利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)肥胖2型糖尿病臨床療效觀察

孫壽廣，劉金婷，王雪梅（天津市寧河縣醫(yī)院內分泌科，天津 301500）

2型糖尿病主要病因是胰島素抵抗伴胰島素分泌不足所引起的葡萄糖、蛋白質以及脂肪代謝紊亂綜合征。近年來，隨著我國經濟的不斷發(fā)展以及生活方式的改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅著人們的健康和生活質量。二甲雙胍是治療2型糖尿病的基礎藥物之一，能有效降低胰島素抵抗和減輕體重，利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，可促進葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，增強胰島素的敏感性，改善胰島β細胞功能，并促進胰島β細胞的增殖。本研究以初診肥胖型2型糖尿病患者為研究對象，給予利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，對初發(fā)肥胖2型糖尿病有較好的療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2012年1月～2013年6月我院內分泌科門診初診肥胖2型糖尿病患者80例，均符合中國糖尿病指南2010版診斷標準，男45例，女35例，年齡20.0～58.0歲，平均（38.6±3.2）歲。BMI為28～32 kg/m2；空腹血糖（FBG）＞7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）＞8%。所有患者入選前從未接受降糖、降脂或胰島素治療，排除1型糖尿病、糖尿病酮癥、肝腎功能不全及以及嚴重的心血管疾病，并定期復查肝腎功能。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法：所有患者用藥期間均接受糖尿病相關知識教育，生活方式干預，在此基礎上給予二甲雙胍（商品名：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司），0.5 g/次，口服，3次/d，加用利拉魯肽（商品名：諾和力，丹麥諾和諾德公司）0.6 mg/d起始，1周后根據血糖及胃腸道耐受情況調整為1.2 mg或1.8 mg，皮下注射，1次/d。如治療期間有發(fā)生低血糖者，適當降低用藥劑量。

1.3 觀察項目：治療前和治療后每周由專人測量患者的體重、身高，并采血檢測空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h血糖（2 hBG）、同時計算體重指數（BMI）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR），每12周測1次糖化血紅蛋白（HbAlc），同時記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應及低血糖事件。

1.4 統(tǒng)計學處理：使用SPSS 13.0對各項資料進行統(tǒng)計、分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療后12周、24周患者的BMI、HOMA-IR、2 hBG、FBG、HbAlc均較治療前有所下降，結果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療24周與治療12周時比較，BMI、HOMA-IR、2 hBG、FBG、HbAlc進一步下降，結果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。治療期間胃腸道不良反應8例，隨著治療時間的延長，可逐步緩解，對治療療程無影響，無出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不良反應，無嚴重肝腎功能損害發(fā)生，3例出現(xiàn)低血糖事件，其中1例和患者過度節(jié)食有關。但低血糖均不嚴重，可以自行進食糾正。

3 討論

GLP-1是食物經過腸道時刺激腸道L細胞分泌的一種腸肽類激素。GLP-1具有促進胰島素合成和分泌、抑制B細胞凋亡、促進β細胞增殖和新生、抑制胰升糖素分泌、減少食欲、延緩胃排空、增強外周組織葡萄糖利用和減少肝糖輸出等生理作用[1]。然而天然GLP-1半衰期很短，僅為1～2 min，如果應用于臨床則需持續(xù)輸注以維持血藥濃度，故很難直接用于治療2型糖尿病[2]。利拉魯肽是一種新型長效GLP-1類似物，是將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，經過修飾后，利拉魯肽既保持了與天然GLP-1高達97%的同源性，又通過與白蛋白結合以及分子間自聯(lián)，抵抗DPP-4的降解，體內及體外實驗均證實，利拉魯肽保留了GLP-1的各種生理作用和治療優(yōu)勢，其半衰期為13 h，作用時間超過24 h，1次/d，注射即可達到降糖目的[3]。在本研究中，治療后的FBG、2 hPBG、HbA1C、HOMA-IR與治療前對比均明顯降低，顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍降糖效果顯著，同時能夠顯著改善胰島素抵抗，且通過治療24周與治療12周時比較顯示上述療效隨治療時間延長更加顯著。治療期間有8例出現(xiàn)了胃腸道反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，均發(fā)生在用藥第1～2周，隨隨治療時間的延長，可逐步緩解，對治療療程無影響。3例出現(xiàn)低血糖事件，其中1例和患者過度節(jié)食有關。低血糖均不嚴重，可以自行進食糾正，由于利拉魯肽刺激胰島素分泌具有高度的葡萄糖依賴性，當低血糖發(fā)生時，利拉魯肽對胰高血糖素的抑制作用減弱，因此，與傳統(tǒng)降糖藥物相比，低血糖發(fā)生率較低，在降低體重方面，治療前后BMI顯著地下降，上述結果與LEAD系列研究結果較為相似[4-8]。二甲雙胍作為經典的糖尿病治療藥物，已被AACE等國際糖尿病治療指南推薦為2型糖尿病一線用藥，Jendle等研究顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案在改善HbAlc的同時明顯降低患者體重，且86%的體重下降歸因于脂肪組織的減少，尤其是腹部內臟脂肪，對改善糖尿病患者胰島素抵抗有較大的幫助[9]。本項研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽在降低初發(fā)肥胖2型糖尿病患者體重方面具有顯著地療效，治療24周比治療前體重平均減少2.6 kg。綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍用于治療初發(fā)肥胖的2型糖尿病患者療效顯著，能夠有效降低和控制血糖及HbAlc水平，改善胰島β細胞功能，能顯著減輕體重，低血糖事件發(fā)生極少，用法和劑量調整簡便，安全可靠，值得在臨床上推廣應用。

表1 80例患者治療前后血糖、HbAlc、HOMA-IR和BMI的比較（± s ）

表1 80例患者治療前后血糖、HbAlc、HOMA-IR和BMI的比較（± s ）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與治療12周比較，②P＜0.05

時間 FBG（mmol/L） 2hBG（mmol/L） HbA1c（%） BMI HOMA-IR治療前 10.28±1.30 13.9±4.20 9.82±2.01 30.2±4.6 3.23±0.46治療12周 8.12±1.24① 10.72±1.42① 8.14±1.22① 28.1±2.6① 2.24±1.08①治療24周 7.26±1.05①② 9.52±1.53①② 7.21±1.32①② 27.8±2.4①② 1.24±0.68①②

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