王藝萍，趙 娜，覃蓮香，肖躍飛，張 凌

(1航天中心醫(yī)院，北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院，北京100049;2中日友好醫(yī)院)

心血管疾病是慢性腎臟病患者致殘和致死的主要原因，超過50%終末期腎臟病患者死于心血管疾病，其風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高出20～30倍［1］。近年來，人們認(rèn)識(shí)到血管及心臟瓣膜鈣化(VC)是慢性腎功能不全心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，VC可導(dǎo)致心肌缺血或梗死、心律紊亂和充血性心力衰竭等嚴(yán)重后果［2］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎功能衰竭常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥。難治性SHPT以不能控制的持續(xù)高甲狀旁腺激素(PTH)、高血磷以及快速進(jìn)展的高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病、心血管鈣化、常規(guī)藥物治療無效為特點(diǎn)，導(dǎo)致心血管事件高發(fā)［3］。本研究觀察了尿毒癥SHPT患者VC情況，并對其影響因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年2月～2014年2月擬行甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)的難治性SHPT患者83例，男 45例、女38例，年齡 20～74(44.0±11.3)歲;均為尿毒癥維持性血液透析患者，透析時(shí)間24～264(110.1±46.2)個(gè)月。SHPT患者 PTX 前全段PTH(iPTH)為(2236.0 ±866.1)pg/L，血鈣(2.49 ±0.20)mmol/L，其中高鈣血癥占 34.9%(29/83);血磷(2.25 ±0.63)mmol/L，高磷血癥占 88%(73/83)，鈣磷乘積為 30.55～154.7(69.59 ±19.32)mg2/dL2，其中超過 55 mg2/dL2者占 80.7%(67/83)。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎42例，高血壓腎損害13例，藥物性腎損害7例，先天性多囊腎2例，慢性腎盂腎炎3例，梗阻性腎病3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎1例，不明原因12例。2例患者行腹膜透析，其余均行血液透析。排除標(biāo)準(zhǔn):合并陳舊心肌梗死、先天性心臟病、心房纖顫或心房撲動(dòng)、高度心臟傳導(dǎo)阻滯或起搏器置入、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重肝臟疾病及惡性腫瘤者。PTX手術(shù)指征:①iPTH＞800 pg/mL，且對活性維生素D藥物治療抵抗;②持續(xù)性高鈣血癥或高磷血癥;③合并嚴(yán)重的臨床癥狀，如骨關(guān)節(jié)痛、肌無力和皮膚瘙癢等;④頸部彩超提示至少1個(gè)甲狀旁腺增大，直徑＞l cm并且有豐富的血流信號:⑤其他:堿性磷酸酶(ALP)升高，甲狀旁腺同位素(甲氧異腈，MIBI)雙時(shí)相掃描證實(shí)頸部有高功能甲狀旁腺濃聚病灶，并除外胸骨后異位甲狀旁腺。

1.2 尿毒癥SHPT患者VC的觀察及其相關(guān)因素分析 采用惠普5500多普勒超聲顯像儀，VC定義:主動(dòng)脈瓣或二尖瓣出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)環(huán)面亮回聲超過1 mm。將患者根據(jù)有無VC進(jìn)一步分為VC組與無VC組。同時(shí)測量左房前后徑(LA)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、室間隔舒張末厚度(IVS)、左心室后壁舒張末厚度(LVPWT)、左心室射血分?jǐn)?shù)(EF)、舒張?jiān)缙诤褪鎻埻砥诙獍昕谧畲笱魉俣戎?E/A)。根據(jù) Devereux公式，左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI，g/m2)=左室心肌重量(LVM)/體表面積(BSA)，LVM(g)=1.04 × ［(LVDd+IVS+LVPW)3-LVDd3］-13.6。EF＜50%診斷為左心室收縮功能不全，E/A＜1.0除外其他因素后診斷為左心室舒張功能異常。研究對象均于透析日清晨抽取空腹靜脈血。全自動(dòng)生化分析儀檢測血清肌酐(SCr)、白蛋白(Alb)、鈣、磷、ALP等生化指標(biāo)，血細(xì)胞分析儀檢測血紅蛋白(Hb)，高敏感干化學(xué)微粒增強(qiáng)型壓積校正免疫速率法測定CRP、應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法(美國Beckman庫爾特公司Access2特種蛋白儀)測定血清iPTH。高鈣血癥定義為血總鈣≥2.6 mmol/L，高磷血癥定義為血磷≥1.6 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或單因素方差分析(ANOVA);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)分析采用單因素及二分類Logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

VC組39例，瓣膜鈣化發(fā)生率為47%(39/83)，其中單純二尖瓣鈣化占46.15%(18/39)，二尖瓣合并主動(dòng)脈瓣鈣化占43.59%(17/39)，單純主動(dòng)脈瓣鈣化占10.26%(4/39)。VC組男21例、女18例，年齡(44.36 ±13.46)歲，透析時(shí)間(113.24 ±43.75)個(gè)月。無VC組44例，男22例、女22例，年齡(43.61 ±9.21)歲，透析時(shí)間(107.45 ±48.62)個(gè)月。兩組年齡、性別、透析時(shí)間比較，P均﹥0.05。VC組、無 VC 組 SBP分別為(156.63±21.32)、(139.57 ± 18.38)mmHg，DBP 分別為(92.64 ±17.46)、(87.93 ±12.14)mmHg，ALP 分別為 753.5(294.3，1347.4)、289.7(200.9，852.6)IU/L，CKMB 分別為(16.30 ±9.03)、(12.38 ± 4.93)IU/L，iPTH 分別為(2 534.7 ±791.4)、(1 971.2 ±851.1)pg/L。兩組 SBP、DBP、iPTH、ALP、CK-MB 比較，P均﹤0.05。而兩組 BUN、Scr、血鈣、血磷、鈣磷乘積、Alb、Hb、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Kt/V 以及CRP比較，P均﹥0.05。兩組心臟結(jié)構(gòu)、功能比較見表1。VC組中輕度至中度反流14例，重度反流2例，其余為微量反流;無VC組中2例為輕度反流，其余均為微量反流。以有無瓣膜鈣化為因變量，以年齡、透析齡、血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP、Alb、CRP、LA、LVDd為自變量進(jìn)行多因素 Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血iPTH水平、LA與難治性SHPT患者的瓣膜鈣化相關(guān)。見表2。

表1 兩組心臟結(jié)構(gòu)、功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組心臟結(jié)構(gòu)、功能指標(biāo)比較(±s)

注:與無 VC 組比較，△P ＜0.05，*P ＜0.01

組別 LA(mm) LVDd(mm) IVST(mm) LVPWT(mm)LVMI(g/m2) EF(%) E/A 二尖瓣和(或)主動(dòng)脈瓣反流［例(%)］VC 組 40.29 ±6.81* 51.82 ±7.10△ 10.37 ±1.76 10.20 ±1.63 272.15 ±103.16 60.56 ±8.79 0.90 ±0.34 21(53.85)*無 VC 組 34.93 ±5.49 48.61 ±5.53 9.84 ±2.39 9.66 ±2.06 232.97 ± 78.89 61.86 ±4.72 1.06 ±0.56 15(34.09)

表2 難治性SHPT患者VC的相關(guān)因素

3 討論

心血管系統(tǒng)鈣化主要包括VC及動(dòng)脈鈣化。以往研究認(rèn)為，心血管鈣化是一個(gè)被動(dòng)的礦物質(zhì)沉積過程，而近來的研究［4］表明，VC發(fā)生及進(jìn)展過程和血管鈣化一樣，并非一個(gè)被動(dòng)的過程，而是與大動(dòng)脈或外周動(dòng)脈粥樣硬化類似的、主動(dòng)的過程，受成骨蛋白及基質(zhì)降解蛋白酶的精確調(diào)節(jié)。電子束CT(EBCT)和多層螺旋CT(MSCT)是目前心血管鈣化檢測的金標(biāo)準(zhǔn)［5］，但由于價(jià)格昂貴、射線劑量較大，限制了CT在血管鈣化檢測的廣泛使用。超聲與X線、CT及血管內(nèi)超聲比較，具有對患者無創(chuàng)、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，已成為評價(jià)VC及動(dòng)脈鈣化的常用手段。慢性腎臟病患者血管及瓣膜鈣化發(fā)生率很高。CT掃描證實(shí)約2/3維持性血液透析(MHD)患者存在不同程度的冠狀動(dòng)脈鈣化，50%以上患者存在VC［6］。血管鈣化使終末期腎病患者心血管事件的發(fā)生率提高了3～4倍［7］。Leskinen等［8］應(yīng)用超聲檢查發(fā)現(xiàn)，CKD患者心臟瓣膜的鈣化與動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、頸動(dòng)脈斑塊及冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)，是冠狀動(dòng)脈鈣化評分的預(yù)測因子。Acarturk等［9］研究了一組由冠狀動(dòng)脈造影確定的冠心病和非冠心病患者，結(jié)果顯示二尖瓣鈣化和主動(dòng)脈瓣鈣化對冠心病的陽性預(yù)測值大于性別、高血壓、高膽固醇血癥。因此，早期評估終末期腎病患者的VC對于降低心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究難治性SHPT的VC發(fā)生率為47%，高于Rufino等［10］報(bào)道的38.4%，考慮與難治性 SHPT患者鈣磷代謝紊亂嚴(yán)重、持續(xù)高PTH血癥、透析時(shí)間相對較長、透析時(shí)機(jī)的選擇、透析充分性等因素有關(guān)。有研究［11］顯示，透析患者高血磷和高血鈣的發(fā)生率高達(dá)52%和50%，本研究中高磷血癥占88%，高鈣血癥占34.9%。說明高磷在難治性SHPT的發(fā)病過程中起著重要作用，與文獻(xiàn)［3］報(bào)道高血磷是難治性SHPT的主要相關(guān)因素一致。高磷可不依賴于鈣和維生素D刺激甲狀旁腺的增生;并且通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制增加PTH的合成和分泌，導(dǎo)致心血管鈣化、左室肥大、心力衰竭甚至死亡［12］。Raggi等［13］的研究證明，血磷水平每增加1 mg/dL，對血管鈣化造成的危險(xiǎn)性相當(dāng)于增加2.5 a的透析時(shí)間。有研究［14］報(bào)道，當(dāng)鈣磷乘積超過60 mg2/dL2時(shí)經(jīng)常發(fā)生內(nèi)臟及瓣膜鈣化，而鈣磷乘積在50 mg2/dL2左右時(shí)鈣化不易發(fā)生。Ganesh等［15］報(bào)道鈣磷乘積每增加10 mg2/dL2猝死的危險(xiǎn)性增加11%。鈣磷乘積為30.55～154.7(69.59 ± 19.32)mg2/dL2，其中超過55 mg2/dl2者占 80.7%(67/83)，超過 60 mg2/dL2者占66.3%(55/83)。本組 SHPT患者 iPTH為(2 236.0±866.1)pg/L，VC 組明顯高于無 VC 組，多因素的Logistic回歸分析顯示，iPTH是難治性SHPT患者發(fā)生瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與文獻(xiàn)［16］報(bào)道高iPTH水平與鈣化程度呈正相關(guān)一致。機(jī)理為較高的甲狀旁腺素使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，造成線粒體氧化功能損傷，ATP減少，進(jìn)而引起Ca-ATP酶、Na-K-ATP酶減少，鈣離子排除減少，細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)升高，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死，引起組織鈣化及異位鈣化發(fā)生［17］。

本研究未顯示，年齡、透析齡、高血壓、血鈣、血磷、鈣磷乘積、低蛋白血癥、炎癥狀態(tài)以及高脂血癥等傳統(tǒng)因素與難治性SHPT患者瓣膜鈣化的相關(guān)關(guān)系。但考慮瓣膜鈣化的發(fā)生是一個(gè)長期過程，并且很可能是活動(dòng)性病變的終末期表現(xiàn)，而不同的危險(xiǎn)因素作用于瓣膜鈣化發(fā)生的不同時(shí)期。設(shè)想此類患者慢性腎臟病進(jìn)展中持續(xù)存在的鈣磷代謝紊亂是瓣膜鈣化的始動(dòng)因素，高血壓、營養(yǎng)不良、炎癥狀態(tài)等因素加速了瓣膜鈣化的進(jìn)程，而嚴(yán)重鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致的高PTH血癥成為現(xiàn)階段瓣膜鈣化的獨(dú)立影響因素。針對此類患者的相關(guān)研究應(yīng)更多關(guān)注慢性腎臟病程而非簡單透析齡和當(dāng)前生化指標(biāo)。

曹學(xué)森等［18］的研究顯示，MHD患者的瓣膜鈣化以主動(dòng)脈瓣為主(49.7%)，而我們的結(jié)果卻提示難治性SHPT患者二尖瓣鈣化更多見，這可能與研究對象不同有關(guān)。對難治性SHPT患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的研究顯示，VC組LA、LVDd均顯著高于無VC組，合并瓣膜反流的發(fā)生率亦明顯高于無VC組，而LVMI、EF、E/A兩組未見顯著差異，LA與難治性SHPT患者的瓣膜鈣化獨(dú)立相關(guān)?？紤]SHPT患者的瓣膜鈣化以單純二尖瓣后葉瓣環(huán)(46.15%)和二尖瓣同時(shí)合并主動(dòng)脈瓣鈣化(43.59%)為主，易導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全，而左心房壁薄，是尿毒癥瓣膜鈣化所致的反流最先累及之處，左心室壁厚，代償性好，故短期內(nèi)射血分?jǐn)?shù)難以改變。

總之，隨著透析技術(shù)的開展普及，終末期腎臟病(ERSD)患者存活期延長，難治性SHPT在臨床工作中屢見不鮮，iPTH水平是現(xiàn)階段瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鑒于此類患者甲狀旁腺已經(jīng)發(fā)展為結(jié)節(jié)性或腺瘤樣增生，常規(guī)的藥物治療大多無效，故應(yīng)建議其盡早行甲狀旁腺切除術(shù)，降低PTH水平，對減輕或延緩VC的發(fā)生、發(fā)展和提高患者的生存質(zhì)量有重要意義。但我們的研究尚存在樣本量較小、不能決定因果關(guān)系等局限性，有待未來大樣本、前瞻性研究更好的解決。

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