時(shí)辰藥理學(xué)在老年高血壓患者治療中的應(yīng)用

尤騁

[摘要] 目的 研究時(shí)辰藥理學(xué)在老年高血壓患者治療中的應(yīng)用效果。 方法 抽取于2011年12月～2012年12月來我院治療的老年高血壓患者70例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組35例，兩組均使用左旋氨氯地平治療，其中對照組采用傳統(tǒng)方法給藥，觀察組依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)給藥，隨訪6～12個(gè)月并記錄兩組療效。 結(jié)果 觀察組顯效32例，有效2例，無效1例，總有效率為97.1%（34/35），對照組顯效23例，有效8例，無效4例，總有效率為88.5%（31/35），組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 在老年高血壓患者的治療中，依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)給藥能有效提高治療有效率，改善老年高血壓患者的生存質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 時(shí)辰藥理學(xué)；老年高血壓；藥物治療

[中圖分類號] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）22-187-03

由于生物節(jié)律、藥性等因素的影響，在不同時(shí)間內(nèi)給藥在藥效動力學(xué)與臨床療效等方面有很大差異，時(shí)辰藥理學(xué)（chronopharmacology）主要研究方向?yàn)樗幬锏臅r(shí)效性，根據(jù)機(jī)體生物學(xué)規(guī)律制定合理的用藥時(shí)間，以提高臨床療效，減輕毒副反應(yīng)[1]。我院依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)治療老年高血壓取得了較為理想的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取于2011年12月～2012年12月來我院治療的老年高血壓患者70例，納入標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國高血壓病防治指南》（2010版）[2]：（1）年齡≥65歲；（2）收縮壓≥140mm Hg和/或舒張壓≥90mm Hg。依據(jù)2004年國際高血壓分類標(biāo)準(zhǔn)確診為Ⅰ、Ⅱ級高血壓，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組35例。觀察組男23例，女12例，年齡60～84歲，平均（75.0±5.4）歲，病程1～44年，平均（12.0±6.3）年，Ⅰ級7例，Ⅱ級28例；對照組男25例，女10例，年齡59～83歲，平均（75.0±5.2）歲，病程1～45年，平均（12.0±6.7）年，Ⅰ級9例，Ⅱ級26例。兩組患者均臨床資料完整，年齡、性別、病程等一般資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者在治療前均停止使用各類降壓藥3周。

1.2.1 觀察組 依據(jù)高血壓分類標(biāo)準(zhǔn)對Ⅰ～Ⅱ級患者給予左旋氨氯地平（吉林施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H19991083）2.5～5mg，辰時(shí)服用（7：00～7：30），每天早、中、晚各測量血壓1次，當(dāng)血壓降低或接近140～90mm Hg（正常值）時(shí)，減量至2.5mg，隔日服用，仍每天早、中、晚各測量血壓1次，持續(xù)3～6周。當(dāng)患者血壓維持平穩(wěn)，無明顯波動后，叮囑患者繼續(xù)堅(jiān)持用藥（用藥量為2.5mg），隔日用藥，長期堅(jiān)持治療。

1.2.2 對照組 采用傳統(tǒng)方法給藥，依據(jù)高血壓分類標(biāo)準(zhǔn)對Ⅰ～Ⅱ級患者給予左旋氨氯地平（吉林施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H19991083）2.5～5mg，1次/d。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]

進(jìn)行6～12個(gè)月的隨訪。顯效：舒張壓下降<10mm Hg并達(dá)到正常范圍6個(gè)月以上，血壓無顯著波動；有效：舒張壓下降10～19mm Hg但未能達(dá)到正常水平，或者收縮壓下降>30mm Hg；無效：未能達(dá)到以上治療標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析處理，計(jì)量資料采用（）表示，以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組顯效32例，有效2例，無效1例，總有效率為97.1%（34/35），對照組顯效23例，有效8例，無效4例，總有效率為88.5%（31/35），組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

3.1 時(shí)辰藥理學(xué)的概念

時(shí)辰藥理學(xué)又稱時(shí)間藥理學(xué)（chronop harmacology），主要是研究藥物治療效果是如何隨生物周期節(jié)律與時(shí)間選擇而變化的學(xué)科，這種可以預(yù)測的時(shí)間性差異多與內(nèi)源性生物節(jié)律有關(guān)，時(shí)辰藥理學(xué)認(rèn)為，該現(xiàn)象是生物機(jī)體適應(yīng)外部環(huán)境變化的結(jié)果[4]。藥物的時(shí)效性是時(shí)辰藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容，這包括兩個(gè)方面：（1）時(shí)間藥效與時(shí)間毒性；（2）機(jī)體對藥物的作用，也就是時(shí)間藥動學(xué)[5]。時(shí)辰藥理學(xué)將生物節(jié)律綜合在藥理學(xué)研究中，其特點(diǎn)在于在機(jī)體與自然環(huán)境相協(xié)調(diào)的情況下來研究藥物的作用。該學(xué)科的發(fā)展打破了“相同劑量的同一藥物在應(yīng)用于生物體時(shí)所產(chǎn)生的效果與時(shí)間無關(guān)”的理論。時(shí)辰藥理學(xué)認(rèn)為，在周期性的變化中，同一劑量的相同藥物，在周期的某一相位內(nèi)可對機(jī)體產(chǎn)生有益作用，但在另一相位時(shí)卻可能產(chǎn)生毒副作用。利用時(shí)辰藥理學(xué)的研究原理制定合理的用藥方案，能夠取得最好的療效和最低的毒副作用，尤其是在使用價(jià)格昂貴、毒性較大的藥物時(shí)，應(yīng)用時(shí)辰藥理學(xué)能更有效的顯示其優(yōu)越性，既可提高療效，節(jié)約藥物，改善治愈率，又能減少副作用，具有重要的指導(dǎo)意義[6]。

3.2 血壓與心率的節(jié)律變化

在晝夜24h內(nèi)，人體血壓與心率呈節(jié)律性變化。有研究利用動脈插管術(shù)觀察了健康人與原發(fā)性高血壓患者的血壓及心率變化，發(fā)現(xiàn)在上午9～10時(shí)時(shí)人體血壓達(dá)到最高值，隨后逐漸降低，在凌晨3時(shí)時(shí)達(dá)到最低，并逐漸回升。而人體心率則在中午12時(shí)左右達(dá)到峰值，在入睡后保持在較低水平[7]。

3.3 高血壓的擇時(shí)用藥

為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境，人體血壓在每天清醒后逐漸提高，這是正常的人體生理現(xiàn)象。然而，對于高血壓患者而言這種血壓升高極可能引起心血管事件的發(fā)生，因此，控制血壓晝夜變化對降低心肌梗死發(fā)生率十分重要。在一天當(dāng)中，人體血壓的變化呈“兩峰一谷”狀態(tài)，在9～11時(shí)與16～18時(shí)達(dá)到最高，在18時(shí)以后緩慢下降，至凌晨2～3時(shí)降至最低。降壓藥物一般在服用30min后產(chǎn)生作用，在2～3h后達(dá)到高峰，根據(jù)人體血壓的節(jié)律變化，高血壓患者可以在早7時(shí)與下午14時(shí)用藥，盡量不要在晚上睡前用藥，以免誘發(fā)血栓。此外，不同抗壓藥物的降壓效果不同，起效時(shí)間各異，明確降壓藥物的起效特點(diǎn)對指導(dǎo)正確用藥具有重要意義。

3.4 鈣離子拮抗劑的擇時(shí)應(yīng)用

鈣離子拮抗劑能24h控制高血壓。有研究者對不同時(shí)間服用鈣離子拮抗劑的效果進(jìn)行了研究，認(rèn)為白天和夜晚服用鈣離子拮抗劑均能有效控制夜間血壓。也有研究者[8]認(rèn)為硝苯地平、戊脈安等鈣離子拮抗劑對血壓與心率的作用存在晝夜節(jié)律變化，在6～12時(shí)的效果較為明顯，12時(shí)可達(dá)到峰值，但在夜間的作用卻不及在白天。有健康者自愿在8時(shí)與19時(shí)各服用了10mg硝苯地平，發(fā)現(xiàn)二者的藥動學(xué)參數(shù)有較大差異，但消除半衰期卻十分相近。

左旋氨氯地平是長效鈣離子通道阻滯劑，為二氫吡啶類衍生物，擴(kuò)張心臟血管的作用較強(qiáng)，且對心率、心排血量及肝腎功能無明顯影響，即使長期服用也不會產(chǎn)生蓄積作用，適用于老年高血壓的治療。左旋氨氯地平可調(diào)節(jié)胰島釋放胰島素，對高胰島素血癥具有一定作用，這對于合并有多種疾病的老年患者來說尤其適用。左心室肥厚是高血壓的重要并發(fā)癥，也是增加心血管并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的主要危險(xiǎn)因素之一，有報(bào)道認(rèn)為[9]，其引起心血管疾病死亡的概率為單純高血壓的3倍，可以說，消退左心室肥厚也是治療老年高血壓病的重要目標(biāo)。目前應(yīng)用的降血壓藥物大多具有良好的降壓效果，但單純降壓并不一定能消除左心室肥厚[10]。左旋氨氯地平的功能之一就是逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，其機(jī)制可能與影響心肌蛋白質(zhì)合成及影響心肌成分變化有關(guān)。

3.5 其他高血壓藥物的應(yīng)用

3.5.1 β-受體阻滯劑的擇時(shí)應(yīng)用 β-受體阻滯劑在白天具有明顯的降壓效果，但在夜間的降壓效果卻不夠理想[11-13]，尤其是對凌晨心率加快、血壓升高等癥狀作用不夠明顯，因而對預(yù)防栓塞、中風(fēng)等效果不理想。例如拉貝洛爾，對高血壓發(fā)作高峰在8～12時(shí)的患者降壓效果很好，但對發(fā)作高峰在夜晚睡眠時(shí)間的患者則效果有限。再如普萘洛爾，2時(shí)用藥與8時(shí)用藥的效果均不佳，但兩個(gè)時(shí)間的血藥濃度卻差異較大，這說明其藥效的強(qiáng)弱主要與人體交感神經(jīng)張力，及心血管系統(tǒng)的晝夜節(jié)律變化有關(guān)。

3.5.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的擇時(shí)應(yīng)用 依那普利等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑持續(xù)時(shí)間一般在5時(shí)左右，上午7時(shí)用藥可使降壓效果保持至12h。根據(jù)高血壓病“兩高一低”的特點(diǎn)，可以在兩個(gè)高峰前30min用藥，使高血壓達(dá)到峰值的同時(shí)實(shí)現(xiàn)最大血藥濃度，從而控制高血壓，增強(qiáng)療效。有的患者清晨服用1次無法保證療效，可以在下午15點(diǎn)再服用1片，提高療效。

從本次研究的效果來看，觀察組顯效32例，有效2例，無效1例，總有效率為97.1%（34/35），對照組顯效23例，有效8例，無效4例，總有效率為88.5% （31/35），組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此我們認(rèn)為，在老年高血壓患者的治療中，依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)給藥能有效提高治療有效率，改善老年高血壓患者的生存質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-06-11）