藥物的眼表損害

遲來婷 曲利軍

抗生素、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、化療藥、抗結(jié)核藥等多種處方藥和非處方藥均與眼表毒性相關(guān)，且某些藥物經(jīng)不同給藥途徑進(jìn)入人體后所誘發(fā)的眼表毒性反應(yīng)的癥狀與嚴(yán)重程度也有所不同，若不給予及時(shí)干預(yù)和治療，可能會對患者的視力造成嚴(yán)重?fù)p害。由此看來，掌握常用藥物的潛在毒性并盡可能避免其危害，對于臨床工作來說十分重要。

1 抗生素

1.1 妥布霉素、慶大霉素

該類藥物被用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎和角膜感染，滴眼有輕度刺激，可出現(xiàn)羞明、溢淚、結(jié)膜充血、水腫，其對角膜上皮細(xì)胞增殖的影響出現(xiàn)較早〔1〕，而且局部應(yīng)用氨基糖苷類抗生素可能導(dǎo)致角膜炎癥，最常見的是角膜上皮的點(diǎn)狀缺損〔2〕，但鮮有角膜潰瘍及結(jié)膜假膜形成。高濃度的氨基糖苷類抗生素也明顯影響角膜上皮。結(jié)膜下注射本類藥物有結(jié)膜充血、水腫、眼球脹痛等不良反應(yīng)。

1.2 喹諾酮類滴眼液

該類藥物被廣泛用于治療眼部細(xì)菌感染。但該類抗生素可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而增加角膜穿孔的風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。Alejandro等人〔4〕的研究表明多種喹諾酮類藥物對角膜上皮和結(jié)膜上皮均有毒性，毒性強(qiáng)度由弱到強(qiáng)依次為：莫西沙星（0.5%）＜氧氟沙星（0.3%）≤左氧氟沙星（0.5%）≤環(huán)丙沙星（0.3%）≤加替沙星（0.3%），莫西沙星毒性最小，但其他藥物之間的毒性強(qiáng)弱差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且同一種藥物的角膜毒性較結(jié)膜毒性稍重，但兩者差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。眼表結(jié)構(gòu)不完整如嚴(yán)重干眼、接受屈光手術(shù)的患者應(yīng)用此類藥物時(shí)更應(yīng)注意其影響創(chuàng)口愈合的副作用。

1.3 抗真菌滴眼液

兩性霉素B脂質(zhì)體臨床中用于治療真菌性角膜炎和眼內(nèi)炎，與兩性霉素B相比，其滴眼液的刺激性和角膜水腫程度明顯較輕。那他霉素的角膜穿透性差，滴眼僅用于治療外眼真菌感染，療效優(yōu)于兩性霉素B，對眼無明顯毒性。

1.4 抗病毒藥物

阿昔洛韋（ACV）對單純性皰疹病毒（HSV）具有強(qiáng)力和高度選擇性的抗病毒作用。滴眼液或眼膏治療淺基質(zhì)層單純皰疹性角膜炎療效良好，與糖皮質(zhì)激素合用治療深基質(zhì)層單純皰疹性角膜炎。局部用藥后淺層點(diǎn)狀角膜病變和燒灼感是出現(xiàn)頻率最高的不良反應(yīng)，但顯著低于其他抗病毒藥。更昔洛韋（GCV）對單純性皰疹病毒的抑制作用與ACV相當(dāng)，對巨細(xì)胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）作用強(qiáng)度高。溶液或眼膏點(diǎn)眼治療各型單純皰疹性角膜炎療效卓著，對于巨細(xì)胞病毒感染的免疫缺陷患者發(fā)生的CMV視網(wǎng)膜炎需做玻璃體內(nèi)注射治療，但除輕度結(jié)膜瘢痕的眼表毒性外，還可見視網(wǎng)膜脫離、鞏膜硬結(jié)等不良反應(yīng)。

2 糖皮質(zhì)激素

眼科局部用藥、局部吸入、非眼部局部注射、口服、靜脈注射糖皮質(zhì)激素均可引起眼表不良反應(yīng)（表1）。除眼表毒性外，糖皮質(zhì)激素還可誘發(fā)白內(nèi)障、青光眼甚至視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜靜脈血栓形成。局部應(yīng)用類固醇藥物后創(chuàng)口愈合延遲并抑制角膜上皮再生，表現(xiàn)為角膜炎癥。其所誘發(fā)的單純皰疹性角膜炎也應(yīng)引起注意〔5〕。對于屈光性手術(shù)術(shù)后發(fā)生層間角膜炎而需局部頻點(diǎn)激素的患者，臨床醫(yī)師更應(yīng)給予重視〔6〕。

糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)角膜基質(zhì)鈣化〔7〕（詳見8.2）。臨床上常采用結(jié)膜下注射糖皮質(zhì)激素治療葡萄膜炎。Fogla等〔8〕報(bào)道了3例結(jié)膜下注射甲潑尼龍治療急性葡萄膜炎后出現(xiàn)結(jié)膜壞死的病例，病變區(qū)域細(xì)菌檢查及真菌檢查均為陰性。病變可在2～4周內(nèi)自愈，部分患者遺留有結(jié)膜或結(jié)膜下瘢痕。甲潑尼龍引起的結(jié)膜瘢痕及炎癥可能由溶媒聚乙二醇引起。Fogla等推薦筋膜下注射糖皮質(zhì)激素，這比結(jié)膜下注射引起結(jié)膜壞死的可能性要小〔8〕。

表1 糖皮質(zhì)激素不同給藥途徑的眼表毒性

3 非甾體類抗炎藥（NSAIDS）

應(yīng)用NSAIDS后最常見的眼表不良反應(yīng)包括刺痛、燒灼感、點(diǎn)狀角膜炎、角膜浸潤、角膜溶解。患有自身免疫病和干眼的患者用藥后出現(xiàn)眼表不良反應(yīng)的可能性更大〔6〕，但普拉洛芬可緩解干眼癥狀、降低結(jié)膜上皮中炎性標(biāo)志物的表達(dá)〔12〕。NSAIDS抑制環(huán)氧化酶（COX）在花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)中的活性，會減少前列腺素的生成。前列腺素是上皮細(xì)胞合成DNA與蛋白質(zhì)所必需的物質(zhì)，因此術(shù)后應(yīng)用NSAIDS會在一定程度上影響角膜上皮愈合〔13〕。

3.1 雙氯芬酸鈉、酮咯酸滴眼液

雙氯芬酸鈉可用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治療內(nèi)眼術(shù)后的炎癥反應(yīng)，但體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對細(xì)胞損傷和細(xì)胞活力均有明顯影響〔1〕。已證實(shí)雙氯芬酸鈉可降低屈光手術(shù)及白內(nèi)障手術(shù)后的疼痛和畏光程度。酮咯酸可治療季節(jié)性過敏性眼病的癥狀，另一種形式的酮咯酸（酮咯酸氨丁三醇滴眼液）可用于屈光手術(shù)術(shù)后，能引起暫時(shí)性刺激癥狀，發(fā)生率高達(dá)40%〔11〕。

3.2 COX-2抑制劑

本類藥物用于治療某些炎癥性疾病，胃腸道副反應(yīng)較少。羅非昔布和塞來昔布是兩種在美國用量最廣的COX-2抑制劑，但Fraunfelder FW等〔12〕報(bào)道部分病人服用后會出現(xiàn)自發(fā)性結(jié)膜炎。原因可能是此種藥物可經(jīng)淚液分泌，導(dǎo)致結(jié)膜發(fā)生短時(shí)間的炎癥，停藥后自然消退〔13〕。羅非昔布還與角膜新血管形成和Stevens-Johnson綜合征的瘢痕形成有關(guān)〔13〕。

4 化療藥

全身應(yīng)用化療藥后可以在淚膜中檢測到藥物成分，因此對角膜和結(jié)膜上皮產(chǎn)生毒性作用。全身化療藥阿糖胞苷用于治療骨髓性白血病，會誘發(fā)嚴(yán)重的畏光和角膜上皮微囊腫〔14〕。應(yīng)用哌立福辛治療胃腸道間質(zhì)瘤，可引起環(huán)形邊緣性角膜潰瘍〔15〕。全身應(yīng)用伊馬替尼與眶周水腫及刺激性結(jié)膜炎相關(guān)〔15-16〕。此外，治療惡性腫瘤的常見化療藥可引起非感染性結(jié)膜炎，包括蒽環(huán)類抗生素和抗代謝藥物，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他濱、多柔比星〔16-17〕。大多數(shù)化療藥引起的結(jié)膜炎表現(xiàn)為眼紅、刺激癥狀及淚液分泌異常。使用人工淚液、停用刺激藥物、短期局部應(yīng)用類固醇激素?？芍斡?8〕。

Fujitani等對52名曾使用5-FU治療的癌癥患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)5.8%的患者出現(xiàn)干眼癥狀〔20〕，其他主訴還包括視物模糊、刺激癥狀、眼癢、溢淚、燒灼痛及看電視、看書時(shí)不適〔21-22〕。人工淚液治療通常有效。已知卡培他濱、阿糖胞苷，阿霉素，5-FU和貝伐單抗可誘發(fā)溢淚〔20，22〕。在沒有明確淚液分泌過盛原因的前提下，應(yīng)用人工淚液或抗組胺藥通常有效。若已明確原因則應(yīng)針對病因治療〔23〕。應(yīng)用5-FU可減少準(zhǔn)分子激光角膜屈光手術(shù)、翼狀胬肉切除和眼表腫瘤切除術(shù)后的角膜混濁，防止青光眼術(shù)后濾枕瘢痕化，也可用于治療眼內(nèi)各種增殖性疾病。而這些抗代謝藥物最常見的眼部副作用是刺激性結(jié)膜炎和視物模糊。此外還有報(bào)道眼科手術(shù)采用絲裂霉素、5-FU作為輔助治療會出現(xiàn)角膜潰瘍乃至穿孔〔19-20〕，玻璃體內(nèi)注射本類藥物有視網(wǎng)膜毒性，長期較大劑量結(jié)膜下注射可致結(jié)膜壞死。

5 抗青光眼藥

5.1 β-受體阻滯劑

該類藥物為治療青光眼的最常用藥。長期應(yīng)用β-受體阻滯劑可引起淚液量減少和淚膜穩(wěn)定性下降從而導(dǎo)致眼表疾病，如結(jié)膜炎，角膜炎和角膜混濁〔24〕。停藥后上述病變可消退，建議在應(yīng)用β-受體阻滯劑的同時(shí)，應(yīng)用眼表潤滑劑作為輔助治療。

5.2 碳酸酐酶抑制劑

藥理學(xué)及毒理學(xué)證據(jù)支持多佐胺與某些患者（通常是之前接受過眼科手術(shù)和角膜內(nèi)皮功能臨近失代償者）的角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷和持續(xù)性角膜水腫相關(guān)〔25〕。布林佐胺和多佐胺還可導(dǎo)致點(diǎn)狀表層角膜炎和角膜上皮剝脫。

5.3 前列腺素制劑

代表藥物有曲伏前列腺素、拉坦前列腺素，均為一線抗青光眼藥物。局部滴眼后會導(dǎo)致結(jié)膜血管擴(kuò)張，結(jié)膜充血。該類藥物可導(dǎo)致睫毛生長狀態(tài)發(fā)生變化，以睫毛異常增長、色素沉著程度加重者多見〔26〕。使用前列腺素制劑可誘發(fā)復(fù)發(fā)性單純皰疹性角膜炎，Beam G等人〔27〕對93 869例青光眼病人的數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，有411例出現(xiàn)單純皰疹性角膜炎，但該患病率與正常人群類似，因此被認(rèn)為與抗青光眼治療并無特定關(guān)聯(lián)。

5.4 α2受體激動藥

該類藥物通過減少房水生成和增加葡萄膜-鞏膜流出途徑降低眼壓。溴莫尼定是一種高選擇性的α2受體激動藥，避免了α1受體激動藥介導(dǎo)的心血管副作用，可作為β-受體阻滯劑禁忌患者的首選藥物。最常見的眼表毒性是結(jié)膜蒼白，長期應(yīng)用4%～10%濃度滴眼的患者出現(xiàn)過敏性結(jié)膜炎，其他不良反應(yīng)有充血、燒灼感、癢感、結(jié)膜濾泡、視物不清等，大多可耐受。

6 草本植物藥

6.1 黑芥

黑芥用于治療肺炎、鼻竇炎和腰部疼痛，一些醫(yī)生推薦患者用該藥足浴治療青光眼。糊狀黑芥所產(chǎn)生的熏蒸氣體對角膜、結(jié)膜有刺激性，因此應(yīng)避免接觸眼睛和面部。黑芥還可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)〔28-29〕。

6.2 甘菊

該藥用于治療眼病、失眠癥、消化不良、偏頭痛、支氣管炎、發(fā)燒、感冒、炎癥和燒傷。眼部用藥的適應(yīng)癥為眼部刺激癥狀、麥粒腫、淚溢和眼部炎癥〔28〕。甘菊茶在全世界范圍內(nèi)流行，有確鑿證據(jù)表明，在眼內(nèi)或眼周局部應(yīng)用甘菊茶可引起嚴(yán)重的結(jié)膜炎。Subiza J〔30〕報(bào)道，7位病人用甘菊茶洗眼治療麥粒腫、刺激性流淚后出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)膜炎，其中2例出現(xiàn)了血管性水腫，以上7位患者均患過季節(jié)性過敏性鼻炎。發(fā)病機(jī)制可能是患者對甘菊花粉中的成分敏感，與其他過敏性花粉之間發(fā)生交叉反應(yīng)而引發(fā)嚴(yán)重結(jié)膜炎。眼科醫(yī)生在應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到其可能引起過敏性結(jié)膜炎的傾向，尤其是對有過敏史的病人〔31〕。

6.3 柏大戟

此種植物藥有嚴(yán)重的潛在毒性且可致癌，民間用于治療便秘、牙痛及皮膚病。接觸眼睛后眼瞼明顯腫脹，也會出現(xiàn)結(jié)膜炎。部分患者用藥后會出現(xiàn)刺激性或過敏性結(jié)膜炎，此外還會導(dǎo)致角膜混濁、角膜上皮損傷〔28〕。

6.4 亞麻

亞麻籽用于治療腹瀉、便秘、高膽固醇血癥及痔〔28〕。口服后過敏反應(yīng)常見，過敏性結(jié)膜炎常與鼻炎、哮喘和蕁麻疹并發(fā)〔32〕。

6.5 紫錐菊

該種植物各個(gè)生長期的根、葉可用于治療普通感冒、咳嗽、發(fā)燒、泌尿道感染、燒傷及流感〔32〕。已有局部應(yīng)用紫錐菊后繼發(fā)眼部刺激癥狀和結(jié)膜炎的病例報(bào)道，結(jié)膜炎可能由過敏反應(yīng)導(dǎo)致，停藥一天內(nèi)癥狀便可消退，患者均為成年人〔33〕。

7 局部麻醉劑

臨床醫(yī)生常在眼科手術(shù)前或眼科檢查過程中使用局部麻醉藥物，此類藥物短期耐受性普遍良好，大多數(shù)副反應(yīng)出現(xiàn)在長期使用局部麻醉劑或?yàn)E用麻醉藥物后。局部麻醉劑通過中斷微絲的胞漿活動、破壞角膜上皮的微絨毛從而抑制角膜上皮細(xì)胞的移動〔34〕。也有證據(jù)證實(shí)麻醉劑對角膜基質(zhì)細(xì)胞有直接毒性〔35〕。 麻醉劑濫用也可引起角膜環(huán)狀浸潤〔36〕，停藥后不良反應(yīng)一般可消退，若不及時(shí)治療可致角膜潰瘍乃至穿孔。

8 滴眼液中的非活性成分

防腐劑與緩沖劑是滴眼液中活性成分外的必要物質(zhì)，具有一定抗菌、抑制藥物活性成分生物分解、延長藥物半衰期以及保證藥效的作用。

8.1 藥物防腐劑

局部滴眼液中的防腐劑是引起眼部刺激的常見主要原因，長期接觸可導(dǎo)致：（1）淚膜不穩(wěn)定；（2）杯狀細(xì)胞數(shù)量減少；（3）上皮細(xì)胞鱗狀化、凋亡；（4）角膜上皮屏障破壞甚至損傷深層結(jié)構(gòu)。有些學(xué)者建議眼上皮屏障功能不全者應(yīng)避免接觸防腐劑，盡量使用無防腐劑的滴眼液〔1〕。苯扎氯銨是最常見的藥物防腐劑，在動物模型中，局部應(yīng)用苯扎氯銨可引起類似干眼的癥狀〔37〕。健康志愿者接觸苯扎氯銨后，角膜中央朗格罕細(xì)胞明顯減少但未出現(xiàn)干眼癥狀，停藥后朗格罕細(xì)胞可在數(shù)周內(nèi)恢復(fù)或接近正?！?8〕。其他防腐劑有三氯叔丁醇、硫柳汞、山梨酸、聚氨丙基雙胍和聚季銨鹽。每一種防腐劑都可以損傷角膜上皮細(xì)胞，其中以三氯叔丁醇和苯扎氯銨毒性為大。

8.2 藥物緩沖成分

磷酸鹽制劑可以加速磷酸鈣沉淀〔7〕，Taravella和Schlotzer等〔7〕發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用類固醇藥物后發(fā)生帶狀或非帶狀角膜基質(zhì)鈣化的患者均有磷酸鹽制劑使用史，因此建議有角膜基質(zhì)鈣化傾向的患者使用以非磷酸鹽作為緩沖成分的類固醇藥物滴眼液。應(yīng)用磷酸透明質(zhì)酸鹽滴眼液后可以觀察到損傷部位出現(xiàn)明顯的角膜鈣化，鈣化區(qū)域上皮完全愈合，而應(yīng)用檸檬酸透明質(zhì)酸鹽滴眼液上皮愈合不伴有鈣化。通過體外眼刺激試驗(yàn)（EVEIT）可以確切地證明改變滴眼液緩沖成分可以避免此種副反應(yīng)。因此建議停用磷酸鹽緩沖滴眼液以避免不必要的眼表損傷〔39〕。

9 抗結(jié)核藥

9.1 利福平

可誘發(fā)結(jié)膜炎、接觸鏡橙黃染色〔40〕，癥狀擾人，但無需治療，可自行消退。

9.2 氨硫脲

氨硫脲作為二線抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)病藥，可誘發(fā)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens Johnson綜合征，侵及皮膚黏膜及結(jié)膜，造成結(jié)膜表面廣泛瘢痕形成，出現(xiàn)嚴(yán)重的干眼癥狀〔41〕。

10 局部碘制劑

作為眼部滅菌的一種常用成分，碘劑對眼表，尤其是角結(jié)膜上皮有很強(qiáng)的刺激性。聚維酮碘是一種含碘制劑，為降低其對眼表的刺激性，使用前需用生理鹽水稀釋。美國眼科學(xué)會藥物眼副作用登記機(jī)構(gòu)已收錄37例術(shù)前應(yīng)用含碘制劑而引起的化學(xué)性角膜炎病例，2例淚腺管阻塞或閉合，接觸性皮炎的病例有很多。應(yīng)用碘制劑后還會引起角膜上皮棕染和創(chuàng)口愈合延遲〔42〕。眼部刺激癥狀在停藥數(shù)小時(shí)至多2天內(nèi)就可逆轉(zhuǎn)〔43〕。

11 類維生素A制劑

異維A酸、阿維A 酯、維甲酸能引起角膜炎、角膜混濁。阿維A可引起角膜潰瘍及角膜炎，異維A酸還可誘發(fā)單純皰疹性角膜炎。此類藥物還可累及眼瞼和/或結(jié)膜，包括變應(yīng)性結(jié)膜炎、瞼緣炎及結(jié)膜下出血〔44〕。此類藥物口服后可經(jīng)淚液分泌，可以引起明顯的角膜色素沉積，色素顆粒多在淺基質(zhì)沉積，因色素顆粒數(shù)可達(dá)上百個(gè)，故角膜外觀變?yōu)榘咨粱疑?。該類藥物還能明顯影響淚液分泌及淚膜穩(wěn)定性從而引起干眼癥狀，但不嚴(yán)重，停藥后癥狀即可消退〔45〕。

總結(jié)

本文闡述了常用藥物引起的眼表毒性表現(xiàn)、病理改變以及可能的發(fā)病機(jī)制和治療。眼表毒性程度通常與治療時(shí)間、劑量和個(gè)人敏感性相關(guān)。很多眼表毒性癥狀在停藥后即可消退，但治療不及時(shí)會造成嚴(yán)重的眼表破壞和視力損害。眼表毒性發(fā)生較早，具有可預(yù)見性，因此臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際病情選擇合適的藥物，避免眼表毒性的發(fā)生。

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