第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療吉西他濱治療失敗進(jìn)展期胰腺癌的臨床觀察

彭小波，顏芳，王斌，傅強(qiáng)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

背景與目的：化療是晚期胰腺癌患者的主要治療手段，但目前尚沒有二線治療晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。本研究旨在評估白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧二線治療吉西他濱治療失敗進(jìn)展期胰腺癌的近期療效和安全性。方法：19例接受吉西他濱一線治療失敗的晚期胰腺癌患者，應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧二線治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇用藥劑量125 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1、8天給藥；替吉奧膠囊40 mg，口服，每日2次，第1～14天；每3周重復(fù)。結(jié)果：所有患者均可評價療效，其中完全緩解(complete response，CR)1例，部分緩解(partial response，PR)4例，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)9例，客觀有效率(objective response rate，ORR)為26.3%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為73.7%，中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為5.2個月。主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、消化道反應(yīng)、感覺神經(jīng)病變、疲乏和脫發(fā)等。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案二線治療既往吉西他濱治療失敗進(jìn)展期胰腺癌療效確切，且不良反應(yīng)可以耐受。

胰腺腫瘤；白蛋白結(jié)合紫杉醇；替吉奧；吉西他濱

胰腺癌是惡性程度極高的腫瘤之一，居癌癥死因的第4位［1-2］。美國國家癌癥研究所報(bào)道，2012年美國有3.739萬名患者死于胰腺癌，晚期胰腺癌5年生存率低于5%［3］。目前，吉西他濱(GEM)單藥化療是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，其中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為2～4個月，中位總生存期(overall survival，OS)為4.9～8.2個月。對于一線化療失敗晚期胰腺癌患者的化療藥物及治療方案，目前國內(nèi)、外還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此，迫切需要尋找療效好、不良反應(yīng)低的二線化療藥物。2013年9月6日，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于治療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的新適應(yīng)證。替吉奧是一種新型復(fù)方口服氟尿嘧啶類化療藥，在胰腺癌的治療中取得較好的療效［4-5］。關(guān)于中國晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者對白蛋白結(jié)合型紫杉醇的療效及耐受性國內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析了第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腫瘤科19例使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案治療吉西他濱治療失敗的進(jìn)展期胰腺癌的近期療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腫瘤科2012年6月—2014年4月應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案治療既往吉西他濱治療失敗的19例進(jìn)展期胰腺癌患者資料。其中男性14例，女性5例；年齡36～69歲，中位年齡59歲；PS評分：0分7例，1分12例；CA199>37 U/mL 12例，正常7例；原發(fā)腫瘤位于胰頭部5例，胰體尾腫瘤14例；術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移10例，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確診；②存在1個以上可評估測量轉(zhuǎn)移病灶；③PS評分為0～1分；④所有患者既往一線化療方案均含吉西他濱；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個月；⑥治療前血常規(guī)、肝功能在正常范圍。

1.2 治療方法

白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干粉使用0.9%氯化鈉注射液100 mL按說明書要求溶解后，靜脈滴注30 min，第1、8天給藥；替吉奧膠囊40 mg，口服，每日2次，第1～14天。每21 d為1個周期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇使用2～8個周期不等，治療4～8個周期后療效穩(wěn)定以上患者行替吉奧單藥(40 mg，口服，每日2次，第1～14天，每3周重復(fù))維持治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇用藥前1 d未予抗過敏預(yù)處理，常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐?；熐靶醒Ｒ?guī)、生化、心電圖檢查，出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)者下個療程的化療藥物劑量減少15%～25%。

1.3 療效評價

所有患者每2個周期行影像學(xué)檢查，對腫瘤病灶進(jìn)行評估，根據(jù)美國癌癥研究所制定的實(shí)體腫瘤RECIST評估標(biāo)準(zhǔn)［6］，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partical response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)，CR＋PR為客觀有效率(objective response rate，ORR)，CR+PR+SD為疾病控制率(disease control disease，DCR)。PFS定義為從接受治療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或不能耐受情況的時間。SD以上患者繼續(xù)使用原方案，直至PD或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)或患者拒絕再使用。不良反應(yīng)按照NCICTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存時間采用Kaplan-Meier生存曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

19例患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療至少2個周期，最多8個周期，平均4.5個周期。在19例患者中，CR 1例、PR 4例、SD 9例、PD 5例，ORR為26.3%，DCR為73.7%，中位PFS為5.2個月。

2.2 不同亞組患者的療效分析

PS評分為0分、原發(fā)于胰體尾腫瘤、CA19-9水平正常、僅一處臟器轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者PFS較長且ORR較高，因患者數(shù)較少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(表1)。

2.3 不良反應(yīng)

在本研究中，患者常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、感覺神經(jīng)異常、脫發(fā)及消化道反應(yīng)；嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、脫發(fā)及感覺神經(jīng)異常。其中Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，發(fā)生率分別為31.6%、15.8%和10.5%。Ⅲ～Ⅳ度非血液學(xué)毒性主要為脫發(fā)和感覺神經(jīng)毒性，發(fā)生率均為10.5%。未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止治療及相關(guān)死亡患者(表2)。

表1 臨床特征與患者療效Tab. 1 Clinical characteristics and efficacy

表2 白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療的不良反應(yīng)Tab. 2 Adverse reaction of albumin-bound paclitaxel combined with S-1

3 討 論

多年來，晚期胰腺癌只有吉西他濱單藥化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是由于其療效有限，多數(shù)患者接受吉西他濱化療后不久便出現(xiàn)PD。目前對于晚期胰腺癌二線化療還沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，迫切需要尋找療效好，不良反應(yīng)低的二線化療藥物。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇和白蛋白結(jié)合形成的納米顆粒，主要利用細(xì)胞膜上“白蛋白受體(gp60)-細(xì)胞膜窖蛋白(caveolar)-腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)”的獨(dú)特靶向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使白蛋白結(jié)合型紫杉醇直接分布于腫瘤細(xì)胞，增加腫瘤間質(zhì)中的紫杉醇濃度，提高抗腫瘤活性。該藥物僅需30 min輸注，縮短藥物滴注時間，提高用藥劑量并顯示出更高的療效，因其去除了助溶劑，減輕了因助溶劑而引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，用藥前不需要預(yù)防過敏反應(yīng)的預(yù)處理治療，毒性更低、安全性更好［7-9］。替吉奧是新一代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按照1∶0.4∶1的比例組成。美國臨床腫瘤學(xué)會研究的最新數(shù)據(jù)表明，替吉奧單藥或聯(lián)合治療晚期胰腺癌的療效不低于吉西他濱［4-5］。

Hosein等［10］報(bào)道了應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療晚期胰腺癌的Ⅱ期研究，在該研究中，患者PS評分為0～2分，一線接受吉西他濱治療失敗后，應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療(100 mg/m2，第1、8、15天，每4周重復(fù)治療)，在19例患者中，PR 1例，SD 6例，半年生存率為58%，中位PFS為1.7個月，中位OS為7.3個月。非血液學(xué)毒性主要是Ⅰ或Ⅱ度惡心、厭食、嘔吐，Ⅲ、Ⅳ度粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和貧血分別為32%、11%和11%。

關(guān)于中國晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者對白蛋白結(jié)合型紫杉醇的二線治療的療效及耐受性國內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究將白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧二線治療既往接受吉西他濱治療失敗的進(jìn)展期胰腺癌患者，ORR為26.3%，DCR為73.7%，中位PFS為5.2個月。進(jìn)一步對不同亞組患者進(jìn)行PFS及近期療效分析，發(fā)現(xiàn)對于PS評分為0、原發(fā)于胰體尾腫瘤、CA19-9正常、僅一處臟器轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者PFS較長且ORR較高。近期有效率(ORR、DCR及中位PFS)均優(yōu)于Hosein等［10］的研究，這可能與我們研究中患者PS評分均為0～1分、患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療及在我們研究中有10例患者既往接受過手術(shù)治療相關(guān)。主要Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，發(fā)生率分別為31.6%、15.8%和10.5%。Ⅲ～Ⅳ度非血液學(xué)毒性主要為脫發(fā)和感覺神經(jīng)毒性，發(fā)生率均為10.5%。未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止治療及相關(guān)死亡患者，藥物的安全性和患者的耐受性良好。

綜上所述，對局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者，采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療吉西他濱治療失敗的進(jìn)展期胰腺癌具有較好的療效，并且不良反應(yīng)可以耐受，安全性較好，為晚期胰腺癌的二線化療提供了潛在的選擇。但由于本研究樣本量較少，且為回顧性總結(jié)，仍有待國內(nèi)通過進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)行觀察分析。

［1］ JEMAL A, SIEGEL R, XU J, et al. Cancer statistics, 2010［J］. CA Cancer J Clin, 2010, 60: 277-300.

［2］ MALVEZZI M, BERTUCCIO P, LEVI F, et al. European cancer mortality predictions for the year 2013［J］. Ann Oncol, 2013, 24: 792-800.

［3］ SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A, et al. Cancer statistics, 2012［J］. CA Cancer J Clin, 2012, 62: 10-29.

［4］ UENO H, LOKA T, IKEDA M, et al. Randomized phase Ⅲstudy of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study［J］. J Clin Oncol, 2012, 31: 1640-1648.

［5］ NAKAI Y, ISAYAMA H, SASAKI T, et al. A multicenter randomised phase Ⅱ trial of gemcitabine alone versus gemcitabine and S-1 combination therapy in advanced pancreatic cancer: GEMSAP study［J］. Br J Cancer, 2012, 106: 1934-1939.

［6］ TSUCHIDA Y, THERASSE P. Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST)［J］: new guidelines［J］. Med Pediatr Oncol, 2001, 37(1): 1-3.

［7］ GRADISHAR W J. Albumin-bound paclitaxel: a nextgeneration taxane［J］. Expert Opin Pharmacother, 2006, 7: 1041-1053.

［8］ WATKINS G, DOUGLAS-JONES A, BRYCE R, et al. Increased levels of SPARC(osteonectin) in human breast cancer tissues and its association with clinical outcomes［J］. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acid, 2005, 72: 267-272.

［9］ MICHA J P, GOLDSTEIN B H, BIRK C L, et al. Abraxane in the treatment of ovarian cancer: The absence of hypersensitivity reactions［J］. Gynecol Oncol, 2006, 100: 437-438.

［10］ HOSEIN P J, DE LIMA LOPES G JR, PASTORINI V H, et al. A phase Ⅱ trial of nab-paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer［J］. Am J Clin Oncol, 2013, 36(2): 151-156.

Clinical observation of albumin-bound paclitaxel plus S-1 in patients with advanced pancreatic cancer after the failure of gemcitabine

PENG Xiaobo, YAN Fang, WANG Bin, FU Qiang (Department of Oncology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

PENG Xiaobo E-mail: fumaye71@163.com

Background and purpose:Pancreatic cancer is often diagnosed at advanced stage, therefore, chemotherapy remains the cornstone of treatment for advanced pancreatic cancer. However, no standard regimen has been established as second-line therapy for advanced pancreatic cancer. The purpose of the study was to evaluate the efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel plus S-1 for the treatment of advanced pancreatic cancer patients in second-line setting after the failure of gemcitabine treatment.Methods:Clinical outcomes of 19 patients with advanced pancreatic cancer were analyzed. These patients received albumin-bound paclitaxel plus S-1 as second-line therapy after the failure of gemcitabine treatment. Albumin-bound paclitaxel was administered at a dose of 125 mg/m2over 30 minutes on day 1 and 8 of a 21-day cycle. From d1-14, all patients received oral S-1 40 mg/m2, twice daily.Results:All patients were available for evaluation. Of the 19 patients, 1 case got complete response (CR), 4 cases had partial response (PR) and 9 cases had stable disease (SD). The objective response rate (ORR) was 26.3%, the disease control rate (DCR) was 73.7% and the median progression free survival (PFS) was 5.2 months. The main toxicities include hematological toxicity, myodynia, gastrointestinal reactions, sensory neuropathy, fatigue and alopecia.Conclusion:The combination of albumin-bound paclitaxel and S-1 is effective and tolerated in the treatment of advanced pancreatic cancer patients who resistant to gemcitabine.

Pancreatic cancer; Albumin-bound paclitaxel; S-1; Gemcitabine

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.01.011

R735.9

A

1007-3639(2015)01-0063-04

2014-09-18

2014-12-20）

彭小波 E-mail:fumaye71@163.com