吳夏筠 黃宏偉 董小萍 宋 嬋

對于年輕的卵巢惡性腫瘤患者，經(jīng)保留生育功能手術(shù)后行輔助化療，?？色@得較滿意的臨床結(jié)局，但化療藥物對女性卵巢功能破壞后常導(dǎo)致卵巢早衰，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育及排卵功能不可逆性的喪失，從而出現(xiàn)一系列軀體及精神心理癥狀，如月經(jīng)失調(diào)、絕經(jīng)、不孕等。本研究通過對保留生育功能的卵巢惡性腫瘤患者在常規(guī)化療的同時給予戈舍瑞林治療，以評估戈舍瑞林對卵巢功能的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析本院2010 年7 月～2014 年11月26 例接受了保留生育功能手術(shù)并在術(shù)后接受化療的卵巢惡性腫瘤患者的臨床資料，將26 例平均分為兩組，即研究組和對照組。研究組13 例，年齡在14 ～34 歲，平均年齡(23.43 ±3.83)歲;對照組13 例，年齡在17 ～36 歲，平均年齡(24.13 ±2.96)歲;患病前均月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)周期為28 ～35天。26 例患者均手術(shù)保留一側(cè)附件及子宮，術(shù)后病理證實研究組4 例為顆粒細(xì)胞瘤，4 例為上皮性卵巢癌，5 例為惡性生殖細(xì)胞腫瘤;對照組3 例為顆粒細(xì)胞瘤，3 例為上皮性卵巢癌，7 例為惡性生殖細(xì)胞腫瘤。

1.2 化療方案 兩組均接受術(shù)后輔助化療，療程3 ～6 個，均采用腹腔化療加靜脈聯(lián)合化療?；煼桨笧椴┤R霉素+依托泊苷+順鉑方案(BEP)12 例，紫杉醇+順鉑方案(PT)11 例，環(huán)磷酰胺+順鉑方案(PC)3 例。研究組化療期間加用的促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物戈舍瑞林(商品名諾雷德，zoladex;阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，為緩釋植人劑)。戈舍瑞林3.6 mg 腹部皮下注射，每周期注射1 次，每28 天為1 個周期。首次注射在化療前7 ～10 天，末次注射在化療結(jié)束前進(jìn)行。

1.3 術(shù)后隨訪 隨訪觀察化療結(jié)束3 個月、6 個月及1 年內(nèi)兩組患者月經(jīng)恢復(fù)例數(shù)的比率，兩組患者均在化療前1 天、治療過程中及化療結(jié)束后1 年內(nèi)每間隔3 個月分別抽血測定血清雌激素(E2)、促卵泡生成素(FSH)和促黃體生成素(LH)的水平，比較兩組激素水平的變化。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗，以p ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療后月經(jīng)恢復(fù)情況 26 例患者均完成治療。兩組化療前月經(jīng)周期均正常，化療后均出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，并均在6個月內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)。研究組11 例患者在治療結(jié)束后3 個月內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)，3 ～6 個月恢復(fù)正常月經(jīng)者2 例，平均月經(jīng)恢復(fù)時間為(2.31 ±2.03)個月;對照組單純化療后3 個月內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)者6 例，3 ～6 個月恢復(fù)正常月經(jīng)者7 例，平均月經(jīng)恢復(fù)時間為(3.91 ±2.10)個月，兩組比較，p ＜0.05。

2.2 化療后血清性激素水平 研究組E2 在戈舍瑞林治療后維持在絕經(jīng)后水平，LH、FSH 也明顯降低，與治療前相比差異明顯;治療結(jié)束后2 個月，各項激素水平又恢復(fù)至治療前水平。對照組在化療期間E2 水平逐漸降低，F(xiàn)SH 和LH 則明顯增加;化療結(jié)束后，E2 水平逐漸升高，F(xiàn)SH 和LH 則開始逐漸下降到絕經(jīng)前水平(圖1 ～圖3)。

圖1 兩組E2 對比

圖2 兩組LH 對比

圖3 兩組FSH 對比

3 討論

對于年輕的卵巢惡性腫瘤患者，經(jīng)保留生育功能手術(shù)后行輔助化療，?？色@得較滿意的臨床結(jié)局，而這些患者將面臨的是由于卵巢功能衰竭而帶來的負(fù)面影響?；熕幬飳π韵贀p傷的病理學(xué)機(jī)制尚未完全被闡明。目前所知化療藥物可以直接損傷卵母細(xì)胞使卵泡閉鎖、凋亡，并破壞卵巢內(nèi)部微血管網(wǎng)，使卵巢組織出現(xiàn)纖維化，最終導(dǎo)致卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量明顯減少甚至耗竭［1-2］。有研究［3］顯示，年輕婦女卵巢惡性腫瘤，行保留生育功能的手術(shù)后化療，可發(fā)生卵巢功能損害，發(fā)生率超過80%;卵巢功能損害表現(xiàn)為血清促性腺激素濃度升高，雌激素濃度降低，停經(jīng)或月經(jīng)異常，化療導(dǎo)致的停經(jīng)是可逆的。

有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)初潮前女性化療前卵巢功能的受損較輕，猜測用藥物模擬初潮前內(nèi)分泌狀態(tài)可能會達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的。早在1985 年，Ataya 等開始在動物模型中觀察到長效GnRH 激動劑可以保護(hù)環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵巢衰竭，隨后多個動物實驗證明GnRH 激動劑在動物體內(nèi)的卵巢功能保護(hù)作用。有研究［4-5］顯示，化療期間應(yīng)用戈舍瑞林可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)的卵巢功能衰竭。GnRH 類似物能抑制卵巢癌裸鼠皮下移植瘤的生長，同時上調(diào)AMH 分泌、減少動情次數(shù)、延長動情周期時間、增加原始卵泡+竇前卵泡率，從而保護(hù)卵巢功能［6-7］。臨床研究［8］表明，戈舍瑞林作用于人體是安全、有效的，其主要作用是降低雌激素水平而起到內(nèi)分泌治療的作用。本文主要研究化療期間應(yīng)用戈舍瑞林，使卵巢處于抑制狀態(tài)，從而使原始卵泡處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，避免化療藥物對卵巢功能的損害，最終達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的。

本研究結(jié)果顯示，對照組單純化療后3 個月內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)者6 例，3 ～6 個月恢復(fù)正常月經(jīng)者7 例，平均月經(jīng)恢復(fù)時間為(3.91 ±2.10)個月。與國內(nèi)外研究結(jié)果相似。而研究組11 例患者在治療結(jié)束后3 個月內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)，3 ～6 個月恢復(fù)正常月經(jīng)者2 例，平均月經(jīng)恢復(fù)時間為(2.31 ±2.03)個月。研究組月經(jīng)恢復(fù)率明顯高于對照組，月經(jīng)恢復(fù)時間也明顯縮短。

血清性激素檢查的結(jié)果顯示，對照組在化療期間E2 水平逐漸降低，F(xiàn)SH 和LH 則明顯增加;化療結(jié)束后，E2 水平逐漸升高，F(xiàn)SH 和LH 則開始逐漸下降到絕經(jīng)前水平。該結(jié)果可說明化療對卵巢功能的損害作用。研究組E2 在戈舍瑞林治療后維持在絕經(jīng)后水平，LH，F(xiàn)SH 也明顯降低，與治療前相比差異明顯;治療結(jié)束后2 個月，各項激素水平又恢復(fù)至治療前水平。有研究［9-10］表明應(yīng)用戈舍瑞林治療后第4、12、20周血清E2、FSH、LH 水平均比用藥前顯著降低，用藥后4 周E2 降至近絕經(jīng)水平，F(xiàn)SH、LH 亦處于較低水平。說明戈舍瑞林通過抑制垂體LH 及FSH 的分泌抑制卵巢E2 的生成，在化療期間抑制卵巢功能，從而減輕化療藥物對卵巢的損傷，達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的，并且這種作用是可逆的［11］。有資料［12］表明，戈舍瑞林作為一種可逆的卵巢功能抑制藥物，停止用藥1 年后，90%的患者月經(jīng)復(fù)潮。

綜上所述，保留生育功能的卵巢惡性腫瘤患者化療期間應(yīng)用戈舍瑞林，能有效地防止化療引起的卵巢功能損傷，使大多數(shù)中青年患者維持正常月經(jīng)及生育能力。因此，對于其他保留生育功能的惡性腫瘤女性患者，戈舍瑞林也提供了一種新的選擇及研究方向。

［1］ 艾 浩，牛建昭，薛曉鷗. 化療損傷性卵巢功能早衰小鼠動物模型的研究［J］.中國實驗動物學(xué)報，2007，15(1):35 -38.

［2］ 王 飛，高利霞，鐘彩玲，等.三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病對女性患者卵巢功能的影響［J］. 現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12(10):10 -11.

［3］ 孫正怡，沈 鏗，郎景和，等.卵巢惡性腫瘤保留生育功能手術(shù)后化療對卵巢功能的影響［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2003，25(4):431 -433.

［4］ PEREYRA PACHECO B，MENDEZ RIBAS JM，MILONE G，et al.Use of GnRH analogs for functional protection of the ovary and preservation of fertility during cancer treatment in adolescents:a preliminary report［J］.Gynecol Oncol，2001，81(3):391 -397.

［5］ RECCHIA F，SAGGIO G，AMICONI G，et al. Gonadotropin - releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young womem with ealy breast carcinoma［J］.Cancer，2006，106(3):514 -523.

［6］ 張 英，陸芝英，嚴(yán)曉慧，等.促性腺激素釋放激素類似物抑制裸鼠卵巢癌移植瘤生長同時保護(hù)化療后卵巢功能的研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46(12):892 -897.

［7］ 陳 紅，巫巧雄，陳文萍. 促性腺激素釋放激素對人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR3 體外生長調(diào)控作用的研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10(11):30 -31.

［8］ BAUM M，HACKSHAW A，HOUGHTON J，et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer:Resultsfrom the ZIPP study［J］. Eur J Cancer，2006，42(7):895 -904.

［9］ 張志強(qiáng)，江澤飛，宋三泰，等.諾雷得聯(lián)合瑞寧治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究［J］. 癌癥進(jìn)展，2004，2(2):127 -130.

［10］ 趙淑珍，吳素慧.促性激素釋放激素類似物治療子宮內(nèi)膜異位癥副作用的臨床觀察［J］. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，43(4):302 -305.

［11］ 賈國叢，趙曉燕，任勝楠. 戈舍瑞林對絕經(jīng)前乳腺癌患者化療期間卵巢功能的保護(hù)［J］.中國普通外科雜志，2011，20(11):1188 -1191.

［12］ URRUTICOECHEA A，ARNEDOS M，WALSH G，et al. Ovarian protection with goserelin during adjuvant chemotherapy for premenopausal women with early breast cancer (EBC)［J］. Breast Cancer Res Treat，2008，110(3):411 -461.