括發(fā)達(dá)國家在內(nèi)的全球范圍內(nèi)的導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因，由此，具有較大的經(jīng)濟(jì)和公共健康的影響[1]。隨著我國人民生活水平的提高，飲食譜和生活方式的改變，特別是城鎮(zhèn)人口生活節(jié)奏加快導(dǎo)致精神壓力明顯增加，心腦血管疾病的發(fā)生率更是逐年升高。 雖然動脈粥樣硬化心血管疾病的病死率在過去幾十年已經(jīng)急劇下降，且生存期延長，但由于其是一種慢性疾病的緣故，其患病負(fù)擔(dān)成本居高不下[2-3]。

動脈粥樣硬化是一種病因復(fù)雜的慢性疾病。 其特征性的病理過程為血脂異常的慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮損害及炎性反應(yīng)致白細(xì)胞聚集和血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化[4]。 動脈血管壁的慢性炎癥，導(dǎo)致多灶性斑塊的發(fā)展[5]。 多數(shù)斑塊保持無癥狀的亞臨床疾病，有的阻塞性斑塊形成穩(wěn)定性心絞痛，少數(shù)不穩(wěn)定的具有血栓形成傾向，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化事件，如急性心肌梗死[6]、腦梗死[7]和下肢血管缺血性疾病[8]。 因而動脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)、評估及干預(yù)治療一直以來都是醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)。 現(xiàn)將動脈粥樣硬化治療的研究新進(jìn)展綜述如下：

1 優(yōu)化策略以強(qiáng)化降低心血管疾病的危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素，最初由Framingham 研究于1961 年推出，基本上建立了預(yù)防心臟病的概念。 現(xiàn)在的危險(xiǎn)因素被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的成因，其水平將預(yù)測后續(xù)心血管事件的發(fā)生，同時(shí)可設(shè)定治療目標(biāo)[9]。

在過去的幾年里一直對降低普通人群的風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行重新評估，目前未回答的核心問題是：如何預(yù)測將發(fā)生心血管事件的人群并降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？ 結(jié)論是：目前沒有理想的能夠進(jìn)行評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”的風(fēng)險(xiǎn)方程式，也沒有治療的藥物方程式。

冠狀動脈心臟疾病的一級預(yù)防目前的問題包括：疾病的長潛伏期、適合在人群中評估風(fēng)險(xiǎn)的方法、以人群為主結(jié)合個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的評估方法、全球風(fēng)險(xiǎn)因子評分的精選與細(xì)化、傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素優(yōu)劣的選擇。 目前，血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是最好的生物標(biāo)志物，可預(yù)測無癥狀個(gè)體的混合動脈鈣化斑塊，且與易損斑塊有關(guān)[10]，結(jié)合hs-CRP 蛋白，與多個(gè)生物標(biāo)志物組合可用于評估動脈粥樣硬化程度及斑塊情況；評估及觀察持續(xù)治療效果的成像技術(shù)；前期血脂檢測的價(jià)值；傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素中，關(guān)于各種臨界值和治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)的制訂，特別是指南中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標(biāo)的權(quán)重；在一級預(yù)防中使用他汀類藥物的治療；患者低依從性的理由與臨床證據(jù)基礎(chǔ)；引起“臨床惰性”及醫(yī)師不遵守指南的原因；如何使殘余風(fēng)險(xiǎn)的程度最小化等。

2 穩(wěn)定斑塊治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)

目前的研究顯示，血栓的形成更依賴于斑塊的組成成分，而非通過血管造影看到的管腔阻塞，穩(wěn)定斑塊可以極大地降低急性冠脈事件的發(fā)生。

幾種能夠穩(wěn)定易損斑塊藥物治療策略已經(jīng)過試驗(yàn)，有些已經(jīng)寫入目前的指南[11]。 如大家熟悉的（FATS）試驗(yàn)，在隨機(jī)對照的兩組患者中，洛伐他汀加考來替泊的治療組相對服用維生素的對照組，血管造影顯示動脈狹窄得到中度緩解，而心血管事件總體減少了73%（死亡、心肌梗死或缺血事件需要干預(yù)）[12]。類似的數(shù)據(jù)還出現(xiàn)在STAR 的研究中，這個(gè)實(shí)驗(yàn)是他汀類藥物與應(yīng)用消膽胺的患者隨機(jī)對照[13]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，假設(shè)提出，即降脂治療為主的治療策略可穩(wěn)定動脈硬化病變，減少斑塊破裂，降低心肌梗死的發(fā)生率。 然而，目前這種假設(shè)的理論仍不十分充分。

他汀類最初用于減少動脈粥樣硬化和心血管事件如心肌梗死、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作的治療中。 研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)動脈內(nèi)膜切除術(shù)后，這些使用他汀藥物的患者中，他汀類藥物能夠通過減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)和血栓形成，改善內(nèi)皮功能和抗炎的作用而穩(wěn)定粥樣硬化斑塊[14]。迄今為止，有兩項(xiàng)研究探討他汀類藥物治療對斑塊的炎癥和穩(wěn)定性的影響。在第一項(xiàng)研究中，患者在動脈內(nèi)膜切除手術(shù)前3 個(gè)月被隨機(jī)分為兩組，接受普伐他汀治療組和不接受治療組。3 個(gè)月術(shù)后對斑塊的脂質(zhì)含量，炎癥細(xì)胞和膠原蛋白的含量進(jìn)行分析，這項(xiàng)研究表明，接受普伐他汀治療的患者斑塊內(nèi)膠原蛋白的含量顯著高于不接受治療組，而炎癥細(xì)胞明顯少于不接受治療組，這表明這些斑塊比未經(jīng)治療的患者斑塊穩(wěn)定[15]。 ATROCAP 研究將患者隨機(jī)雙盲分兩組，首先進(jìn)行雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)留取粥樣斑塊標(biāo)本，兩組患者分別接受阿托伐他汀或安慰劑治療4～6 個(gè)月。 治療后再取斑塊標(biāo)本。 結(jié)果顯示，由阿托伐他汀治療的患者的斑塊與治療前比較，斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞有減少的趨勢，而安慰劑組的患者則沒有變化。 此外，接受阿托伐他汀治療的患者治療后，斑塊內(nèi)的組織因子含量明顯減少，這提示阿托伐他汀具有抗血栓形成的作用。 然而，還有很多這樣的試驗(yàn)，其結(jié)果變化并不顯著，這可能是由于樣本量小和個(gè)體差異所導(dǎo)致[16]。 然而，這兩項(xiàng)研究的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，即他汀類藥物除了他們的降脂功效，表現(xiàn)出其作用的多效性，如抗炎作用，這很可能在治療的患者中有助于穩(wěn)定斑塊[17]。 這樣的機(jī)制可以在大幅度降低心血管疾病發(fā)病率的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮作用。 總體而言，在內(nèi)膜切除術(shù)獲得的標(biāo)本進(jìn)行免疫和ISTO 化學(xué)分析有助于我們對穩(wěn)定斑塊的認(rèn)識，但由于樣本量小及技術(shù)水平的限制，這樣的做法是很難證明穩(wěn)定斑塊的作用是他汀類單一藥物產(chǎn)生的。

其他研究使用血管內(nèi)超聲來觀察測試治療患者的斑塊。 德國的阿托伐他汀血管內(nèi)超聲的研究表明，與常規(guī)治療的患者相比，他汀類藥物治療12 個(gè)月后的患者斑塊回聲顯著增強(qiáng)[18]。然而，阿托伐他汀減少斑塊的增長的結(jié)果并不具有顯著性，這可能與樣本量的大小有關(guān)。 使用虛擬組織學(xué)，血管內(nèi)超聲（VH-IVUS）技術(shù)的一些試驗(yàn)顯示，他汀類藥物可以增加纖維組織量，降低脂質(zhì)核心，增加纖維脂肪斑塊體積，再次表明他汀類藥物可以穩(wěn)定動脈粥樣硬化病變。

一些大型試驗(yàn)評價(jià)強(qiáng)化降脂與他汀類藥物的作用已經(jīng)表現(xiàn)出對斑塊大小和心血管事件的有益作用。 在REVERSAL 研究中，每日應(yīng)用阿托伐他汀80 mg 強(qiáng)化降脂治療，可減少血清hs-CRP 水平與動脈粥樣硬化的進(jìn)程，此外，強(qiáng)化降脂顯示，即在正常膽固醇水平的人群中作為一級預(yù)防仍有臨床益處：在JUPITER 研究中，隨機(jī)選取17 802 名LDL-C 水 平 低 于3.4 mmol/L 和hs-CRP 高 于2 mg/L 的 健康受試者接受20 mg 瑞舒伐他汀與安慰劑對照[19]。 瑞舒伐他汀組的主要心血管事件的發(fā)病率顯著降低。 陳孝東等[20]對6500 例無心血管病史患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：①LDL-C＜3.9 mmol/L、hs-CRP＜2 mg/L 組受試者使用洛伐他汀治療后獲益不明顯；②LDL-C＜3.9 mmol/L，但hs-CRP＞2 mg/L 組受試者使用洛伐他汀治療后獲益明顯，且LDL-C＞3.9 mmol/L組受試者的獲益程度相差不大 （hs-CRP 是炎性反應(yīng)初期最敏感的指標(biāo)之一），該研究證實(shí)了他汀類藥物具有顯著的抗炎作用，可以明顯減少嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生。

急性冠脈綜合征是最迫切需要穩(wěn)定斑塊治療的臨床指征。 在PROVE-IT 研究隨機(jī)選取4162 例急性冠脈綜合征患者給予普伐他?。?0 mg/d）或阿托伐他汀（80 mg/d），他汀治療24 個(gè)月后[21]觀察臨床終點(diǎn)事件（死亡、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、血運(yùn)重建）減少了16%。 最受益的患者是那些既降低LDL-C 又降低hs-CRP 水平的患者。ARMYDA-ACS 實(shí)驗(yàn)提示，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療之前，隨機(jī)對171 例非ST 段抬高的急性冠脈綜合征患者分別應(yīng)用阿托伐他汀與安慰劑治療，1 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示：他汀組中的主要心血管事件顯著下降[22]。 這些研究有助于我們理解有關(guān)他汀類藥物對心血管發(fā)病率和病死率的有利影響。

3 抗血小板治療

抗血小板治療可通過減少局部血栓形成和血管炎癥而發(fā)揮穩(wěn)定易損斑塊的作用。 常用藥物阿司匹林腸溶片可抑制血栓素A2的生成，但對前列環(huán)素產(chǎn)生的影響少；氯吡格雷片可抑制血小板內(nèi)Ca2+活性，并可抑制血小板之間纖維蛋白原橋的形成；西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑[23]。阿司匹林已被證明對動脈粥樣硬化性血管疾病的患者二級預(yù)防有效[24]。 除常規(guī)推薦的用于二級預(yù)防的四種藥物如他汀類、阿司匹林、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。一項(xiàng)病例對照研究結(jié)構(gòu)提示，他汀類藥物和阿司匹林的聯(lián)合應(yīng)用與病死率的大幅度下降有關(guān)。 除了阿司匹林，其他抗血小板藥物如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷，也有證據(jù)證明有積極的作用。 （CURE）試驗(yàn)表明，在無ST 段抬高型急性冠脈綜合征患者中應(yīng)用氯吡格雷加阿司匹林后，心血管事件大幅減少。普拉格雷相比氯吡格雷（TRITON 試驗(yàn)）[25]和替卡格雷（PLATO 研究）而言[26]，對減少心血管疾病的影響甚至更大。

4 抗高血壓治療

血管緊張素Ⅱ是一種促炎癥細(xì)胞因子和ROS 系統(tǒng)激動劑。 阻斷血管緊張肽Ⅱ已被證明能減少動脈粥樣硬化試驗(yàn)動物的炎癥跡象[27]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的抑制也改善內(nèi)皮功能。 類似HOPE 和ONTARGET 研究的臨床試驗(yàn)表明，血管緊張素Ⅱ的降壓作用與通過穩(wěn)定斑塊作用所產(chǎn)生的冠心病事件的減少率不成比例[28-29]。

最近的臨床試驗(yàn)證實(shí)，β-阻滯劑可以降低急性心肌梗死復(fù)發(fā)，心源性猝死和急性心肌梗死患者的總病死率[30]，其通過降低心率和血流速度從而減少湍流和下壁的壓力。 最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，β-受體阻滯劑可延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展[31]。

5 其他抗動脈粥樣硬化的治療

使用煙酸降低LDL-C 和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），同時(shí)提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的治療方法最近得到重新的重視。 鑒于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和HDL-C 之間的強(qiáng)烈的反比關(guān)系[32]，煙酸能夠降低冠心病發(fā)病，減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。 由于煙酸可與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，故其復(fù)合物可引起HDL-C 發(fā)生有益變化，并具有多重抗炎效果；這項(xiàng)機(jī)制為無副作用的分子治療提供潛在平臺。 最近，有兩個(gè)臨床試驗(yàn)確實(shí)顯示，低HDL-C 的患者應(yīng)用他汀類藥物治療后， 由于可高劑量修飾釋放煙酸，故與安慰劑相比，12 個(gè)月內(nèi)頸動脈粥樣硬化顯著降低了，煙酸聯(lián)合他汀類藥物減緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度的作用，明顯優(yōu)于聯(lián)合依澤替米[33-34]。

貝特類藥物通過降低三酰甘油、升高HDL-C、降低血小板黏性發(fā)揮治療動脈粥樣硬化的作用。 目前正在研發(fā)的此類藥物有過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α、PPARγ 和PPARδ 激動劑[35]

用于糖尿病治療的噻唑烷類對斑塊穩(wěn)定性的影響已在研究。 在一項(xiàng)研究中，非糖尿病患者被隨機(jī)分為安慰劑或羅格列酮組，服藥前予以頸動脈動脈內(nèi)膜切除術(shù)，6 周后再次手術(shù)，術(shù)后并對斑塊進(jìn)行了分析：羅格列酮組斑塊內(nèi)CD4 陽性淋巴細(xì)胞量顯著降低，而巨噬細(xì)胞的數(shù)量變化不大。 巨噬細(xì)胞活化可顯著導(dǎo)致增加的膠原蛋白I 型含量，這表明羅格列酮可以將不穩(wěn)定斑塊變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。 有趣的是，這種觀察到的藥物的降糖和調(diào)脂性能結(jié)果是獨(dú)立的[36]。然而，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，例如（RECORD）試驗(yàn)顯示羅格列酮對2 型糖尿病患者減少心血管事件發(fā)生是失敗的，這對羅格列酮穩(wěn)定斑塊的作用提出了質(zhì)疑[37]。

人造高密度脂蛋白樣載脂蛋白A1復(fù)合物，尤其是載脂蛋白apoA1-Milano 已經(jīng)顯示出減少動脈粥樣硬化斑塊的作用[38]。 近來，（GISSI-P）的試驗(yàn)已表明ω-3 補(bǔ)充對減少心血管事件有效[39]。 同樣的過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑已在幾項(xiàng)研究中顯示有穩(wěn)定斑塊的效果，但其臨床證據(jù)卻與之相互矛盾[40]。

目前，一種新的方法來治療斑塊炎癥是通過靶向抑制蛋白相關(guān)性選擇性磷酸酯酶A2（LP-PLA2），其主要作用于氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）[41]。 氧化低密度脂蛋白在易損斑塊的作用是眾所周知的，其會產(chǎn)生親動脈粥樣硬化的化合物，如溶血磷脂酰膽堿，并與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。確定的是，LP-PLA2的選擇性抑制劑darapladib（一種選擇性脂蛋白相關(guān)性PLA2抑制劑） 可降低糖尿病和高膽固醇血癥的試驗(yàn)豬的晚期冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展。 在冠狀動脈粥樣硬化的患者中，應(yīng)用Darapladib 與安慰劑進(jìn)行了比較[42]：作為共同主要終點(diǎn)，壞死核心改變數(shù)量和區(qū)域面積應(yīng)變沒有整體差異，粥樣斑塊體積變化不明顯，但壞死核心區(qū)的面積也未見明顯擴(kuò)大；因此，darapiadib 對斑塊的穩(wěn)定有明顯作用。 sPLA2-ⅡA 亞型在心肌梗死期間會升高且與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。 動物實(shí)驗(yàn)顯示varespladib（非選擇性sPLA2 抑制劑）具有抗動脈粥樣硬化作用。對于載脂蛋白E 敲除的動脈粥樣硬化的大鼠，單獨(dú)給予varespladib 或聯(lián)用他汀類藥物治療，可以使動脈粥樣硬化引起的心血管事件明顯減少[20]，在沒有安全問題情況下，在未來的臨床研究中，PLA2抑制劑可能是有價(jià)值的選擇，將進(jìn)一步確定對心血管疾病有利影響。

6 未來的治療方案

最近的研究已經(jīng)證實(shí)了各種基質(zhì)金屬蛋白酶在動脈粥樣硬化病變及其通過降解細(xì)胞外基質(zhì)使纖維帽變薄的表現(xiàn)。 這個(gè)過程是通過轉(zhuǎn)錄，酶處理，酶的激活產(chǎn)生的，并通過金屬蛋白酶（TIMPs 的）的組織抑制劑特異性抑制。因此，專門針對皮損基質(zhì)金屬蛋白酶，即基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）的藥物開發(fā)，可能是一個(gè)可用于防止斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定破裂傾向有價(jià)值的治療方法[43]。

組織蛋白酶S 是一種強(qiáng)力的彈性蛋白酶，在人冠脈斑塊中彈性蛋白降解處表達(dá)。 已發(fā)現(xiàn)其參與初始的動脈粥樣硬化過程：在組織蛋白酶S 缺乏的LDLR（低密度脂蛋白受體）的老鼠中，斑塊體積減小，內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞及脂質(zhì)量均減少[44]。 而且，高脂飲食后組織蛋白酶S 缺乏的ApoE 老鼠頭臂干斑塊破裂更少，斑塊更穩(wěn)定。胱蛋白是組織蛋白酶S的內(nèi)源性抑制劑，將其生物素化后可探及斑塊中的組織蛋白酶S，尤其存在于斑塊肩區(qū)的巨噬細(xì)胞中。 這些研究除揭示了組織蛋白酶S 在斑塊形成、失穩(wěn)定性和破裂過程中的作用外，還提供了可能應(yīng)用胱蛋白進(jìn)行靶向治療的不錯(cuò)選擇。

近來有研究組應(yīng)用某種環(huán)肽破壞血小板衍生趨化因子CCL5 及與其相互作用的血小板衍生趨化因子4 抗體的協(xié)同異聚體的形成，CCL5 有致粥樣硬化、促斑塊失穩(wěn)定性的作用[45]。 應(yīng)用此肽高選擇性抑制CCL5，可無臨床副作用地抑制粥樣硬化進(jìn)程及炎癥細(xì)胞成分，且此治療似在心肌缺血再灌注中也有益處。 這種復(fù)合物已接受大規(guī)模毒理學(xué)試驗(yàn)，正接受針對心血管疾病的臨床試驗(yàn)。

遷移抑制因子是一種類趨化因子的細(xì)胞因子，已發(fā)現(xiàn)其與基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)一起涉及老鼠和人的粥樣硬化進(jìn)程及不穩(wěn)定斑塊形成[46]。因此，應(yīng)用諸如肽段的生物制劑抑制遷移抑制因子，或應(yīng)用小分子拮抗劑對抗其對趨化因子受體CXCR2 的激活作用，當(dāng)前這些發(fā)展的方法也可能用于緩解動脈粥樣硬化、穩(wěn)定晚期斑塊，類似效果已在老鼠模型中應(yīng)用單克隆抗體后得到[47]。很明顯，像其他藥物一樣，對其有效性的驗(yàn)證也需要嚴(yán)格有力的試驗(yàn)和適當(dāng)?shù)呐R床研究設(shè)施，如分析冠脈粥樣斑塊所需的血管內(nèi)超聲等。

人們已經(jīng)廣泛接受，獲得性免疫能調(diào)節(jié)促粥樣硬化的炎性反應(yīng)程度，而T 細(xì)胞能影響粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。給高脂血癥動物接種LDL-C 制劑或apoβ-100 碎片能減輕動脈粥樣硬化，表明了接種疫苗對此疾病的預(yù)防或調(diào)節(jié)可能是一個(gè)有用的策略[48-49]。采用皮下注射ox-LDL 或自身LDL-C 的方法進(jìn)行的免疫研究發(fā)現(xiàn)其可減輕動脈粥樣硬化，甚至無論氧化型新抗原表位的抗體滴度如何均有效果。ox-LDL 是否為可接種的最優(yōu)抗原還有待觀察。其他備選者包括醛基修飾的apoβ-100 多肽抗原，氧化磷脂抗原，熱休克蛋白或其它的如VEGF-受體2。 值得注意的是，以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗接種策略已經(jīng)在其他領(lǐng)域獲得成功，如防止老鼠的自身免疫方面[50]。這個(gè)策略也可能在粥樣硬化和心血管病的治療中得到應(yīng)用。

7 小結(jié)

鑒于臨床與基礎(chǔ)研究的不斷深入，新的數(shù)據(jù)不斷出現(xiàn)，目標(biāo)被不斷修訂，預(yù)防治療動脈粥樣硬化的藥物、方案等已經(jīng)在最近幾年顯著變化著。 特別在一級預(yù)防中，動脈粥樣硬化的治療將能夠減少心血管事件及腦卒中的發(fā)生?？刂莆ｋU(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上結(jié)合藥物治療是目前治療動脈粥樣硬化的方法，穩(wěn)定斑塊的治療可減少心血管事件的發(fā)生。 總的來說，對于穩(wěn)定斑塊可用藥物來說，有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)支持他汀類藥，也有陽性結(jié)果支持阿司匹林及其他抗血小板藥、β 受體阻滯劑和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑。 也有一些臨床證據(jù)支持過氧化物酶體增殖物活化受體激動劑、煙酸、Ω-3 脂肪酸和一些升HDL 的藥物。 可以期待，像PLA2 抑制劑則會受到大規(guī)模試驗(yàn)的檢驗(yàn)。出現(xiàn)的新靶點(diǎn)，新策略（如免疫接種）正有待驗(yàn)證。 而像煙酸這樣的老藥，隨著新模式的出現(xiàn)和不同角度研究的聚焦，也會受到新的關(guān)注。

[1] Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al. Heart disease and stroke statistics-2011 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2011，123（4）：e18-e209.

[2] Fuster V，Mearns BM. The CVD paradox：mortality vs prevalence [J].Nat Rev Cardiol，2009，6（11）：669.

[3] Heidenreich PA，Trogdon JG，Khavjou OA，et al. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States：a policy statement from the American Heart Association [J]. Circulation，2011，123（8）：933-944.

[4] Libby P.Inflammation in atherosclerosis [J]. Nature，2002，420（6917）：868-874.

[5] Hansson GK. Inflammation，atherosclerosis，and coronary artery disease [J]. N Engl J Med，2005，352（16）：1685-1695.

[6] Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes [J].Heart，2000，83（3）：361-366.

[7] Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis [J]. J Am Coll Cardiol，2006，47（8 Suppl）：C7-C12.

[8] Wvan LG，Moll F，Borst GJ，et al. Atherosclerotic plaque biomarkers：beyond the horizon of the vulnerable plaque [J]. Curr Cardiol Rev，2011，7（1）：22-27.

[9] Martinez FO，Sica A，Mantovani A，et al. Macrophage activation and polarization [J]. Front Biosci，2008，13：453-461.

[10] Rubin J，Chang HJ，Nasir K，et al. Association between high-sensitivity C-reactive protein and coronary plaque subtypes assessed by 64-slice coronary computed tomography angiography in an asymptomatic population [J]. Circ Cardiovasc Imaging，2011，4 （3）：201-209.

[11] Ambrose JA，Martinez EE.A new paradigm for plaque stabilization[J].Circulation，2002，105（16）：2000-2004.

[12] Brown G，Albers JJ，F(xiàn)isher LD，et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B [J]. N Engl J Med，1990，323（19）：1289-1298.

[13] Watts GF，Lewis B，Brunt JN， et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet，or diet plus cholestyramine， in the St Thomas'Atherosclerosis Regression Study （STARS）[J].Lancet，1992，339（8793）：563-569.

[14] Riccioni G. Statins and carotid intima-media thickness reduction：an up-to-date review [J]. Curr Med Chem，2009，16（14）：1799-1805.

[15] Crisby M，Nordin-Fredriksson G，Shah PK，et al. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content， inflammation，metalloproteinases，and cell death in human carotid plaques：implications for plaque stabilization [J]. Circulation，2001，103（7）：926-933.

[16] Cortellaro M，Cofrancesco E，Arbustini E，et al. Atorvastatin and thrombogenicity of the carotid atherosclerotic plaque： the ATROCAP study [J]. Thromb Haemost，2002，88（1）：41-47.

[17] Tuomisto TT，Lumivuori H，Kansanen E，et al. Simvastatin has an anti-inflammatory effect on macrophages via upregulation of an atheroprotective transcription factor，Kruppel-like factor 2 [J]. Cardiovasc Res，2008，78（1）：175-184.

[18] Schartl M，Bocksch W，Koschyk DH，et al. Use of intravascular ultrasound to compare effects of different strategies of lipid-lowering therapy on plaque volume and composition in patients with coronary artery disease [J]. Circulation，2001，104（4）：387-392.

[19] Ridker PM，Danielson E，F(xiàn)onseca FA，et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.

[20] 陳孝東，曹勇軍.動脈粥樣硬化的抗炎治療進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14（11）：1229-1230.

[21] Cannon CP，Braunwald E，Mccabe CH，et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes [J]. N Engl J Med，2004，350（15）：1495-1504.

[22] Patti G，Pasceri V，Colonna G，et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDA-ACS randomized trial [J]. J Am Coll Cardiol，2007，49（12）：1272-1278.

[23] 李元元.試述動脈粥樣硬化的診治[J].世界中醫(yī)藥，2012，7（5）：438-439.

[24] Yusuf S，Zhao F，Mehta SR，et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation [J]. N Engl J Med，2001，345（7）：494-502.

[25] Wiviott SD，Braunwald E，Mccabe CH，et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [J]. N Engl J Med，2007，357（20）：2001-2015.

[26] Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes [J]. N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

[27] Dol F，Martin G，Staels B，et al. Angiotensin AT1 receptor antagonist irbesartan decreases lesion size，chemokine expression，and macrophage accumulation in apolipoprotein E-deficient mice [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2001，38（3）：395-405.

[28] Yusuf S，Sleight P，Pogue J，et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor，ramipril，on cardiovascular events in high-risk patients. The heart outcomes prevention evaluation study investigators [J]. N Engl J Med，2000，342（3）：145-153.

[29] Yusuf S，Teo KK，Pogue J，et al. Telmisartan，ramipril，or both in patients at high risk for vascular events [J]. N Engl J Med，2008，358（15）：1547-1559.

[30] Olsson G，Rehnqvist N，Sjogren A，et al. Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction：effect on 3 year mortality and morbidity [J]. J Am Coll Cardiol，1985，5（6）：1428-1437.

[31] Sipahi I，Tuzcu E M，Wolski KE，et al. Beta-blockers and progression of coronary atherosclerosis：pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials [J]. Ann Intern Med，2007，147（1）：10-18.

[32] Digby JE，Lee JM，Choudhury RP. Nicotinic acid and the prevention of coronary artery disease [J]. Curr Opin Lipidol，2009，20（4）：321-326.

[33] Lee JM，Robson MD，Yu LM，et al. Effects of high-dose modifiedrelease nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function：a randomized，placebo-controlled，magnetic resonance imaging study[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（19）：1787-1794.

[34] Taylor AJ，Villines TC，Stanek EJ，et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness[J].N Engl J Med，2009，361（22）：2113-2122.

[35] Bays H，Stein EA. Pharmacotherapy for dyslipidaemia--current therapies and future agents [J]. Expert Opin Pharmacother，2003，4（11）：1901-1938.

[36] Meisner F，Walcher D，Gizard F，et al. Effect of rosiglitazone treatment on plaque inflammation and collagen content in nondiabetic patients：data from a randomized placebo-controlled trial [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（4）：845-850.

[37] Home PD，Pocock SJ，Beck-Nielsen H，et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes （RECORD）：a multicentre，randomised，open-label trial [J]. Lancet，2009，373（9681）：2125-2135.

[38] Shah PK，Yano J，Reyes O，et al. High-dose recombinant apolipoprotein A-I （milano）mobilizes tissue cholesterol and rapidly reduces plaque lipid and macrophage content in apolipoprotein e-deficient mice. Potential implications for acute plaque stabilization [J]. Circulation，2001，103（25）：3047-3050.

[39] GISSI-Prevenzione Investigators（Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico）. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction：results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico [J]. Lancet，1999，354（9177）：447-455.

[40] Jandeleit-Dahm KA，Calkin A，Tikellis C，et al.Direct antiatherosclerotic effects of PPAR agonists [J]. Curr Opin Lipidol，2009，20（1）：24-29.

[41] Hakkinen T，Luoma JS，Hiltunen MO，et al. Lipoprotein-associated phospholipase A （2），platelet-activating factor acetylhydrolase，is expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999，19（12）：2909-2917.

[42] Serruys PW，Garcia-Garcia HM，Buszman P，et al. Effects of the direct lipoprotein-associated phospholipase A （2）inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque [J]. Circulation，2008，118（11）：1172-1182.

[43] de Nooijer R，Verkleij CJ，von der Thusen JH，et al. Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemor rhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（2）：340-346.

[44] Sukhova GK，Zhang Y，Pan JH，et al. Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice [J]. J Clin Invest，2003，111（6）：897-906.

[45] Koenen RR，von Hundelshausen P，Nesmelova IV，et al. Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice [J]. Nat Med，2009，15（1）：97-103.

[46] Zernecke A，Bernhagen J，Weber C. Macrophage migration inhibitory factor in cardiovascular disease [J]. Circulation，2008，117（12）：1594-1602.

[47] de Kleijn DP，Moll FL，Hellings WE，et al. Local atherosclerotic plaques are a source of prognostic biomarkers for adverse cardiovas cular events[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（3）：612-619.

[48] Binder CJ，Chang MK，Shaw PX，et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis [J]. Nat Med，2002，8（11）：1218-1226.

[49] Nilsson J，Hansson G K，Shah P K. Immunomodulation of atherosclerosis：implications for vaccine development [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（1）：18-28.

[50] Menges M，Rossner S，Voigtlander C，et al. Repetitive injections of dendritic cells matured with tumor necrosis factor alpha induce antigen-specific protection of mice from autoimmunity [J]. J Exp Med，2002，195（1）：15-21.