吳路民 劉偉芬 李祿輝

（1.輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，河南 鹿邑477293；2.河南省醫(yī)藥學(xué)校，河南 開(kāi)封475004）

0 背景

心血管疾病尤其是冠心病等是嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病。為了防止急性冠脈綜合征患者PCI 術(shù)后由于血小板激活而引起的心血管不良事件，術(shù)后必須采用抗血小板治療。 硫酸氫氯吡格雷是抗血小板治療的有效藥物之一。 硫酸氫氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇地抑制ADP 與血小板受體的結(jié)合， 隨后抑制激活A(yù)DP 與糖蛋白GPⅡb/Ⅲα 復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。

本文通過(guò)影響因素試驗(yàn)分別對(duì)以普通包裝片和避光包裝片的兩種硫酸氫氯吡格雷片中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究和檢測(cè)，旨在提供一種可靠的包裝保證藥品生產(chǎn)、流通和使用中的安全有效。

1 儀器與材料

高效液相色譜儀(LC-15C 泵；紫外檢測(cè)器SPD-15C；自動(dòng)進(jìn)樣器；SIL-10AF 色譜工作站，日本島津)；硫酸氫氯吡格雷片（自制）；干燥箱(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)；KQ-250 型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；光照試驗(yàn)箱。

硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9%，中國(guó)藥品檢驗(yàn)所)； 硫 酸 氫 氯 吡 格 雷 對(duì) 照 品 雜 質(zhì)A (CAT.NO.1140586 USP ROCKVILLE MD LOT GOH250 118%)； 硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品B（CAT.NO.1140597 USP ROCKVILLE MD LOT G1H047 110%）；硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品雜質(zhì)C (CAT.NO.1140600 USP ROCKVILLE MD LOT F2H215 99%)；甲醇(色譜純，J&K SCIENTIFIC LTD)；乙腈(色譜純，J&K SCIENTIFIC LTD)；磷酸二氫鉀(優(yōu)級(jí)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；水為純凈水。

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗(yàn)樣品的放置

將硫酸氫氯吡格雷片Ⅰ（普通包裝）和Ⅱ（避光包裝）分別于60℃，相對(duì)濕度75%、92.5%及4500 lx 光照條件下放置10 d， 分別于第5 天和第10 天取樣分析。

2.2 有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定

采用HPLC 法測(cè)定硫酸氫氯吡格雷片有關(guān)物質(zhì)。

2.3.1 有關(guān)物質(zhì)檢查溶液的配制

系統(tǒng)適用性溶液的制備：精密稱取硫酸氫氯吡格雷約2.5mg,雜質(zhì)B 5mg,置100ml 量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。

供試品溶液的制備：取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于氯吡格雷75mg），精密稱定，置200ml 量瓶中，配制供試品溶液。

對(duì)照品溶液1 的配制：用硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品、氯吡格雷雜質(zhì)A 對(duì)照品和氯吡格雷雜質(zhì)C 對(duì)照品， 按照中國(guó)藥典2010 年版二部第二增補(bǔ)本的方法配制對(duì)照品溶液1（用作系統(tǒng)適用性色譜柱實(shí)驗(yàn)）。

對(duì)照品溶液2 的配制：用硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品，氯吡格雷雜質(zhì)A 對(duì)照品，氯吡格雷雜質(zhì)C 對(duì)照品，雜質(zhì)B 對(duì)照品，按照中國(guó)藥典2010 年版二部第二增補(bǔ)本的方法配制對(duì)照品溶液2（用作供試品測(cè)定）。

2.3.2 色譜條件和系統(tǒng)適用性色譜柱[1]

色譜條件和系統(tǒng)適用性： 按照中國(guó)藥典2010 年版二部第二增補(bǔ)本的方法進(jìn)行色譜條件和系統(tǒng)適用性色譜柱實(shí)驗(yàn)， 應(yīng)符合以下規(guī)定。供試品溶液氯吡格雷雜質(zhì)A 不得過(guò)0.5%， 氯吡格雷雜質(zhì)C 不得過(guò)1.0%，雜質(zhì)B 不得過(guò)0.3%，其它單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.2%，雜質(zhì)總量不得過(guò)1.5%。

2.3.3 測(cè)定方法

有關(guān)物質(zhì)檢查：精密量取各溶液10 ul，注入高效液相色譜儀，以外標(biāo)法計(jì)算。

2.3.4 測(cè)定結(jié)果

按規(guī)定取樣時(shí)間點(diǎn)取樣,研成細(xì)粉,按“2.3.1”制備待測(cè)對(duì)照品和各供試品溶液，檢測(cè)各溶液中硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)的含量，考察兩種硫酸氫氯吡格雷片的穩(wěn)定性，結(jié)果如下。

表1 5 天測(cè)定結(jié)果：普通包裝片

表2 5 天測(cè)定結(jié)果：遮光包裝片

表3 10 天測(cè)定結(jié)果：普通包裝片

表4 10 天測(cè)定結(jié)果：遮光包裝片

由測(cè)定結(jié)果可知：普通包裝片不穩(wěn)定，雜質(zhì)A、B、C 都遞增，受光照影響會(huì)變色，易吸潮，不方便儲(chǔ)存，質(zhì)量影響比較大。避光光包裝片比較穩(wěn)定，雜質(zhì)A、B、C 沒(méi)有明顯變化，質(zhì)量較好，所以采用避光密封保存。

3 討論

本文通過(guò)對(duì)普通包裝片和避光光包裝片在一定條件下放置后的有關(guān)物質(zhì)考察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普通包裝片有關(guān)物質(zhì)都有所增加，外觀亦發(fā)生明顯變化。 所以推薦硫酸氯吡格雷片用遮光密封保存。

[1]Ch.P(2010)VolⅡthe second supplement[S].2010:Appendix 325.