孫建軍+沈銀忠+盧洪洲

摘 要 dolutegravir是第二代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑。與第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑相比，dolutegravir具有更高的耐藥發(fā)展屏障，可一天1次給藥。對(duì)已產(chǎn)生對(duì)拉替拉韋和elvitegravir耐藥的人免疫缺陷病毒感染患者，仍可使用dolutegravir，但用藥頻率調(diào)整為一天2次。dolutegravir用于肝、腎功能損害患者時(shí)不需劑量調(diào)整。在臨床試驗(yàn)中，dolutegravir治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是失眠和頭痛，發(fā)生率均為2% ～ 3%。作為一種新的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，dolutegravir具有療效顯著、耐受性好的特點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 dolutegravir 整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）21-0024-04

The second-generation integrase strand transfer inhibitor dolutegravir*

Sun Jianjun1**， Shen Yinzhong1， Lu Hongzhou1，2***

（1. Department of Infectious Disease， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Dolutegravir is the second-generation integrase strand transfer inhibitor， and it has higher barrier for resistance compared with raltegravir and elvitegravir and can be used once daily. Dolutegravir can be still administered to the patients who have HIV resistance to raltegravir and elvitegravir， however， its dosing frequency has to be changed to twice a day. This drug shares the mechanism of action with raltegravir and elvitegravir and dosage adjustments are not necessary for the patients with renal and hepatic impairment. The most common adverse reactions seen with dolutegravir in clinical trials are insomnia and headache， occurring in only 2% to 3% of patients. In conclusion， dolutegravir has characteristics of significant efficacy and good tolerance.

Key words dolutegravir； integrase strand transfer inhibitor； adverse reactions

在過(guò)去的30多年中，隨著對(duì)人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的基礎(chǔ)研究及其治療藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，抗HIV治療經(jīng)歷了從無(wú)藥可治、單藥治療到多藥聯(lián)合治療的巨大變革。目前，經(jīng)典的抗HIV治療方案由2種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor， NRTI）和1種非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑組成。盡管這種用藥組合有明顯的抗HIV治療效果，使HIV感染患者的生存期和生存質(zhì)量得到了顯著改善，但隨著治療時(shí)間的推移，越來(lái)越多的經(jīng)治HIV感染患者出現(xiàn)了對(duì)上述藥物的耐藥。HIV在人體內(nèi)復(fù)制需要3種酶的參與，這3種酶分別是反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。以反轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶為作用靶點(diǎn)的藥物，現(xiàn)已大量用于臨床。針對(duì)整合酶這一作用靶點(diǎn)的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑系通過(guò)與HIV整合酶結(jié)合起效，能高度特異性地阻斷HIV整合過(guò)程中的鏈轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑在體內(nèi)、外對(duì)HIV B亞型或非B亞型均有抑制作用，且對(duì)已對(duì)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑耐藥的HIV也具有明顯的抑制作用[1-2]。拉替拉韋（raltegravir）于2007年作為第一種整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑獲準(zhǔn)上市。隨后的研究又發(fā)現(xiàn)，elvitegravir和dolutegravir亦顯示有強(qiáng)力的抗HIV活性。不過(guò)，研究發(fā)現(xiàn)，整合酶基因的N155H、Q148K/R/H和Y143R/C突變會(huì)導(dǎo)致HIV對(duì)第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑拉替拉韋和elvitegravir耐藥，而第二代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑dolutegravir則有比第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑更高的耐藥發(fā)展屏障[3-5]。本文就dolutegravir這一新近上市的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑作一概要介紹。

概況

拉替拉韋和elvitegravir雖有較強(qiáng)的抗HIV活性和較好的耐受性，但前者需要一天2次給藥，后者需要合用藥物代謝激動(dòng)劑（pharmaceutical booster）以增強(qiáng)療效，而這會(huì)增加藥物相互作用的可能。這2種藥物屬第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，HIV對(duì)它們的耐藥發(fā)展屏障相對(duì)較低且存在交叉耐藥性，即一旦HIV對(duì)其中一種藥物耐藥，那么另一藥物的臨床療效也將隨之下降。拉替拉韋已獲準(zhǔn)用于>2歲兒童至成人HIV感染患者治療，elvitegravir則僅獲準(zhǔn)用于初治的成人HIV感染患者治療。

dolutegravir為第二代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，由葛蘭素史克公司旗下的鹽野義 ViiV Healthcare公司研發(fā)[6]。此藥為一天1次用藥，用藥時(shí)不需要合用藥物代謝激動(dòng)劑，耐藥發(fā)展屏障高于第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑[7]。合計(jì)有約2 500多例患者參與的廣泛Ⅲ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃（包含“SPRING-2”、“SINGLE”、“SAILING”和“VIKING-3”等研究）證實(shí)，dolutegravir治療HIV感染患者安全、有效，用于已對(duì)第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑耐藥的HIV感染患者也有效[8]。此外，“SAILING”研究還顯示，在32例接受dolutegravir聯(lián)合2種NRTI治療的患者中，即使所用NRTI因HIV耐藥而抗HIV活性有所下降，但仍無(wú)患者出現(xiàn)研究方案所定義的病毒學(xué)失??；與之相比，22%的服用拉替拉韋聯(lián)合2種NRTI治療患者出現(xiàn)了病毒學(xué)失敗[9]。dolutegravir治療初治HIV感染患者的臨床療效與拉替拉韋相當(dāng)，治療經(jīng)治HIV感染患者的臨床療效則優(yōu)于拉替拉韋[8]。dolutegravir的不良反應(yīng)及藥物相互作用情況與拉替拉韋基本相似[8]。

作用機(jī)制

dolutegravir通過(guò)與HIV整合酶區(qū)的活性位點(diǎn)結(jié)合，由此抑制HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移并整合形成DNA、阻斷HIV整合入人細(xì)胞染色質(zhì)中而阻止HIV復(fù)制[6]。與拉替拉韋相比，dolutegravir與HIV反轉(zhuǎn)錄形成的DNA鏈的結(jié)合能力更強(qiáng)，亦可調(diào)整自身結(jié)構(gòu)來(lái)應(yīng)對(duì)產(chǎn)生耐拉替拉韋的整合酶區(qū)的作用位點(diǎn)[10]。此外，dolutegravir在與HIV野生株及對(duì)整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑耐藥的HIV的整合酶-DNA復(fù)合體結(jié)合后的解離速度慢于第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑[11]。

耐藥分析

對(duì)經(jīng)抗HIV治療失敗患者有必要進(jìn)行基因型耐藥檢測(cè)。HIV整合酶基因第92、第101、第118、第124、第148、第153、第193和第263位置上的突變都可能導(dǎo)致對(duì)dolutegravir耐藥[12-13]。對(duì)存在Q148K/R/H突變的患者，dolutegravir的抗HIV療效下降；對(duì)存在L74M、E138A/D/K/T、G140A/S、Y143H/R、Q148K/R/H、E157Q、G163E/K/Q/R/S和G193E/R突變中的3種或更多種突變的患者，dolutegravir的抗HIV療效亦可能下降；對(duì)存在Q148K/R/H突變并還存在2種或更多種整合酶基因突變?nèi)鏛74M、E138A/D/K/T、G140A/S、Y143H/R、E157Q、G163E/K/Q/R/S或G193E/R突變的患者，dolutegravir治療的抗HIV療效欠佳[8]。

藥代動(dòng)力學(xué)

進(jìn)食對(duì)dolutegravir的吸收無(wú)明顯影響。若人服用dolutegravir的混懸液，口服后0.5 ～ 1 h達(dá)到血漿藥物濃度峰值；若人服用dolutegravir的片劑或顆粒劑，則口服后1.5 ～ 2.5 h達(dá)到血漿藥物濃度峰值[14-16]。dolutegravir在人體中的平均半衰期為11 ～ 16 h[17]。dolutegravir以一天1次方案用藥，連用5 d后達(dá)到血漿藥物濃度穩(wěn)態(tài)。dolutegravir在腦脊液中亦有分布，表觀分布容積為17.4 L。dolutegravir與人血漿蛋白的結(jié)合率超過(guò)98.9%，在人體中主要通過(guò)尿苷-二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine-diphosphoglucuronosyl transferase， UGT）1A1和人細(xì)胞色素P450 3A4酶代謝，通過(guò)UGT 1A3和UGT 1A9以及人乳腺癌抗藥蛋白（human breast cancer resistance protein）和P-糖蛋白代謝的量很少[18]。dolutegravir被人體吸收后約64%經(jīng)大便排泄，其余無(wú)活性的代謝物主要通過(guò)小便排泄，極少部分（<1%）以原形通過(guò)腎臟排泄。因此，dolutegravir用于腎功能損害患者時(shí)一般不需要調(diào)整劑量。輕、中度肝功能損害對(duì)dolutegravir的代謝無(wú)明顯影響，但dolutegravir在重度肝功能損害患者中的藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研究數(shù)據(jù)[6]。

適用人群及用法

dolutegravir應(yīng)同時(shí)聯(lián)合其他抗HIV藥物用藥，用于治療>12歲且體重>40 kg的兒童至成人HIV感染患者，用藥方案為一天1次、每次50 mg。但對(duì)使用過(guò)第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑且存在對(duì)此類藥物相關(guān)耐藥突變或被臨床懷疑已對(duì)第一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑耐藥的患者，dolutegravir的用藥方案調(diào)整為一天2次、每次50 mg；對(duì)未使用過(guò)整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑的初治或經(jīng)治患者，若需同用依非韋倫、福沙那韋/利托那韋、替拉那韋/利托那韋或利福平，dolutegravir的用藥方案也調(diào)整為一天2次、每次50 mg。dolutegravir可否通過(guò)乳汁分泌，目前尚不明確?？紤]到HIV的垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)胎兒影響的不確定性，不建議服用此藥的產(chǎn)婦哺乳。dolutegravir用于輕、中度肝或腎功能損害患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，但不推薦用于重度肝或腎功能損害患者[6]。

藥物相互作用[6]

dolutegravir不可與多非利特同用，否則會(huì)引起后者血藥濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致室性心律失常、QT間期延長(zhǎng)等。dolutegravir與依曲韋林同用會(huì)導(dǎo)致前者血藥濃度下降，但若同時(shí)加用阿扎那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/利托那韋或洛匹那韋/利托那韋，則可減弱dolutegravir與依曲韋林的相互作用。因此，在不與阿扎那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/利托那韋或洛匹那韋/利托那韋同用時(shí)，不推薦使用dolutegravir聯(lián)合依曲韋林治療。dolutegravir與利福平、依非韋倫、福沙那韋/利托那韋或替拉那韋/利托那韋同用時(shí)的血藥濃度下降，故在必須與這些藥物同用時(shí)需要調(diào)整dolutegravir的劑量。因尚無(wú)充分的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)，目前建議dolutegravir應(yīng)避免與以下藥物同用：奈韋拉平、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、苯巴比妥、莫達(dá)非尼、匹格列酮和圣約翰草。在必須使用含陽(yáng)離子的抑酸劑、通便藥、硫糖鋁、口服鐵劑和鈣劑等時(shí)，dolutegravir應(yīng)在服用這些藥物之前2 h前或之后6 h后服用。dolutegravir可提高二甲雙胍的血藥濃度，所以在同用此兩藥的患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖水平，視情況調(diào)整二甲雙胍的劑量。潑尼松對(duì)dolutegravir的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響[19]。

禁忌證及用藥警告[6]

dolutegravir不可與多非利特同用，否則會(huì)導(dǎo)致后者的血藥濃度提高，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重、甚至致死性的事件發(fā)生?；颊呤褂胐olutegravir后，應(yīng)注意觀察有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，如出現(xiàn)皮疹并合并下列情況：發(fā)熱、不適、疲乏、肌肉/關(guān)節(jié)痛、皮膚水皰/剝脫、口腔黏膜水皰/剝脫、結(jié)膜炎、顏面水腫、血管性水腫、呼吸困難和器官功能損害（肝功能損害等）。根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這一事件的發(fā)生率<1%。但若發(fā)生此事件，患者應(yīng)立即停用dolutegravir。患者有潛伏性乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染時(shí)，使用dolutegravir可能會(huì)提高肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高的風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者在使用dolutegravir抗HIV治療過(guò)程中可能出現(xiàn)免疫重建，此亦可能導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高。因此，對(duì)使用dolutegravir治療的患者，應(yīng)在基線時(shí)評(píng)估其有無(wú)肝功能損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素，如乙型和丙型肝炎病毒等感染。不推薦dolutegravir用于重度肝功能損害患者?！癝PRING-2”和“SINGLE”研究發(fā)現(xiàn)，使用dolutegravir治療患者的血脂水平有一定程度的變化[20-21]。因此，在治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血糖和血脂水平。對(duì)血脂水平升高患者，可考慮使用降脂藥物治療。

不良反應(yīng)

dolutegravir治療的耐受性通常良好，臨床試驗(yàn)中的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是失眠和頭痛，發(fā)生率為2% ～ 3%；其他不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、疲乏和瘙癢等，發(fā)生率均<2%[22-23]。dolutegravir治療也可能導(dǎo)致患者的某些實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)值升高[6]。

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（收稿日期：2014-08-25）