高惠璞 孫志剛 宋麗華 李素水 張紅梅 薛 曼 王 斌 李培英 趙瑞申

精神分裂癥是一種慢性精神殘疾性疾病，起病于青壯年，病因未明，預(yù)后較差，多慢性病程，易復(fù)發(fā)，據(jù)報(bào)道在患病的第一個(gè)五年中有約4/5 的患者經(jīng)歷再?gòu)?fù)發(fā)［1］，復(fù)發(fā)導(dǎo)致精神病性癥狀?lèi)夯?，常伴有社?huì)心理并發(fā)癥如傷害他人和自殘行為，嚴(yán)重影響人際關(guān)系、學(xué)習(xí)效率和工作狀態(tài)，給患者、家庭和社會(huì)均造成嚴(yán)重影響。學(xué)者們對(duì)精神分裂癥的復(fù)發(fā)進(jìn)行了大量的研究，對(duì)此有了一定的認(rèn)識(shí)，提出了精神分裂癥復(fù)發(fā)的“神經(jīng)毒性”假說(shuō)，本文就此進(jìn)行了綜述。

1 精神分裂癥復(fù)發(fā)率的研究

許多研究一致報(bào)道精神分裂癥停藥后復(fù)發(fā)率很高，因此制定恰當(dāng)?shù)木S持治療方法是必要的。一個(gè)較早的關(guān)于精神分裂癥患者停藥后復(fù)發(fā)率的綜述，綜述了在1958-1993年間公布了66個(gè)研究，包括4365例患者，平均追蹤期為6.3月，結(jié)果脫離藥物治療者平均累計(jì)復(fù)發(fā)率為52%，而繼續(xù)治療者僅為16%［2］。但由于這些研究是1958-1992年間實(shí)施的，研究方法的差異較大，如診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異、抗精神病藥物停藥前的治療時(shí)間、復(fù)發(fā)的定義標(biāo)準(zhǔn)以及追蹤時(shí)間的不同，學(xué)者們認(rèn)可度較低。新的精神分裂癥停藥后復(fù)發(fā)率的系統(tǒng)性綜述，確定了8個(gè)研究，其中4個(gè)研究追蹤12月報(bào)道停藥后復(fù)發(fā)率接近80%，兩個(gè)研究追蹤了24月為95%，其他兩個(gè)研究報(bào)道復(fù)發(fā)率較低，原因與脫落率高、維持治療的時(shí)間差異有關(guān)［3］。Chen 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，若患者病前存在分裂樣和分裂型人格、功能水平差又是精神分裂癥診斷者，停藥12月后復(fù)發(fā)率極高。Emsley 等人［5］的研究，33例首發(fā)精神分裂癥，維持治療期為24個(gè)月，但停藥1年后復(fù)發(fā)率為79%，2年后為94%，3年后為97%，上述結(jié)果提示如果停藥后追蹤足夠的時(shí)間，大多數(shù)患者將出現(xiàn)癥狀復(fù)燃，因此維持治療很有必要。Caseiro等人［6］對(duì)140例維持治療的首發(fā)精神病進(jìn)行了3年的追蹤研究，入組標(biāo)準(zhǔn)是符合DSM-IV 關(guān)于單純精神病性障礙、精神分裂樣障礙、精神分裂癥、分裂情感障礙和精神病性障礙未特定化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)論是追蹤3年后有91例患者復(fù)發(fā)，約占65%，而追蹤1年后復(fù)發(fā)率為20.7%，2年為40.7%，因此復(fù)發(fā)與堅(jiān)持服藥關(guān)系較大，堅(jiān)持服藥治療能大大降低復(fù)發(fā)率，是預(yù)防復(fù)發(fā)最重要的因素。國(guó)內(nèi)吳某［7］通過(guò)對(duì)精神分裂癥患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)再入院情況分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥復(fù)發(fā)率高，5年內(nèi)復(fù)發(fā)再住院率為33.7%，應(yīng)早期干預(yù)防止復(fù)發(fā)。張某等認(rèn)為對(duì)于康復(fù)期的患者在維持治療的基礎(chǔ)上，還需要諸如家庭教育、技能訓(xùn)練等一系列心理社會(huì)綜合干預(yù)來(lái)幫助患者最大程度地獲得獨(dú)立生活能力，控制精神癥狀，才能有效的防止復(fù)發(fā)［8-9］。

2 精神分裂癥復(fù)發(fā)特點(diǎn)

復(fù)發(fā)即代表精神病又處于活動(dòng)期，部分患者無(wú)論如何康復(fù)，社會(huì)功能也很難恢復(fù)到病前水平，顯現(xiàn)了疾病的復(fù)雜性和復(fù)發(fā)治療的艱巨性，推測(cè)精神分裂癥復(fù)發(fā)有其生物學(xué)原因。目前對(duì)精神分裂癥復(fù)發(fā)的本質(zhì)認(rèn)識(shí)雖然還不清楚，但有以下特點(diǎn):①停藥后復(fù)發(fā)率很高;②停藥前即使患者有較長(zhǎng)的服藥史，停藥后復(fù)發(fā)率仍很高;③停藥后很多患者快速?gòu)?fù)發(fā);④從臨床緩解到復(fù)發(fā)很突然，幾乎無(wú)先兆信號(hào);⑤疾病癥狀一旦再現(xiàn)，其嚴(yán)重性很快達(dá)到從前發(fā)病時(shí)的嚴(yán)重程度;⑥復(fù)發(fā)后多數(shù)患者對(duì)先前的藥物反應(yīng)良好，但治療反應(yīng)時(shí)間可能發(fā)生變化;少數(shù)患者應(yīng)用先前的治療方法失敗，可能是一特殊亞型［3］。

3 精神分裂癥的病程

自從精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)被人們廣泛接受以來(lái)，就認(rèn)識(shí)到其病程并非靜態(tài)。一個(gè)世紀(jì)前Kreapelin 描述精神分裂癥的病程是衰退病程，也是此病的核心特征，但衰退的軌跡很難歸納，2006年McGlashan 將精神分裂癥的病程分為兩個(gè)階段，第一個(gè)階段是從前驅(qū)期到首次發(fā)作的階段，其衰退有限;隨即進(jìn)入第二階段，長(zhǎng)期的相對(duì)穩(wěn)定的慢性病程階段，部分患者反復(fù)波動(dòng)，有衰退跡象［10］;因此對(duì)于進(jìn)行性的、高復(fù)發(fā)率的、易發(fā)生衰退的精神分裂癥來(lái)說(shuō)，有人認(rèn)為患病的第一年是“關(guān)鍵期”，對(duì)病程和預(yù)后有重要影響，應(yīng)早期診斷、早期干預(yù)。

4 復(fù)發(fā)的神經(jīng)毒性假說(shuō)

對(duì)精神分裂癥復(fù)發(fā)的本質(zhì)認(rèn)識(shí)還不十分清楚，有人認(rèn)為有神經(jīng)生物學(xué)原因即神經(jīng)毒性作用，原因是①長(zhǎng)期抗精神病藥物治療對(duì)預(yù)后有積極作用，對(duì)活動(dòng)期的精神病癥狀有治療作用，預(yù)防衰退，它們具有神經(jīng)保護(hù)作用;②有些患者治療療效很差，無(wú)論如何康復(fù)，均不能緩解，出現(xiàn)衰退癥狀，而且未治療持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)預(yù)后越差;③復(fù)發(fā)使疾病的病程進(jìn)行性的加重，治療耐受性增加，因此有人提出神經(jīng)毒性假說(shuō)［11］。

4.1 支持神經(jīng)毒性假說(shuō)的研究

4.1.1 證據(jù)研究 許多研究提示精神分裂癥復(fù)發(fā)后有衰退跡象，疾病的病程是進(jìn)行性的，證據(jù)有①與多次發(fā)作的慢性精神分裂癥相比，首發(fā)患者治療反應(yīng)較好［3］;②與多次發(fā)作的患者相比，首發(fā)患者取得滿意的臨床效果所需要的氟哌啶醇劑量較低，反復(fù)發(fā)作使患者對(duì)抗精神病藥物的耐受性增加，藥物治療的反應(yīng)下降［3］;③一個(gè)追蹤7年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)80%的慢性精神分裂癥患者都有衰退(Deterioration)現(xiàn)象，其衰退程度與復(fù)發(fā)次數(shù)顯著相關(guān)［12］;④Wiersma 等［13］對(duì)82例首次接診的精神分裂癥患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)15年的追蹤研究，探討其自然病程，結(jié)果在病程的前4 次發(fā)作中，不論哪次發(fā)作，都有約平均17%(約1/6)的患者不能再緩解，約有21%(約1/5)的患者僅部分緩解，并伴有持續(xù)性的陰性癥狀;每次精神病性發(fā)作持續(xù)的時(shí)間也隨復(fù)發(fā)次數(shù)逐漸增加，第二次發(fā)作約持續(xù)9個(gè)月，第三次為15個(gè)月，第四次為27個(gè)月;因此復(fù)發(fā)次數(shù)越多精神病發(fā)作持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，康復(fù)越困難，預(yù)后愈差。

有直接證據(jù)證實(shí)精神分裂癥復(fù)發(fā)后對(duì)藥物治療的反應(yīng)發(fā)生了改變，Lieberman 等［14］的研究，對(duì)70例首發(fā)精神分裂癥進(jìn)行治療，與患者鑒定特殊的醫(yī)療協(xié)議，然后追蹤5年，如果追蹤中發(fā)現(xiàn)患者復(fù)發(fā)就重新原來(lái)的治療;結(jié)果在追蹤過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，緩解的患者中先后有22例復(fù)發(fā)，6例患者有2 次復(fù)發(fā);對(duì)其每次發(fā)作的緩解時(shí)間進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，22例2 次發(fā)作的患者中，首次患病時(shí)緩解時(shí)間為(8.4±1.3)周，第二次發(fā)作為(11.9±2.3)周，緩解時(shí)間延長(zhǎng)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06);在有3 次發(fā)作的6例患者中，首次緩解時(shí)間為(4±2.5)周，第二次為(7±1.6)周，第三次為(24.1±2.5)周(P=0.001);提示緩解時(shí)間與復(fù)發(fā)次數(shù)相關(guān)。Emsley 等［15］進(jìn)行了前瞻性追蹤7年的研究，通過(guò)對(duì)比第1 次和第2 次發(fā)作時(shí)對(duì)治療反應(yīng)不同來(lái)探討精神分裂癥復(fù)發(fā)后病情是否進(jìn)展和治療耐受性的問(wèn)題，每次發(fā)作藥物治療時(shí)間為2年，這是一個(gè)開(kāi)放式的非對(duì)照性的預(yù)后研究，分3個(gè)階段，第1 階段是50例首發(fā)精神病患者(精神分裂癥、分裂樣和分裂情感性精神病)，應(yīng)用長(zhǎng)效利培酮針劑(RLAI)治療，合理調(diào)整藥物劑量，治療2年;第2 階段是有33例患者對(duì)治療反應(yīng)好且取得臨床緩解，進(jìn)入為期3年的間歇性治療擴(kuò)展階段，此階段的抗精神病藥物減量和停藥;第3 階段是第2 階段復(fù)發(fā)的31例患者重新進(jìn)入一個(gè)為期2年的RLAI 治療階段，對(duì)比首次發(fā)作和第二次發(fā)作時(shí)的治療反應(yīng);結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩次發(fā)作的反應(yīng)率、緩解率、反應(yīng)時(shí)間、緩解時(shí)間、功能預(yù)后評(píng)定和RLAI 劑量調(diào)節(jié)是相似的，但有5例(16%)患者第一次發(fā)作時(shí)對(duì)藥物治療反應(yīng)好，而第二次發(fā)作時(shí)治療失敗，這與Wiersma 等人［13］的研究結(jié)果認(rèn)為每次精神分裂癥復(fù)發(fā)后都有部分患者(約為1/6)不能再緩解的結(jié)論是一致的，推測(cè)復(fù)發(fā)導(dǎo)致了少數(shù)患者可能有其神經(jīng)生物學(xué)的損傷;該研究未能重復(fù)Lieberman 等人［14］的研究結(jié)果關(guān)于復(fù)發(fā)次數(shù)和緩解時(shí)間的關(guān)系，但多數(shù)學(xué)者還是認(rèn)為精神分裂癥未得到治療的時(shí)間持續(xù)越長(zhǎng)，治療反應(yīng)越差、衰退癥狀也越多。

總之，上述證據(jù)提示精神分裂癥復(fù)發(fā)后少數(shù)患者有神經(jīng)生物學(xué)的損傷，支持神經(jīng)毒性假說(shuō)。

4.1.2 安慰劑對(duì)照追蹤研究證據(jù) 目前有3個(gè)安慰劑的試驗(yàn)研究了安慰劑對(duì)精神分裂癥結(jié)局的影響，證據(jù)進(jìn)一步支持少數(shù)患者存在神經(jīng)毒性作用。第一個(gè)研究是81例慢性精神分裂癥患者參加，64例完成了安慰劑對(duì)照研究，實(shí)施9個(gè)月，追蹤7年后重新評(píng)估，結(jié)果①接受安慰劑治療組復(fù)發(fā)率為66%，主動(dòng)接受治療組復(fù)發(fā)率為8%;②追蹤7年的過(guò)程中有80%樣本衰退，且功能衰退和復(fù)發(fā)次數(shù)有顯著的相關(guān)性［12］。第二個(gè)研究為127例相對(duì)頑固性的慢性精神分裂癥患者，實(shí)施安慰劑雙盲對(duì)照研究，由美國(guó)神經(jīng)精神醫(yī)院國(guó)立精神衛(wèi)生研究所完成，參與者首先接受住院安慰劑治療至少6 周，然后再應(yīng)用不同的抗精神病藥物重新治療，觀察治療反應(yīng);結(jié)果多數(shù)患者對(duì)治療反應(yīng)迅速，治療3 天時(shí)癥狀恢復(fù)到藥物治療前的癥狀水平，而其他患者到治療42 天時(shí)仍未恢復(fù);應(yīng)用安慰劑治療約340 天后出院，癥狀改善恢復(fù)到基線水平，但由于個(gè)體差異，一些患者癥狀?lèi)夯?而且在完全接受抗精神病藥物治療的患者中，也觀察到少數(shù)患者有相似程度的癥狀?lèi)夯崾炯膊〉乃ネ瞬粌H僅發(fā)生于脫離藥物期的患者，也發(fā)生于藥物治療期;最后該作者推斷對(duì)精神分裂癥來(lái)說(shuō)，無(wú)論治療與否均有部分患者出現(xiàn)衰退;對(duì)于那些長(zhǎng)期暴露安慰劑治療的患者，如果再給予充足的康復(fù)期，癥狀緩解也是可能的［16］。第三個(gè)研究是慢性精神分裂癥復(fù)發(fā)預(yù)防的臨床研究，應(yīng)用棕櫚酸帕利哌酮和安慰劑對(duì)照復(fù)發(fā)前后的治療反應(yīng)，參與者首先進(jìn)行為期33 周非盲法治療階段，穩(wěn)定的患者按1:1 的比例隨機(jī)分為棕櫚酸帕利哌酮組和安慰劑組進(jìn)入雙盲階段，觀察52 周;結(jié)果接受安慰劑治療的患者中有97例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后PANSS平均總得分為(56.7±12.68)較前次發(fā)作時(shí)的(54.5±11.74)顯著為高(P=0.026)，盡管差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但無(wú)太多的臨床意義，另外97例患者中有14例先前對(duì)治療反應(yīng)好而復(fù)發(fā)后對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，即復(fù)發(fā)后有約14.4%的患者不能再取得滿意的效果，治療失敗，證據(jù)進(jìn)一步支持少數(shù)慢性患者復(fù)發(fā)后治療的耐受性增加，其原因還不清楚，可能是慢性精神分裂癥一個(gè)特殊亞型;在接受藥物治療的患者中有18%的患者復(fù)發(fā)，但由于有其他因素導(dǎo)致，不能說(shuō)明其治療耐受性增加，但是繼續(xù)抗精神病藥物治療的患者出現(xiàn)耐受性增加也是可能的［17］。

上述3個(gè)研究支持慢性精神分裂癥表現(xiàn)為易復(fù)發(fā)傾向，復(fù)發(fā)后部分患者出現(xiàn)治療耐受性增加，治療反應(yīng)下降，預(yù)后差，分析其原因，提示有一個(gè)閾值現(xiàn)象的存在，與敏感或“點(diǎn)燃”模式是一致的，可能與新紋狀體多巴胺能受體的超敏狀態(tài)有關(guān)［3］。頻繁的復(fù)發(fā)和差的預(yù)后之間不一定有直接因果關(guān)系，但復(fù)發(fā)引起更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和治療耐受性增加是有可能的;另外復(fù)發(fā)和差的預(yù)后也受其他因素影響如物質(zhì)濫用或差的藥物依從性。

4.1.3 腦成像的研究證據(jù) 許多腦成像研究證實(shí)精神分裂癥有腦結(jié)構(gòu)改變，最近的一個(gè)系統(tǒng)性綜述，包括18000例樣本，患者均為治療和使用過(guò)抗精神病藥物者，腦體積改變橫斷面研究，結(jié)果顯示顱內(nèi)腦總體積顯著地減少，最顯著性的改變是灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，并且與較長(zhǎng)的疾病持續(xù)時(shí)間和較高的抗精神病藥物劑量有關(guān)［18］。縱向的研究有證據(jù)支持腦結(jié)構(gòu)改變起于發(fā)病，隨病程進(jìn)展腦體積的改變是進(jìn)行性的。一個(gè)大樣本的縱向研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥患者腦組織丟失呈現(xiàn)了與年齡不相對(duì)應(yīng)的現(xiàn)象，即本應(yīng)在30～40歲之間成熟的腦組織發(fā)生了成熟異常［19］。美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)的一個(gè)前瞻性的縱向研究，共542例首發(fā)精神分裂癥患者追蹤到18年;研究他們的結(jié)構(gòu)磁共振成像數(shù)據(jù)，其中有202例患者和125例對(duì)照組的資料是可用的，分析發(fā)現(xiàn)①在多個(gè)灰質(zhì)區(qū)和白質(zhì)區(qū)腦組織顯著減少，伴有腦脊液相應(yīng)增加;②一小部分患者是在起病后的最初幾年上述改變最為嚴(yán)重，可能為一亞型［20］。另外一個(gè)研究，觀察了156例首發(fā)精神分裂癥患者，結(jié)果精神病未治療的時(shí)間和腦體積之間沒(méi)有顯著聯(lián)系，該作者推斷缺乏這種相關(guān)性提示未治療的精神病沒(méi)有直接的神經(jīng)毒性效應(yīng)［21］。有人提出新的理論觀點(diǎn)若能避免神經(jīng)毒性效應(yīng)和認(rèn)知功能衰退就可能預(yù)防神經(jīng)變性，這引起了進(jìn)一步的討論。相同的樣本，對(duì)211例首發(fā)患者起病后便進(jìn)行一系列的神經(jīng)影像學(xué)研究，結(jié)果追蹤時(shí)間越長(zhǎng)，腦組織體積越減小，腦脊液體積越增大;抗精神病藥物治療的強(qiáng)度越大預(yù)示總體和特異腦組織越減少;抗精神病藥物治療越多，腦灰質(zhì)體積越小，腦白質(zhì)越進(jìn)行性的減少;疾病的嚴(yán)重性也與腦體積減少有一定的相關(guān)性;因此，作者認(rèn)為抗精神病藥物治療可引起腦組織丟失，而且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)愈顯著［22］。由于精神分裂癥患者的腦改變是進(jìn)行性的，是否與抗精神病藥物治療時(shí)間和使用有關(guān)還不十分清楚。有兩個(gè)研究探討了復(fù)發(fā)對(duì)腦神經(jīng)影響的神經(jīng)影像學(xué)研究，第一個(gè)是van Haren 等人［23］的研究，報(bào)道5年縱向的MRI 研究結(jié)果，96例精神分裂癥患者與113例健康者對(duì)照，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組在左上額葉區(qū)、左顳上回、右側(cè)尾狀核和右側(cè)丘腦部位的灰質(zhì)密度過(guò)度減少，特別是額上區(qū)灰質(zhì)密度的過(guò)度減少與住院次數(shù)有關(guān)，提示復(fù)發(fā)次數(shù)與腦形態(tài)學(xué)改變的程度有關(guān)。第二個(gè)是Andreasen 等人［24］的研究，202例首發(fā)精神分裂癥患者，規(guī)律性的掃描觀察7年，研究復(fù)發(fā)的次數(shù)、復(fù)發(fā)持續(xù)的時(shí)間與結(jié)構(gòu)性MRI 的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦和局部腦區(qū)(尤前額葉)組織顯著減少與復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間有關(guān)，而與復(fù)發(fā)頻率無(wú)關(guān)，認(rèn)為在精神分裂癥中，復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間對(duì)大腦的完整性有負(fù)性作用。

綜上，精神分裂癥復(fù)發(fā)的腦影像學(xué)研究提示復(fù)發(fā)引起腦組織丟失，腦總體積縮小，灰質(zhì)和白質(zhì)的變化，尤是額上區(qū)灰質(zhì)的改變最顯著，上述改變是進(jìn)行性的，可能與病程、復(fù)發(fā)的持續(xù)時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)等有關(guān)，也提示神經(jīng)毒性存在的可能。

4.2 反對(duì)神經(jīng)毒性假說(shuō)的觀點(diǎn) 另一個(gè)觀點(diǎn)是精神分裂癥復(fù)發(fā)僅是精神分裂癥的一次發(fā)作，并不代表疾病進(jìn)行性加重，證據(jù)有①精神病復(fù)燃后，繼續(xù)抗精神病藥物治療，癥狀在短期內(nèi)快速恢復(fù)到復(fù)發(fā)前的水平;②讓相對(duì)頑固的精神分裂癥患者先實(shí)施安慰劑治療至少6 周，使其癥狀進(jìn)一步惡化，此時(shí)再給予足夠長(zhǎng)的康復(fù)期，也發(fā)現(xiàn)癥狀能恢復(fù)到原來(lái)的水平;③雖然已經(jīng)提出了精神病神經(jīng)毒性假說(shuō)，但神經(jīng)生物學(xué)和臨床方面的證據(jù)還不充分;④有人對(duì)精神分裂癥是一種進(jìn)行性腦部疾病的觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，爭(zhēng)論如下a.縱向的研究發(fā)現(xiàn)，約25%的患者有差的預(yù)后，但還沒(méi)有被認(rèn)為是一種神經(jīng)退行性疾病;b.一些神經(jīng)影像學(xué)研究報(bào)道精神分裂癥患者的腦組織體積隨時(shí)間逐漸減少，這可能與抗精神病藥物使用、物質(zhì)濫用以及不良生活方式有關(guān)，也可能是長(zhǎng)期慢性應(yīng)激引起糖皮質(zhì)激素水平升高所致;c.認(rèn)知功能似乎隨時(shí)間衰退不顯著;d.一些患者出現(xiàn)衰退可能是由于對(duì)治療差的依從性、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)貧困等原因［5］。

精神分裂癥復(fù)發(fā)除了引起一系列嚴(yán)重的社會(huì)心理并發(fā)癥外，還出現(xiàn)神經(jīng)生物學(xué)的損傷、治療的耐受性增加和腦形態(tài)學(xué)的改變。研究結(jié)果提示，復(fù)發(fā)后患者對(duì)治療的反應(yīng)發(fā)生變化，多數(shù)患者對(duì)治療反應(yīng)迅速，部分患者對(duì)治療反應(yīng)延遲，只有少數(shù)患者治療耐受性增加、治療失敗，后者被認(rèn)為可能是一特殊亞型，研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論首發(fā)還是以后的每次發(fā)作中，均有約1/6 的患者屬于這種亞型，在疾病的任何階段都可出現(xiàn)，它與有人提出的疾病早期階段是“關(guān)鍵期”的假說(shuō)是不一致的，這類(lèi)亞型的患者表現(xiàn)為易復(fù)發(fā)、治療反應(yīng)差、病程隨復(fù)發(fā)進(jìn)行性加重、易衰退，可能有腦形態(tài)學(xué)的改變，分析原因是復(fù)發(fā)導(dǎo)致了神經(jīng)生物學(xué)的損傷，有神經(jīng)毒性作用。只有在疾病的任何階段都預(yù)防復(fù)發(fā)，才是減少這部分患者出現(xiàn)的最有效措施，因此，研究出預(yù)防精神分裂癥復(fù)發(fā)的有效措施是有重要意義的。

［1］Robinson D，Woerner M G，Alvir J M，et al.Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder［J］.Arch Gen Psychiatry，1999，56(3):241-247

［2］Gilbert P L，Harris M J，McAdams L A，et al.Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients.A review of the literature［J］.Arch Gen Psychiatry，1995，52(3):173-188

［3］Emsley R，Chiliza B，Asmal L，et al.The nature of relapse in schizophrenia［J］.BMC Psychiatry，2013，13:50

［4］Chen F Y，Hui C L，Lam M M，et al.Maintenance treatment with quetiapine versus discontinuation after one year of treatment in patients with remitted first episode psychosis:Randomised controlled trial［J］.BMJ，2010，341:4024

［5］Emsley R，Oosthuizen P P，Koen L，et al.Symptom recurrence following intermittent treatment in first-episode schizophrenia successfully treated for 2 years:A 3-year open-label clinical study［J］.J Clin Psychiatry，2012，73:541-547

［6］Caseiro O，Perez-Iglesias R，Mata I，et al.Predicting relapse after a first episode of non-affective psychosis:A three-year follow-up study［J］.J Psychiatric Research，2012，46:1099-1105

［7］吳洪軍，張偉娟，丁躍慶，等.精神分裂癥患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)再入院情況分析［J］.中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2013，21(12):1776-1777

［8］張偉波，張國(guó)芳，沈文龍，等.社會(huì)技能訓(xùn)練對(duì)社區(qū)精神分裂癥患者的作用［J］.中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2011，19(10):1153-1154

［9］張偉波，朱益，劉寒，等.家庭教育聯(lián)合技能訓(xùn)練對(duì)社區(qū)精神分裂癥患者康復(fù)的作用及其社會(huì)功能影響［J］.中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2014，22(20):176-179

［10］McGlashan T H.Is active psychosis neurotoxic［J］.Schizophr Bull，2006，32:609-613

［11］Emsley R，Chiliza B，Asmal L.The evidence for illness progression after relapse in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2013，148:117-121

［12］Curson D A，Barnes T R，Bamber R W，et al.Long-term depot maintenance of chronic schizophrenic out-patients:The seven year follow-up of the Medical Research Council fluphenazine/placebo trial.III.Relapse postponement or relapse prevention?The implications for long-term outcome［J］.Br J Psychiatry，1985，146:474-480

［13］Wiersma D，Nienhuis F J，Slooff C J，et al.Natural course of schizophrenic disorders:A 15-year followup of a Dutch incidence cohort［J］.Schizophr Bull，1998，24:75-85

［14］Lieberman J A，Alvir J M，Koreen A，et al.Psychobiologic correlates of treatment response in schizophrenia［J］.Neuropsychopharmacology，1996，14:13-21

［15］Emsley R，Oosthuizen P，Koen L，et al.Comparison of treatment response in second-episode versus first-episode schizophrenia［J］.J Clin Psychopharmacol，2013，33(1):80-83

［16］Wyatt R J，Henter I D，Bartko J J.The long-term effects of placebo in patients with chronic schizophrenia［J］.Biol Psychiatry，1999，46:1092-1105

［17］Emsley R，Nuamah I，Hough D，et al.Treatment response after relapse in a placebo-controlled maintenance trial in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2012，138:29-34

［18］Haijma S V，Van H N，Cahn W，et al.Brain volumes in schizophrenia:A meta-analysis in over 18000 subjects［J］.Schizophr Bulletin，2013，39(5):1129

［19］Van H N，Hulshoff Pol H E，Schnack H G，et al.Progressive brain volume loss in schizophrenia over the course of the illness:Evidence of maturational abnormalities in early adulthood［J］.Biol Psychiatry，2008，63:106-113

［20］Andreasen N C，Nopoulos P，Magnotta V，et al.Progressive brain change in schizophrenia:A prospective longitudinal study of first-episode schizophrenia［J］.Biol Psychiatry，2011，70:672-679

［21］Ho B C，Alicata D，Ward J，et al.Untreated initial psychosis:Relation to cognitive deficits and brain morphology in first-episode schizophrenia［J］.Am J Psychiatry，2003，160:142-148

［22］Ho B C，Andreasen N C，Nopoulos P，et al.Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome:A longitudinal magnetic resonance imaging study earlyin schizophrenia［J］.Arch Gen Psychiatry，2003，60:585-594

［23］Van H N，Hulshoff Pol H E，Schnack H G，et al.Focal gray matter changes in schizophrenia across the course of the illness:A 5-year follow-up study［J］.Neuropsychopharmacology，2007，32:2057-2066

［24］Andreasen N C，Liu D，Ziebell B A，et al.Relapse duration，treatment intensity，and brain tissue loss in schizophrenia:A prospective longitudinal MRI study［J］.Am J Psychiatry，2013，170(6):609-615