魏海明 田志剛

(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所，合肥230027)

魏海明(1963年－)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，中國免疫學(xué)會(huì)理事、中國免疫學(xué)會(huì)基礎(chǔ)免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫與生物治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國免疫學(xué)會(huì)英文會(huì)刊Cellular＆Molecular Immunology編輯部主任。主要從事天然免疫與腫瘤免疫研究，近五年來以通訊作者在PNAS、Nat Commun、Hepatology、Gastroenterology、PLoS Pathog、J Autoimmun、J Immunol等SCI收錄的國外雜志發(fā)表論文16篇，以署名作者發(fā)表SCI論文55篇。

田志剛(1956年－)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長，免疫學(xué)研究所所長。中國免疫學(xué)會(huì)副理事長，中國免疫學(xué)會(huì)英文會(huì)刊(Cell Mol Immunol)執(zhí)行主編。2001年國家杰出青年獲得者、2007年教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、2008和2011年國家基金委《天然免疫與重大疾病發(fā)生發(fā)展》創(chuàng)新群體負(fù)責(zé)人。2008年國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)(首位)、2011年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(第二位)。主要從事天然免疫和肝臟免疫學(xué)研究，以通訊作者在 Immunity、J Clin Invest、J Exp Med、PNAS、Nature Commun、Gastroenterology、Hepatology、J Allergy Clin Immunol、PloS Pathogen、J Hepatol、J Immunol等SCI收錄的國外雜志發(fā)表論文159篇，Web of Science他引2 415次，在美、德、加、日等國際會(huì)議或訪問中作學(xué)術(shù)報(bào)告30余次。

近十年來，NK細(xì)胞的研究有兩大重要進(jìn)展，一是發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的受體多樣性，二是發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的功能多樣性［1，2］。NK細(xì)胞受體主要由兩個(gè)基因復(fù)合體集中編碼，分別是人第19號(hào)染色體上的白細(xì)胞受體復(fù)合體 (Leukocyte receptor complex，LRC)和第12號(hào)染色體上的NK細(xì)胞受體復(fù)合體(NK receptor complex，NKC)，至少編碼10種以上抑制性受體和20種以上活化性受體、黏附分子和共刺激分子，NK細(xì)胞的這種受體多樣性是生物多樣性的微觀體現(xiàn)，也是生物多樣性的代表性范例，最終賦予NK細(xì)胞的功能多樣性。NK細(xì)胞的專職功能一直被認(rèn)為是抗病毒、殺腫瘤，但最近在多種組織或器官中發(fā)現(xiàn)不同比例的居留NK細(xì)胞，可以表現(xiàn)出多樣性功能［3，4］，比如，肝臟 NK 細(xì)胞可能介導(dǎo)肝臟免疫耐受或免疫損傷，蛻膜NK細(xì)胞可能介導(dǎo)母胎免疫耐受或血管重鑄，腫瘤浸潤NK細(xì)胞(TINK)可能介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸或直接殺傷。

NK細(xì)胞受體多樣性和功能多樣性的產(chǎn)生與NK細(xì)胞的發(fā)育分化密不可分，CD34+造血干細(xì)胞在向NK細(xì)胞發(fā)育分化過程中，通過生理微環(huán)境提供的 SCF、Flt3-L、IL-7、IL-15等多種細(xì)胞因子的作用，逐漸表達(dá)各種活化性受體與抑制性受體，進(jìn)一步接受多種配體的作用，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病理變化，需要NK細(xì)胞發(fā)揮功能效應(yīng)時(shí)，NK細(xì)胞向病理微環(huán)境定向趨化，在此進(jìn)程中持續(xù)性、進(jìn)行性獲得局部炎性因子的觸發(fā)和誘導(dǎo)，發(fā)生程序性分化和增殖，并最終極化為 NKtolerant、NKcytotoxic、NKregulatory等不同功能狀態(tài)的NK細(xì)胞。以下就NK細(xì)胞的發(fā)育分化和功能極化過程及機(jī)制做初步概述。

1 NK細(xì)胞的發(fā)育分化過程初見端倪

NK細(xì)胞主要從造血干細(xì)胞(CD34+HSC)發(fā)育分化而來，其過程可分為三個(gè)階段，以出現(xiàn)NK前體細(xì)胞(NKP)、未成熟NK細(xì)胞(iNK)和形成有功能的成熟NK細(xì)胞(mNK)為標(biāo)志。整個(gè)過程依賴于骨髓基質(zhì)微環(huán)境，因?yàn)楹笳呖梢蕴峁㎞K發(fā)育分化必需的多種細(xì)胞因子。首先，在早期造血生長因子如FLT-3配基和c-kit配基(即干細(xì)胞因子SCF)等的作用下，CD34+HSC上調(diào)IL-2/IL-15Rβ(CD122)的表達(dá)，逐漸分化為CD34+CD122+CD56－NKP;這些前體細(xì)胞通過CD122分子獲得對(duì)IL-15的應(yīng)答能力。在骨髓微環(huán)境中IL-15主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)NK細(xì)胞發(fā)育成熟起關(guān)鍵作用，最終可促進(jìn)CD56 的表達(dá)，形成 CD3－CD56+NK 細(xì)胞［5］。

NK細(xì)胞還可以從淋巴結(jié)和扁桃體等次級(jí)淋巴組織(SLT)中發(fā)育成熟。其中主要是CD56brightNK細(xì)胞亞群，而CD56dimNK細(xì)胞可在淋巴結(jié)發(fā)育，但隨輸出淋巴管遷移出來，主要存在于外周血中。在SLT 中含有 CD34+CD45RA+α4β7+c-kit+CD2+CD7－CD62L+CD25+CD10－前體細(xì)胞，能夠發(fā)育成為 CD56brightCD16dim/－NK 細(xì)胞［6］。在腸道的黏膜相關(guān)淋巴組織中也有CD34+CD45RA+NK前體細(xì)胞存在［7］，并伴隨有大量能夠產(chǎn)生IL-15的DC或其他APCs的存在。用抗體阻斷CD56分子與成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR-1)的相互作用，能夠明顯抑制CD56brightNK細(xì)胞轉(zhuǎn)化成CD56dimNK細(xì)胞，說明CD56分子對(duì)促進(jìn)NK細(xì)胞的終末分化起到重要作用［8］。除了以上提到的骨髓、淋巴結(jié)和小腸等，NK細(xì)胞還可能會(huì)從肝臟、脾臟、胸腺(胸腺早期淋巴樣前體細(xì)胞ELP也可分化發(fā)育成NK細(xì)胞)等環(huán)境中發(fā)育而來。

NK細(xì)胞在完成發(fā)育分化、履行自身功能之前，還要經(jīng)歷一個(gè)受教育(Educated)和被致敏(Primed)即獲能的過程。先是NK以其抑制性受體與“實(shí)施教育”的同一個(gè)體(因而遺傳背景相同)的正常細(xì)胞表面的MHCⅠ類分子相互識(shí)別，使之獲得對(duì)自身細(xì)胞的免疫耐受，然后表達(dá)諸多能識(shí)別環(huán)境中細(xì)胞因子的受體，并接受相應(yīng)細(xì)胞因子如IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和Ⅰ型干擾素的刺激，而成為能顯示功能的致敏NK細(xì)胞(Primed NK)或特許NK細(xì)胞(Licensed NK)，當(dāng)這些細(xì)胞與靶細(xì)胞相遇，即可通過整合抑制性和活化性信號(hào)，確定是否對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷、耐受，還是進(jìn)一步產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)功能［9］。

2 NK細(xì)胞的功能亞群劃分有所突破

根據(jù)CD56和CD16表達(dá)密度的不同，人NK細(xì)胞分成CD56brightCD16－NK細(xì)胞和CD56dimCD16+NK細(xì)胞兩個(gè)亞群。CD56dimCD16+NK細(xì)胞主要存在于外周血，高水平表達(dá)CD16、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 (KIR)和LFA-1等分子，低表達(dá)CD94/NKG2A，僅表達(dá)不帶α鏈的中親和力IL-2受體(IL-2Rβγ)，以發(fā)揮殺傷功能為主，產(chǎn)生細(xì)胞因子的水平較低;而CD56brightCD16－NK細(xì)胞主要在次級(jí)淋巴組織中聚集，表達(dá)高親和力IL-2受體 (IL-2Rαβγ)，CD94/NKG2A和L選擇素 (CD62L)，低表達(dá)CD16和KIR，活化后以分泌細(xì)胞因子如 IFN-γ、TNF-β、IL-10、IL-13和GM-CSF等為主要功能，但細(xì)胞毒活性低。CD56dimCD16+NK細(xì)胞被認(rèn)為是成熟NK細(xì)胞，可能從 CD56brightCD16－NK 細(xì)胞發(fā)育而來［10，11］。

由于小鼠NK細(xì)胞沒有CD56同源物的表達(dá)，因此無法以此對(duì)人類和小鼠NK細(xì)胞的生物學(xué)功能進(jìn)行比較。但是將CD27和CD11b分子聯(lián)合起來，就可以將小鼠和人類NK細(xì)胞皆劃分為CD11blowCD27low、CD11blowCD27high、CD11bhighCD27high和CD11bhighCD27low四個(gè)不同的亞群，這些NK細(xì)胞亞群處于發(fā)育分化的不同階段，并且表型、功能、組織分布也各具特點(diǎn)。小鼠NK細(xì)胞在體內(nèi)可能是沿著CD11blowCD27low→CD11blowCD27high→CD11bhighCD27high→ CD11bhighCD27low路徑發(fā)育分化［12］。我們［13］通過分析蛻膜、臍血、外周血和腫瘤組織中的NK細(xì)胞，在人體內(nèi)同樣發(fā)現(xiàn)四個(gè)相應(yīng)亞群的存在，即 CD11b－CD27－DN NK、CD27+SP NK、CD11b+CD27+DP NK和CD11b+SP NK，其中DN NK細(xì)胞類似初始NK細(xì)胞，有較高分化潛能，幾乎缺乏分泌細(xì)胞因子及殺傷功能，CD27+SP NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子能力很強(qiáng)，CD11b+SP NK細(xì)胞殺傷功能很強(qiáng)。人蛻膜NK細(xì)胞(dNK)主要是CD27－CD11b－雙陰性NK細(xì)胞 (DN)，外周血NK細(xì)胞(pNK)和臍血NK細(xì)胞(cNK)主要是CD11b+SP NK細(xì)胞，腫瘤浸潤NK細(xì)胞(TINK)四亞群均出現(xiàn)。

3 NK細(xì)胞的功能極化現(xiàn)象較為普遍

如前所述，NK細(xì)胞的專職功能一直被認(rèn)為是抗病毒、殺腫瘤，但近年來發(fā)現(xiàn)局部區(qū)域微環(huán)境可促使NK細(xì)胞在不同組織中向不同功能狀態(tài)極化;也可能是外周循環(huán)的NK細(xì)胞在趨化因子的作用下遷移至局部組織中而展現(xiàn)出不同的表型和功能，近期的研究已獲得不止于以下的結(jié)果。

①肝臟NK細(xì)胞。NK細(xì)胞約占肝臟浸潤淋巴細(xì)胞的一半，表型主要為CD56lowCD16－，與循環(huán)系統(tǒng)中典型的CD56lowCD16+NK不同［14］。正常情況下，肝臟NK細(xì)胞居留在肝竇內(nèi)，此處同樣有大量枯否氏細(xì)胞，接受腸道共生菌釋放的脂磷壁酸和脂多糖的刺激，分泌大量IL-10，后者可抑制NK細(xì)胞對(duì)IL-12和IL-18的應(yīng)答能力，也可上調(diào)NKG2A的表達(dá)，使NK細(xì)胞處于耐受狀態(tài)。嗜肝性病毒感染后，枯否氏細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6和IL-18，活化NK細(xì)胞，后者高表達(dá)TRAIL、穿孔素和粒酶等，既發(fā)揮抗病毒作用，也有可能介導(dǎo)肝臟損傷。

②子宮蛻膜層CD56highCD16－NK細(xì)胞。妊娠期間人類子宮蛻膜層出現(xiàn)一種特有的CD56highCD16－NK細(xì)胞亞群，同時(shí)表達(dá)CD9和CD103，高表達(dá)一種或多種KIR分子。盡管在這群細(xì)胞上也表達(dá) NKp46、LFA-1、NKG2D、NKp44 等與殺傷相關(guān)的分子，但其細(xì)胞毒功能明顯減弱。蛻膜NK細(xì)胞在表型及功能方面均不同于其他組織器官的NK細(xì)胞亞群，可能與孕期子宮局部微環(huán)境有關(guān)。這群NK細(xì)胞由外周血CD56hiCD16－NK細(xì)胞通過趨化因子如CXCR4等作用招募至子宮局部;亦可能是在子宮蛻膜局部發(fā)育分化而來，因?yàn)樽訉m蛻膜層中存在CD34+細(xì)胞，該細(xì)胞在體外適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下能夠發(fā)育分化為CD56hiCD16－NK細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，在妊娠初期蛻膜NK細(xì)胞表現(xiàn)為CD56brightCD27+，高分泌IFNγ，抑制由于胚胎與母體半基因不合或微生物感染而在局部形成的Th17細(xì)胞，維持母胎免疫耐受，是NK細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的重要體現(xiàn)［15］。

③黏膜系統(tǒng)CD56+NKp44+NK細(xì)胞。開放的黏膜環(huán)境存在多種抗原刺激，是機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道防線。在人和鼠的黏膜系統(tǒng)中存在一群 CD56+NKp44+的 NK細(xì)胞，該群細(xì)胞表達(dá)CCR6、CD96和CD103等多種向黏膜遷移的受體，此外還分泌CCR6的配體CCL20，不僅構(gòu)成對(duì)自身向黏膜遷移的正反饋，也促進(jìn)了其他免疫細(xì)胞向黏膜遷移。CD56+NKp44+NK細(xì)胞以分泌IL-22為主要功能，同時(shí)還能分泌IL-26、LIF等多種黏膜免疫相關(guān)細(xì)胞因子，但不分泌IL-17，因此這群細(xì)胞被命名為 NK-22［16］。NK-22細(xì)胞的標(biāo)志初定為 CD56+CD127+RORγt+，其表型類似于不成熟NK細(xì)胞，主要表達(dá)NKp44、NKp30和NKp46，低表達(dá)顆粒酶 A和穿孔素，不表達(dá) NKG2D、KIR2DL2-KIR2DL3和CD94，可能與維持腸道穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。為了進(jìn)一步規(guī)范NK細(xì)胞的命名與分類，最近提出天然淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells，ILCs)的概念，把經(jīng)典的NK細(xì)胞和T-bet+的ILC稱為ILC1，把ROR α+，分泌IL-5或IL-13的ILC稱為 ILC2，把 ROR γt+，分泌IL-22或 IL-17的 ILC 稱為 ILC3［17］。

除上述NK細(xì)胞在組織局部表現(xiàn)出不同功能以外，我們也發(fā)現(xiàn)在SLE患者體內(nèi)，由于IFNα高表達(dá)活化CD226+NK細(xì)胞，后者浸潤腎臟組織，介導(dǎo)腎臟損傷［18］。我們在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤NK細(xì)胞(TINK)以CD27－CD11b－DN NK居多，失去殺傷腫瘤的功能。在HBV免疫耐受期(IT期，HBV DNA陽性、肝功能正常)病人體內(nèi)的NK細(xì)胞，兩種重要的活化性受體或共刺激分子NKG2D和2B4及其接頭分子DAP10和SAP均明顯降低，導(dǎo)致NK細(xì)胞表現(xiàn)為耐受狀態(tài)，失去效應(yīng)功能，HBV得以在體內(nèi)持續(xù)性感染［19］。

4 NK細(xì)胞發(fā)育分化與功能極化機(jī)制知之甚少

NK細(xì)胞前期發(fā)育、亞群分化和功能極化的過程已經(jīng)如上所述，但調(diào)控上述過程發(fā)生的機(jī)制知之甚少，遠(yuǎn)達(dá)不到對(duì)T細(xì)胞亞群極化和功能調(diào)控的認(rèn)識(shí)水平，但借鑒T細(xì)胞的知識(shí)，可以推測NK細(xì)胞從外周進(jìn)入組織、在局部變換功能，可能需要趨化因子驅(qū)動(dòng)、黏附分子固著和轉(zhuǎn)錄因子激活等必要條件。

NK細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子受體［20］，受局部組織微環(huán)境分泌趨化因子的影響，可能被吸引至不同組織，如靜息狀態(tài)的CD56dimCD16+NK細(xì)胞高表達(dá)CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CX3CR1;靜息狀態(tài)的 CD56brightCD16－NK細(xì)胞高表達(dá) CCR5和CCR7。這些受體與對(duì)應(yīng)的趨化因子相互作用，調(diào)控NK細(xì)胞向不同組織中遷移、募集繼而發(fā)揮生物學(xué)功能，如妊娠期間外周血CD56hiCD16－NK細(xì)胞能在趨化因子CXCL12等的招募下遷移至子宮局部。

NK細(xì)胞還表達(dá)黏附分子受體CD2、CD226、β1 integrins和β2 integrins等，對(duì)NK細(xì)胞在組織居留和捕獲靶細(xì)胞至關(guān)重要。如NK細(xì)胞能夠殺傷多種高表達(dá)CD226分子配體的實(shí)體瘤細(xì)胞和造血系統(tǒng)來源的腫瘤細(xì)胞，當(dāng)NK細(xì)胞與腫瘤靶細(xì)胞相互接觸時(shí)，CD226、LFA-1等黏附分子與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體分子相互作用，隨后可能會(huì)引起細(xì)胞骨架的改變并引起活化性受體在NK細(xì)胞表面成簇，最終促使NK 細(xì)胞的激活［21］。

轉(zhuǎn)錄因子激活可能是NK細(xì)胞發(fā)育分化和功能極化的關(guān)鍵因素，雖然目前在此領(lǐng)域研究進(jìn)展緩慢，但仍有部分可喜結(jié)果。如E4pb4、Id2和PU.1可促使 NK 前體細(xì)胞發(fā)育為靜止 NK 細(xì)胞［22，23］，T-bet可維持NK細(xì)胞的譜系發(fā)育和NK細(xì)胞庫的穩(wěn)態(tài)，T-bet和Eomes可共同促進(jìn)NK細(xì)胞的成熟，直至發(fā)揮效應(yīng)功能［24，25］。需要指出的是，有關(guān)結(jié)果主要從小鼠的研究中獲得。除此之外，我們證明microRNA也可調(diào)控NK細(xì)胞的功能，我們發(fā)現(xiàn)胚胎局部的NK細(xì)胞高表達(dá)miR-483-3p，該分子在胚胎NK細(xì)胞中的表達(dá)量是正常NK細(xì)胞表達(dá)量的近萬倍，導(dǎo)致胚胎NK細(xì)胞不能分泌生長因子IGF-1，失去殺傷功能，轉(zhuǎn)而分泌 IFN-γ，維持免疫調(diào)節(jié)功能［26］。

5 小結(jié)

NK細(xì)胞發(fā)育分化和功能極化機(jī)制研究緩慢的主要障礙是臨床基礎(chǔ)研究缺乏直接分析人體NK細(xì)胞的手段，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究缺乏NK細(xì)胞各種缺陷鼠，但隨著體外NK細(xì)胞發(fā)育分化體系的建立，和各類組織中NK細(xì)胞功能的陸續(xù)鑒定，我們對(duì)人NK細(xì)胞的發(fā)育分化和功能極化有了較深入的認(rèn)識(shí)，初步認(rèn)為NK細(xì)胞在生理和病理微環(huán)境中，可能發(fā)生“程序性增殖”現(xiàn)象，表現(xiàn)為生理微環(huán)境中的SCF、Flt3-L、IL-7和IL-15等多種細(xì)胞因子啟動(dòng)NK細(xì)胞的發(fā)育分化，病理微環(huán)境中不斷產(chǎn)生并積聚的炎性因子，持續(xù)性、進(jìn)行性促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖和功能極化，當(dāng)NK細(xì)胞到達(dá)炎癥核心部位、也是局部炎性因子濃度最高部位時(shí)，終于獲得特定的免疫功能，類似現(xiàn)象在CD8+T細(xì)胞中已有初步描述［27］。概括而言，生理微環(huán)境賦予NK細(xì)胞的發(fā)育分化，病理微環(huán)境誘導(dǎo)NK細(xì)胞的“程序性增殖”，轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)NK細(xì)胞的功能極化，導(dǎo)致NK細(xì)胞在不同微環(huán)境中表現(xiàn)為NKtolerant(抑制性信號(hào)占主導(dǎo)、NK細(xì)胞失去效應(yīng)功能)、NKcytotoxic(活化性信號(hào)占主導(dǎo)、靶細(xì)胞高表達(dá)壓力誘導(dǎo)的配體)、NKregulatory(活化性信號(hào)占主導(dǎo)、靶細(xì)胞高表達(dá)炎性分子)等不同功能狀態(tài)，最終在效應(yīng)微環(huán)境中發(fā)揮機(jī)體所需要的免疫功能(圖1)。

圖1 NK細(xì)胞的發(fā)育分化與功能極化Fig.1 Development，differentiation and functions of NK cells

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