李曉翠 LI Xiaocui
苗麗瓊 MIAO Liqiong
錢 靖 QIAN Jing
吳云坤 WU Yunkun
楊 青 YANG Qing
據(jù)WHO統(tǒng)計,每年肺癌的新增病例及死亡病例數(shù)在26種常見惡性腫瘤中居首位,且患者5年生存率低于15%[1]。在一些歐美國家,非小細胞肺癌(NSCLC)的患病人數(shù)在所有癌癥死亡人數(shù)中最多[2]。各類型肺癌中,NSCLC所占比例高達70%~80%[3],NSCLC的精確分期特別是縱隔淋巴結(jié)分期的準確度對制訂肺癌治療方案及評價患者預后具有重要意義。
目前,CT較常用于診斷NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)分期,但僅憑縱隔淋巴結(jié)的大小對良性與惡性病變進行區(qū)分有較大的局限性。近年來,許多研究指出相對于單獨運用CT診斷,增加正電子發(fā)射斷層掃描(PET)診斷的準確度更高[4-9]。本研究收集2000~2011年國內(nèi)外公開發(fā)表的PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的相關文獻做Meta分析,旨在從循證醫(yī)學的角度獲得更多有益啟示,為NSCLC縱隔淋巴結(jié)的診斷、分期、多學科綜合治療和預后判斷尋求更先進、更科學的方法和工具。
1.1 文獻檢索 檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學光盤數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫知識平臺和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫中收錄的有關PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的文獻,檢索時間均為2000~2011年,本研究不包括尚未公開發(fā)表的文獻。英文檢索詞包括:positron emission tomography/computed tomography、PET/CT、mediastinal lymph-nodes、lymph nodes、staging、non-small cell lung cancer、NSCLC。中文檢索詞包括:PET/CT、縱隔淋巴結(jié)、淋巴結(jié)、分期、非小細胞肺癌、NSCLC。
1.2 文獻篩選 文獻納入標準:①2000~2011年公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻;②研究對象為NSCLC患者;③評價PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的作用;④前瞻性或回顧性研究;⑤研究對象不具有相同特征(性別、年齡等);⑥所有納入研究的病例均行PET/CT(不含單純PET)和“金標準”檢查,采用的顯像劑均為18F-FDG;⑦以病理檢查作為“金標準”;⑧文獻能直接或間接提供原始數(shù)據(jù)(靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值)。排除標準:①重復發(fā)表的文獻,或文獻為某研究的階段性報告,而另有其他文獻已經(jīng)報道該研究的完整結(jié)果;②病例報告、綜述性文獻、摘要、會議論文;③評價所有的引流淋巴結(jié),但無法取得縱隔淋巴結(jié)的原始數(shù)據(jù);④同一研究早期樣本量小的文獻(樣本量≤10);⑤信息不完整、不清晰或出現(xiàn)錯誤。
1.3 文獻質(zhì)量評價 本研究采用文獻診斷性研究質(zhì)量評價工具(QUADAS工具)評價文獻質(zhì)量,QUADAS工具由14個問題組成,每個問題的評價分級為“是”、“否”或“不清楚”[10]。
1.4 納入研究信息提取 用Excel建立信息摘錄表,從符合要求的文獻中提取所需數(shù)據(jù),由2名研究人員分別進行,出現(xiàn)疑問或意見不一致時,集中討論或咨詢第三方專家解決。
1.5 統(tǒng)計學方法 采用Meta-Disc 1.4軟件[11],異質(zhì)性分析采用χ2檢驗,若研究間不具有異質(zhì)性(P<0.05),則選用固定效應模型;若研究間存在異質(zhì)性(P>0.05),則選用隨機效應模型。將靈敏度對數(shù)值與(1-特異度)對數(shù)值行Spearman相關分析,檢查有無閾值效應引起的異質(zhì)性,然后進一步運用Meta-Disc軟件計算各研究的匯總加權靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及其95% CI,計算匯總受試者工作特征曲線(SROC)和曲線下面積(AUC)、診斷試驗的Q*指數(shù)[ ,表示診斷試驗的準確度,反映SROC曲線與左上角接近的程度,數(shù)值越大表示診斷試驗的準確度越高],結(jié)果用森林圖表示,同時采用Stata 12.0軟件繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚,計算失安全系數(shù)(fail-safe number, Nfs),定量估計發(fā)表偏倚對數(shù)據(jù)合并結(jié)果的影響。
2.1 納入文獻的基本情況 共檢索到462篇文獻,根據(jù)納入和排除標準,排除文獻435篇,其中43篇樣本量小于10,25篇未經(jīng)“金標準”確診,79篇未采用18F-FDG作為顯像劑,119篇不能完整獲得真陽性、假陽性、假陰性和真陰性值,86篇不是評價PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的作用,83篇屬于綜述性文獻、摘要、會議論文;最終有27篇文獻納入分析。納入文獻基本信息:第一作者、發(fā)表年份、國家、年齡、性別、人數(shù)、研究對象、設計方法、SUV、PET/CT儀器型號及藥物劑量等,見表1。
本研究在QUADAS工具中,19篇文獻(15、17~22、24~34、36)有 12個問題回答為“是”,3篇文獻(13、14、16)有11個問題回答為“是”,5篇文獻(12、23、35、37、38)有13個問題回答“是”。27 篇文獻中,有 18 篇文獻(12~18、20~21、23~24、27~29、35~38)為前瞻性研究。
2.2 Meta分析結(jié)果
2.2.1 異質(zhì)性檢驗 采用Meta-Disc 1.4軟件對納入研究進行分析,以患者和淋巴結(jié)為研究對象的ROC平面散點圖不是典型的“肩臂形”外觀,Spearman相關系數(shù)分別為0.361和0.401,P<0.05,提示不存在閾值效應。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,以患者為研究對象,χ2=44.01,自由度(df)=20,P<0.05,在α=0.05水準拒絕同質(zhì)性假設,采用隨機效應模型加權合并;以淋巴結(jié)為研究對象,χ2=34.71,df=16,P<0.05,在 α=0.05水準拒絕同質(zhì)性假設,采用隨機效應模型加權合并。
2.2.2 匯總加權靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及其95% CI 以患者為研究對象,綜合21篇文獻3160例患者,匯總加權靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比及其95% CI分別為0.78(0.76~0.81)、0.87(0.85~0.88)、4.44(3.19~6.18)、0.27(0.20~0.36)(χ2=124.78、161.76、150.76、86.59, P<0.05),見圖 1。
以淋巴結(jié)為研究對象,綜合17篇文獻,匯總加權靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比及其95%CI分別為 0.66(0.64~0.69)、0.94(0.94~0.95)、10.24(7.17~14.61)、0.31(0.24~0.40)(χ2=198.32、425.17、226.13、150.39, P<0.05),見圖 2。
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2.2.3 SROC曲線和Q*指數(shù) 繪制SROC曲線,以患者為研究對象,SROC曲線的AUC和Q*指數(shù)分別為0.8869、0.8175;以淋巴結(jié)為研究對象,SROC曲線的AUC和Q*指數(shù)分別為0.9197、0.8530,見圖3。
圖1 以患者為研究對象,PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的靈敏度(A)及特異度(B)森林圖
2.2.4 發(fā)表偏倚 采用Stata 12.0軟件繪制漏斗圖,以患者為研究對象的倒漏斗圖(圖4A)基本對稱,Begg's、Egger's檢驗結(jié)果P>0.05,提示不存在發(fā)表偏倚;以淋巴結(jié)為研究對象的倒漏斗圖(圖4B)基本對稱,Begg's、Egger's檢驗結(jié)果P>0.05,提示不存在發(fā)表偏倚。Nfs0.05分別為 545.386、679.925。
圖2 以淋巴結(jié)為研究對象,PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的靈敏度(A)及特異度(B)森林圖
圖3 A、B分別為以患者和淋巴結(jié)為研究對象的SROC曲線
圖4 A、B分別為以患者和淋巴結(jié)為研究對象的倒漏斗圖。
本研究收集2000~2011年國內(nèi)外公開發(fā)表的關于PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的文獻,運用Meta析方法,對PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的準確度進行評價。PET/CT的原始研究在病例來源、研究設計、統(tǒng)計學方法等方面有較大差異,且樣本量一般都偏小,而通過Meta分析可以擴大樣本量,增強統(tǒng)計功效,評估各研究之間結(jié)果不一致時的異質(zhì)性來源。
本次Meta分析結(jié)果中,以患者為研究對象,PET/CT的匯總靈敏度和特異度分別為0.78和0.87;以淋巴結(jié)為研究對象,PET/CT的匯總靈敏度和特異度分別為0.66和0.94,表明PET/CT在診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有著更高的特異度[15,33,39,40],但靈敏度有待進一步提高。
SROC曲線分析中Q*值考慮了靈敏度和特異度之間的非線性關系,可以綜合反映診斷實驗準確率的兩個效應量,是靈敏度和特異度的合并指標[41]。本研究中以患者為研究對象,PET/CT診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的Q*指數(shù)為0.8175;以淋巴結(jié)為研究對象的Q*指數(shù)為0.8530,表明在NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的診斷中,PET/CT有著較高的診斷效能。
AUC值是SROC的另一個統(tǒng)計量,SROC曲線越靠近左上角,曲線下面積越大,其診斷準確性越高、越接近于100%,說明診斷的確診或排除價值越高。本研究中PET/CT診斷的SROC曲線均較靠近左上角,顯示PET/CT檢測有較大的AUC值(分別為0.8869、0.9197),即診斷準確性較好[42]。
Lv等[43]采用Meta分析對PET/CT診斷NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的精度進行評價,以患者為研究對象,匯總靈敏度和特異度分別為0.76和0.88;以淋巴結(jié)為研究對象,匯總靈敏度和特異度分別為0.68和0.95。Zhao等[44]研究了PET/CT診斷NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的精度,以患者為研究對象,匯總靈敏度和特異度分別為0.72和0.90,以淋巴結(jié)為研究對象,匯總靈敏度和特異度分別為0.61和0.92。本研究中,以患者為研究對象,匯總靈敏度和特異度分別為0.78和0.87;以淋巴結(jié)為研究對象匯總靈敏度和特異度分別為0.66和0.94,結(jié)果與其他研究接近。
探討異質(zhì)性來源是Meta分析的一個重要部分,本研究中異質(zhì)性檢驗表明存在異質(zhì)性,考慮以下因素可能導致存在異質(zhì)性:①研究中的病例來源多樣化,本研究中病例來自歐美及亞洲的14個國家,而不同的群體難免存在一定的個體差異;②研究中所采用的設計方法不統(tǒng)一,既有回顧性研究也有前瞻性研究;③影像學診斷標準中PET/CT的SUV值不同, SUV值取值有2.5、2.9、3.0、3.5、5.2等;④PET/CT儀器的機型及型號不同,18F-FDG的劑量不同;⑤樣本量不同,本研究中符合納入標準的文獻共27篇(3667例患者),其中文獻[17]為397例,文獻[18]為400例,文獻[20]為674例,總和為1471例,占總?cè)藬?shù)的40%,樣本含量權重較大,在一定程度上影響了整體結(jié)果;⑥影像評估員的操作水平難以統(tǒng)一;⑦“金標準”的統(tǒng)一程度,所納入文獻中雖然最終都以縱隔淋巴結(jié)的病理結(jié)果作為“金標準”,但是取得縱隔淋巴結(jié)的手段各不相同,是縱隔鏡活檢術,還是縱隔鏡切開活檢術、剖胸術,文獻中并未具體說明。鑒于以上影響因素,本研究在統(tǒng)計方法上選用了隨機效應模型,考慮了研究間方差不齊的影響,以提高匯總結(jié)果的可信度。
發(fā)表偏倚也是影響Meta分析結(jié)果的另一個重要因素,因為陽性或有顯著性的結(jié)果往往更易發(fā)表,而無顯著性或陰性結(jié)果通常會被拒絕。本研究中,倒漏斗圖、Begg's、Egger's檢驗結(jié)果及失安全系數(shù)顯示不存在發(fā)表偏倚,進一步說明本研究的結(jié)果可信度較高。
本研究還存在一些缺陷。首先,本研究納入的文獻均為已在國內(nèi)外公開發(fā)表的,并未收集尚未發(fā)表的相關文獻,以及會議摘要,因此有可能產(chǎn)生一定的偏倚;其次,受條件所限,本研究只選擇了容易查到原始全文的文獻,易造成選擇偏倚;此外,本研究只選擇了英文和中文文獻,也屬于一種選擇偏倚。這些不足也可能會對結(jié)果造成一定的影響。雖然本研究存在一定的局限性,但通過Meta分析結(jié)果表明,PET/CT是一種相對準確的無創(chuàng)成像技術,在診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期中有著較高的準確度,與其他研究的結(jié)論一致[43,44]。
總之,PET/CT為NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的診斷提供了重要依據(jù),為治療方案的選擇提供依據(jù),具有較高的臨床應用價值。
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