醋酸氯己定泡騰滴丸的老化及其對(duì)策研究

楊雪萍，趙豫，劉衛(wèi)（1.解放軍第88醫(yī)院藥劑科，山東泰安71000；.解放軍7433部隊(duì)衛(wèi)生所，濟(jì)南50014）

泡騰滴丸是一個(gè)較新的劑型[1]，它兼?zhèn)渑蒡v制劑與滴丸劑的特點(diǎn)，在水中可迅速溶散形成澄清液體，具有制備簡(jiǎn)單、劑量準(zhǔn)確、使用方便、便于攜帶等優(yōu)點(diǎn)[2]。該劑型可使部分液體制劑實(shí)現(xiàn)現(xiàn)配現(xiàn)用，彌補(bǔ)了液體制劑尤其是大劑量液體制劑穩(wěn)定性差、不易攜帶等不足。但與此同時(shí)，泡騰滴丸在貯存過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)變粉、變硬、溶散時(shí)限延長(zhǎng)等老化現(xiàn)象[3]。筆者以醋酸氯己定為模型藥物，采用紫外檢測(cè)、高效液相色譜等技術(shù)觀察醋酸氯己定泡騰滴丸在見(jiàn)光、避光、密封、暴露于空氣等不同條件下貯存的形態(tài)、成分等方面的變化，并在密封避光條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分析外界因素對(duì)泡騰滴丸穩(wěn)定性的影響，并提出預(yù)防老化的方法，以期為泡騰滴丸的生產(chǎn)、貯存條件的選擇提供一定的依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

JSM-6601LV掃描電鏡（日本JEOL公司）；IB-3離子噴涂機(jī)（日本EIKO公司）；1200高效液相色譜儀、VWD檢測(cè)器（美國(guó)Agilent公司）；UV2450紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）；YPJ-2008B型片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

醋酸氯己定泡騰滴丸（解放軍第88醫(yī)院制劑室制備，批號(hào)：110916）；醋酸氯己定對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100183-199902，純度：99.0%）；乙腈、甲醇為色譜純，三乙胺、冰醋酸為分析純。

2 方法與結(jié)果

將同批醋酸氯己定泡騰滴丸，在溫度為（25±2）℃、濕度為（60±10）%、照度為（4500±500）lx的條件下，分別置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中進(jìn)行老化情況考察；并將泡騰滴丸置于具塞瓷瓶中進(jìn)行加速試驗(yàn)[溫度為（30±2）℃，濕度為（65±5）%]，考察其穩(wěn)定性。

2.1 不同貯存條件下泡騰滴丸老化情況考察

取同批次的醋酸氯己定泡騰滴丸樣品3份各10粒，分別置于透明敞口三角瓶、透明具塞三角瓶及不透明具塞瓷瓶中，室溫保存，對(duì)其性狀進(jìn)行觀察，并對(duì)發(fā)生變化的滴丸進(jìn)行紫外掃描、高效液相色譜分析和電鏡掃描試驗(yàn)。

2.1.1 性狀考察。對(duì)考察的泡騰滴丸的性狀連續(xù)觀察30 d。置于透明敞口三角瓶的泡騰滴丸第3天時(shí)表面略顯粗糙，不油潤(rùn)，用手輕捏即粉；置于透明具塞三角瓶的泡騰滴丸顏色逐漸變深，第22天時(shí)顏色略顯黃白色，滴丸表面不油潤(rùn)，用手捏較新制滴丸硬，測(cè)定硬度，由新制泡騰滴丸的0.32 kg變?yōu)?.49 kg；置于不透明具塞瓷瓶的泡騰滴丸至考察結(jié)束時(shí)均未見(jiàn)明顯變化。對(duì)不同貯存條件下泡騰滴丸老化情況考察的結(jié)果表明，照度（4500±500）lx對(duì)泡騰滴丸的老化起到促進(jìn)作用。在濕度（60±10）%時(shí)，泡騰滴丸很快變粉；在照度（4500±500）lx的情況下泡騰滴丸會(huì)變色、變硬，失去原有的性狀。

2.1.2 紫外掃描圖對(duì)比。醋酸氯己定為1，6-雙（N1-對(duì)氯苯基-N5-雙胍基）己烷二醋酸鹽，具有共軛體系，在259 nm波長(zhǎng)處有最大吸收。分別對(duì)置于透明敞口三角瓶中3 d、置于透明具塞三角瓶22 d和置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸于200～400 nm波長(zhǎng)處進(jìn)行紫外掃描，并與新制備的醋酸氯己定泡騰滴丸進(jìn)行比較。結(jié)果均在259 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，在200～400 nm波長(zhǎng)各吸收行為完全一致，說(shuō)明在不同條件下貯存，無(wú)新的有紫外吸收的物質(zhì)生成。掃描光譜見(jiàn)圖1。

圖1 紫外掃描光譜圖A.新制泡騰滴丸；B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡騰滴丸；C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸；D.置于透明敞口三角瓶3 d的泡騰滴丸Fig 1 UV scanning spectrumA.freshly prepared effervescence dropping pills；B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days；C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days；D.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days

2.1.3 高效液相色譜法對(duì)不同條件下貯存的滴丸進(jìn)行考察。分別取暴露于空氣中3 d、密封見(jiàn)光貯存22 d和密封不見(jiàn)光貯存30 d的泡騰滴丸進(jìn)行高效液相色譜分析，并與新制備的醋酸氯己定泡騰滴丸進(jìn)行比較。

（1）色譜條件：色譜柱為Kromosil C18（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動(dòng)相為0.8%三乙胺（冰醋酸調(diào)pH至4.9）-甲醇（40∶60），流速為1.0 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為259 nm[4]；柱溫為30 ℃；進(jìn)樣量為10 μl。理論板數(shù)按醋酸氯己定計(jì)不得低于5000。

（2）對(duì)照品溶液的制備：取醋酸氯己定對(duì)照品約50 mg，精密稱(chēng)定，置于100 ml量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密吸取上述溶液2 ml于50 ml量瓶，加甲醇至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取醋酸氯己定泡騰滴丸3粒，精密稱(chēng)定，置于50 ml量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

（3）測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液各10 μl，進(jìn)樣分析。結(jié)果，各樣品中醋酸氯己定主峰未分解，且在此波長(zhǎng)下無(wú)其他物質(zhì)產(chǎn)生，高效液相色譜圖見(jiàn)圖2。

根據(jù)峰面積積分值計(jì)算不同貯存條件下泡騰滴丸中醋酸氯己定的含量：置于透明敞口三角瓶3 d的為5.02%；置于透明具塞三角瓶22 d的為5.05%；置于不透明具塞瓷瓶30 d的為4.98%；新制泡騰滴丸為5.04%。表明不同條件下貯存的泡騰滴丸，其主藥沒(méi)有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成其他物質(zhì)。

2.2 加速試驗(yàn)

參照2010年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄ⅪⅩC中“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中加速試驗(yàn)規(guī)定，將醋酸氯己定滴丸（批號(hào)：110906）不拆包裝（包裝為不透光瓷瓶，密封），置于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，設(shè)置溫度（30±2）℃、濕度（65±5）%，放置6個(gè)月，并在0、1、2、3、6個(gè)月末分別取樣1次，對(duì)其性狀、溶散時(shí)限、電鏡掃描結(jié)果、含量進(jìn)行考察。

圖2 高效液相色譜圖A.置于透明敞口三角瓶3 d的泡騰滴丸；B.置于透明具塞三角瓶22 d的泡騰滴丸；C.置于不透明具塞瓷瓶30 d的泡騰滴丸；D.新制泡騰滴丸；1.醋酸氯己定Fig 2 HPLC chromatogramsA.effervescence dropping pills kept in open transparent triangular flask for 3 days；B.effervescence dropping pills kept in transparent triangular flask with stopper for 22 days；C.effervescence dropping pills kept in non-transparent triangular flask with stopper for 30 days；D.freshly prepared effervescence dropping pills；1.chlorhexidine acetate

2.2.1 性狀、溶散時(shí)限考察。參照2010年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄ⅠH丸劑中相關(guān)規(guī)定及附錄ⅩA崩解時(shí)限檢查法，分別對(duì)0、1、2、3、6個(gè)月末取樣的泡騰滴丸進(jìn)行性狀、溶散時(shí)限考察。結(jié)果0、1、2個(gè)月時(shí)泡騰滴丸均為白色滴丸，表面光滑油潤(rùn)；3、6個(gè)月時(shí)均為白色滴丸，表面較油潤(rùn)；0、1、2、3、6個(gè)月時(shí)溶散時(shí)限為2.5、2.4、3.0、2.8、3.1 min。表明貯存于具塞瓷瓶的泡騰滴丸，性狀、溶散時(shí)限在6個(gè)月內(nèi)均變化不大。

2.2.2 電鏡掃描圖對(duì)比。分別對(duì)0、1、2、3、6個(gè)月末取樣的泡騰滴丸進(jìn)行橫切面鍍膜，電鏡掃描。測(cè)試條件：20 kV加速電壓，放大倍數(shù)1500倍。結(jié)果泡騰滴丸沒(méi)有明顯變化，電鏡掃描圖見(jiàn)圖3。

圖3 泡騰滴丸電鏡掃描圖（×1500）Fig 3 Scanning electron micrographs of effervescence dropping pills（×1500）

2.2.3 含量測(cè)定。參考“2.1.3”項(xiàng)下方法，對(duì)0、1、2、3、6個(gè)月末取樣的泡騰滴丸的含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果含量分別為5.13%、5.07%、4.95%、5.09%、5.02%，可見(jiàn)各個(gè)月的含量差別不大，說(shuō)明制劑穩(wěn)定性良好。

3 討論

3.1 影響泡騰滴丸老化的因素

老化是滴丸常見(jiàn)的問(wèn)題之一[5]。泡騰滴丸受到泡騰劑及滴丸基質(zhì)的影響更容易老化，出現(xiàn)變粉、變硬等現(xiàn)象，直接影響了泡騰滴丸的溶散及使用。

根據(jù)紫外掃描圖譜和高效液相色譜圖結(jié)果，老化的泡騰滴丸，其主藥醋酸氯己定的含量沒(méi)有發(fā)生變化，沒(méi)有新物質(zhì)產(chǎn)生，可見(jiàn)滴丸老化對(duì)主藥醋酸氯己定影響不大；空氣、光線(xiàn)對(duì)泡騰劑和滴丸基質(zhì)的影響導(dǎo)致了泡騰滴丸老化。

對(duì)醋酸氯己定泡騰滴丸進(jìn)行0、1、2、3、6個(gè)月的加速試驗(yàn)，結(jié)果顯示在密封避光情況下，滴丸性質(zhì)穩(wěn)定，性狀、溶散時(shí)限、電鏡掃描、醋酸氯己定主藥含量沒(méi)有顯著變化，且結(jié)果均符合規(guī)定。

3.2 預(yù)防泡騰滴丸老化的措施

根據(jù)分析結(jié)果，提出以下措施以延緩泡騰滴丸老化。

3.2.1 控制濕度。濕度對(duì)本品影響較大，在濕度高的情況下，空氣的水分使泡騰滴丸中酸堿發(fā)生反應(yīng)，使本品在使用前失去了發(fā)泡能力。故應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)時(shí)環(huán)境濕度在（60±10）%，并盡量減少貯存時(shí)與水分的接觸。

3.2.2 采用避光的包裝材料。光線(xiàn)對(duì)本品老化有一定的促進(jìn)作用，在照度為（4500±500）lx的條件下，即使隔絕空氣、避免水分與泡騰劑的接觸，滴丸亦出現(xiàn)了變色、變硬的老化情況，故應(yīng)盡量避光。

[1]劉衛(wèi)，張強(qiáng)，張兆芹，等.泡騰滴丸的制備方法：中國(guó)，CN101836968A[P].2010-09-22.

[2]孫昕，楊雪萍，關(guān)景麗，等.醋酸氯己定泡騰滴丸的制備及質(zhì)量控制[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（20）：1757.

[3]劉衛(wèi)，張強(qiáng)，孫昕，等.聚維酮碘泡騰滴丸與醋酸洗必泰泡騰滴丸的制備及其穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)藥房，2011，22（5）：431.

[4]盧素格，劉紅麗，楊瑞春.高效液相色譜測(cè)定皮膚消毒液中醋酸氯己定含量[J].中國(guó)消毒學(xué)雜志，2011，29（3）：317.

[5]劉勇，馬艷秋，任魯華，等.鹽酸多西環(huán)素滴丸抗老化研究[J].黑龍江醫(yī)藥，2009，22（6）：785.