楊莉綜述 程璽 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

宮頸癌分子靶向治療的研究進(jìn)展

楊莉*綜述 程璽 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性常見、死亡率高的惡性腫瘤。盡管其手術(shù)及放化療治療日趨成熟，但對晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌尚無滿意的治療手段。分子靶向治療的進(jìn)展為這類患者的治療提供了新的思路。本文就針對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子通路、表皮生長因子受體、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、組蛋白去乙?；?、環(huán)氧化酶-2等的分子靶向類藥物在宮頸癌治療中的最新進(jìn)展作一綜述。

宮頸癌；分子靶向治療；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子；表皮生長因子受體；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；組蛋白去乙?；敢种苿画h(huán)氧化酶-2抑制劑

全世界范圍內(nèi)，宮頸癌占女性腫瘤發(fā)病率的第五位，占女性腫瘤死亡率的第四位［1］。據(jù)國際癌癥研究所(International Agency for Research on Cancer, IARC)最新統(tǒng)計資料顯示，2012年全球有52.8萬宮頸癌新發(fā)病例，26.6萬死亡病例［1］。

盡管手術(shù)和同步放化療可以治愈80%～95%的早期宮頸癌患者，但在局部晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者中未有令人滿意的治療手段。目前在晚期宮頸癌中廣泛應(yīng)用的順鉑聯(lián)合紫杉醇或拓?fù)涮婵祷煼桨傅挠行什▌佑?8.0%～46.3%之間，預(yù)計總生存期小于12個月［2-3］。對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，亟需尋找有效、低毒的治療方式，分子靶向治療的發(fā)展為其提供了新的思路。

1 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)

血管生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中具有重要意義。VEGF是一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，在生理和病理血管形成中發(fā)揮著重要的作用，是目前所知的最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子。VEGF是由二個糖蛋白單體以二硫鍵形式結(jié)合而成的二聚體，現(xiàn)已知人類VEGF有6種分泌型蛋白，即VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子PlGF-2，其中，最主要發(fā)揮促血管生成作用的是VEGF-A。當(dāng)VEGF與其酪氨酸激酶受體VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor)結(jié)合后可啟動一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路，最終刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管重建［4］。缺氧是促進(jìn)血管生成的重要因素之一［5］，其他調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)的因素還包括表皮生長因子、轉(zhuǎn)移生長因子、胰島素樣生長因子1、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子等［6］。

在宮頸癌中，在人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus, HPV)持續(xù)性感染時，常伴有HPV病毒的基因組整合，并導(dǎo)致抑癌基因P53的表達(dá)變化。HPV E6通過2條途徑導(dǎo)致P53基因發(fā)生功能失調(diào)。一方面，HPV E6阻止DNA損傷后引起的P53表達(dá)增加。另一方面，HPV E6與P53結(jié)合后導(dǎo)致P53泛素化，繼而降解，致一系列血管生成信號通路被激活，包括VEGF的上調(diào)［7］。此外，在實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，HPV E6可能獨(dú)立誘導(dǎo)乏氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor -1α, HIF-1α)表達(dá)，從而導(dǎo)致血管生成［8］。

既往研究發(fā)現(xiàn)，血管生成是宮頸癌的獨(dú)立危險因素。宮頸癌組織中，VEGF表達(dá)較正常宮頸組織高［9-10］，且VEGF表達(dá)水平升高與宮頸癌分期增加及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高、無病生存期(disease free survival, DFS)和總生存期(overall survival, OS)縮短等相關(guān)［11-12］。

目前已有一些針對VEGF通路的靶向治療藥物被開發(fā)，包括抗VEGF單克隆抗體及小分子VEGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。

1.1 貝伐單抗(Bevacizumab, Avastin)

貝伐單抗是一種人源化單克隆抗體IgG1，通過拮抗VEGF-A發(fā)揮作用［13］，其為FDA第一個批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞性肺癌及腎癌的抗血管生成藥物。

一項國際Ⅲ期臨床試驗(GOG240)研究了順鉑聯(lián)合紫杉醇+/-貝伐單抗與拓?fù)涮婵德?lián)合紫杉醇+/-貝伐單抗用于復(fù)發(fā)性、難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效及毒性反應(yīng)［14］。研究納入患者452例，根據(jù)治療方式不同，患者被隨機(jī)分為4組(表1)。結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵德?lián)合紫杉醇治療與順鉑聯(lián)合紫杉醇治療相比，發(fā)生腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險更高，但OS類似。化療聯(lián)合貝伐單抗治療與單純化療相比能延長OS3.7個月(17.0個月vs 13.3個月，P=0.004)及無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)(8.2個月vs 5.9個月)，并能獲得更高的緩解率(48% vs 36%，P=0.008)。貝伐單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，2級及以上高血壓的發(fā)生率更高(25% vs 2%)，3級及以上血栓形成率更高(8% vs 1%)，3級及以上胃腸道瘺發(fā)生率更高(3% vs 0%)。

Monk等［15］一項Ⅱ期臨床試驗(GOG227C)納入46例經(jīng)先期1～2種細(xì)胞毒藥物治療、有臨床可測量病灶及GOG PS評分≤2的晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，其中43例鱗癌、3例腺鱗癌。每3周應(yīng)用貝伐單抗(15 mg/kg)治療一次，直至疾病進(jìn)展或患者發(fā)生難以耐受的毒性反應(yīng)。5例(10.9%)部分緩解，11例(23.9%)疾病穩(wěn)定。中位PFS和中位OS分別為3.40個月和7.29個月。在這類患者中，單藥貝伐單抗治療較以前報道的其它化療藥物獲得了更長的中位PFS及OS。3～4級常見毒性主要包括：高血壓(15.20%)、疼痛(13.04%)、血栓栓塞(10.87%)、胃腸道反應(yīng)(8.69%)、貧血(4.35%)、其它心血管毒性(4.35%)、體質(zhì)衰弱(4.35%)等。1例(2.17%)患者因感染死亡 。表明貝伐單抗在復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌中作為二線或三線治療有效，患者耐受性較好。

Ⅱ期臨床試驗GSK107278試驗研究了順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵导柏惙慰乖趶?fù)發(fā)性宮頸癌中作為一線治療的療效及安全性［16］。27例患者6個月無進(jìn)展生存率為59%。26例患者中，1例完全緩解，8例部分緩解，中位緩解期為4.4個月。中位PFS為7.1個月，中位OS 13.2個月。3～4級血液系統(tǒng)毒性常見(82%患者血小板減少，74%白細(xì)胞減少，63%貧血，56%中性粒細(xì)胞減少)。78%的患者需要住院治療。因此順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委熀蠹佑秘惙慰箍蓪?dǎo)致明顯毒性。

表1 GOG240不同組用藥情況Tab. 1 Different treatment groups in clinical trial GOG240

在Kikuchi等［17］進(jìn)行的小型臨床試驗中，12例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受了貝伐單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇，其中7例聯(lián)合索拉菲尼治療，結(jié)果顯示，患者的中位PFS和OS分別為6個月和12個月。2例患者獲得臨床緩解(16.7%)，聯(lián)合索拉菲尼治療組4例局部緩解(57%)，不聯(lián)合組3例局部緩解(60%)。所有患者血液學(xué)毒性均小于1級，常見毒性為高血壓及鼻衄，治療后緩解。聯(lián)合索拉菲尼組約一半患者出現(xiàn)手足綜合征，均無需治療。

Ⅱ期臨床試驗RTOG-0417評估了在宮頸癌ⅠB-ⅢB期患者中，聯(lián)合放療和順鉑化療以及貝伐單抗治療的作用［18-19］。納入49例患者，結(jié)果顯示，3年OS、DFS和局控失敗率(locoreginal failure, LRF)分別為81.3%、68.7%和23.2%。主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移失敗率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗率分別為8.4%和14.7%。治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，15例患者在治療90天內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)，主要是血液系統(tǒng)方面不良反應(yīng)(80%)，共有18例患者在治療期間及隨訪中出現(xiàn)不良反應(yīng)。由此，在局部晚期宮頸癌患者同期放化療的同時聯(lián)合貝伐單抗治療是安全有效的，但仍需進(jìn)一步研究。

此外，尚有一些病例數(shù)較少的回顧性研究分析了貝伐單抗在臨床中的使用情況，具體見表2。

1.2 VEGFR-TKIs

VEGFR-TKIs通過抑制受體酪氨酸激酶活性，特異性阻斷VEGF介導(dǎo)的信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2.1 舒尼替尼(Sunitinib)

蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib malate, SUTENT)是一種口服的針對VEGFR-1、-2 及-3，PDGFR-α、-β以及c-KIT等的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。目前已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤以及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［20-22］。

在一項Ⅱ期臨床試驗中［23］，對19例局部晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者應(yīng)用舒尼替尼單藥治療，這些患者均接受過一線化療，組織學(xué)類型為鱗癌或腺癌。結(jié)果顯示無患者達(dá)到臨床緩解。中位無瘤生存期(DFS)為3.5個月，與貝伐單抗類似。5例患者出現(xiàn)瘺管形成(26.3%)，明顯比Ⅱ期臨床試驗中其它藥物在同類患者中所導(dǎo)致的高。此5例患者之前均接受過放療或聯(lián)合放化療。這種差異可能與患者入組標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，舒尼替尼多靶點(diǎn)作用所導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)有關(guān)。因此，舒尼替尼作為單藥應(yīng)用于宮頸癌治療可能無明顯活性。

1.2.2 帕唑帕尼(pazopanib)

帕唑帕尼是一種口服的，針對VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α/β以及c-KIT等多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。已被FDA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌［24-25］。

表2 貝伐單抗在臨床上應(yīng)用的回顧性分析及病例報道結(jié)果Tab. 2 Case series of cervical cancer using bevacizumab treatment

一項Ⅱ期臨床試驗(VEG105281)［26-27］比較了帕唑帕尼單藥及拉帕替尼單藥以及兩藥聯(lián)合在ⅣB期耐藥性或復(fù)發(fā)性宮頸癌中作為二線或以上的治療效果。228例患者納入研究，在中期評價后聯(lián)合治療組未再繼續(xù)治療。研究結(jié)果顯示：帕唑帕尼組(n=74)較拉帕替尼組(n=78)獲得較長的中位PFS(18.1周vs 17.1周，P<0.05)，帕唑帕尼組中位OS 49.7周，拉帕替尼組44.1周，但2者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。帕唑帕尼組7例患者(9%)，拉帕替尼組(5%)獲得臨床緩解。主要的3-4級不良反應(yīng)為腹瀉，其中帕唑帕尼組發(fā)生率11%，拉帕替尼組13%，聯(lián)合治療組20%。由此可見，帕唑帕尼在晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌中具有較好的生物學(xué)活性和較低的毒性，需通過臨床試驗進(jìn)一步驗證。

1.2.3 布立尼布(Brivanib)

布立尼布(Brivanib alaninate)是一種選擇性抑制VEGFR 2-3和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1-3的口服藥物［28］。有文獻(xiàn)報道，VEGFR和FGFR通路在血管生成方面可能互相影響，腫瘤對VEGFR抑制劑的抵抗可能由FGFR通路介導(dǎo)。布立尼布通過抑制VEGFR發(fā)揮抗血管生成作用，同時阻斷FGFR通路增強(qiáng)此作用，且可阻斷FGF通路介導(dǎo)的促腫瘤增殖效應(yīng)［29］。臨床前研究中，布立尼布在乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌及肺癌等模型中顯示了強(qiáng)力的抗血管生成的作用［30］。目前在耐藥性或復(fù)發(fā)性宮頸癌中一項Ⅱ期臨床試驗(GOG227G)正在進(jìn)行，擬評估口服丙氨酸布立尼布單藥治療在此類宮頸癌患者中作為二線治療的療效及安全性(www.clinicaltrials.gov)。

2 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)

EGF家族酪氨酸激酶受體由4種不同的受體組成：EGF1型(EGFR，ErbB-1或HER1)，ErbB-2(HER2)，ErbB-3(HER3)和ErbB-4(HER4)，該蛋白家族成員都擁有一個胞外配體結(jié)合區(qū)域，一個疏水跨膜區(qū)和胞內(nèi)含有酪氨酸激酶功能的區(qū)域。EGFR家族在細(xì)胞膜上以無活性單體形式存在，它的激活依賴于小分子配體和其它HER家族成員的存在。與配體結(jié)合后，EGFR形成同源二聚體或與家族其它成員形成異源二聚體，導(dǎo)致受體自身磷酸化和酪氨酸激酶活化，即受體發(fā)生活化［31］?；罨氖荏w隨后啟動一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路，包括PI3K/Akt/mTOR和Erk1/2等信號通路，最終誘導(dǎo)增殖、遷移、浸潤和血管形成［32］。

EGFR是第一個作為腫瘤治療靶點(diǎn)的生長因子受體，在人類多種惡性腫瘤中過度表達(dá)，且與預(yù)后不良相關(guān)［33］。EGFR在85%的宮頸鱗狀細(xì)胞癌病例中高表達(dá)，且其表達(dá)水平高低與分級及預(yù)后呈正相關(guān)［34］。同時，EGFR具有調(diào)節(jié)腫瘤放化療敏感性的作用。在動物移植瘤中，EGFR抗體與順鉑或多柔比星具有協(xié)同抗腫瘤作用。

針對EGFR的靶向治療藥物包括2類：抗EGFR的單克隆抗體(cetuximab, matuzumab及panitumumab)和EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(erlotinib、gefitinib及l(fā)apatinib)，前者可直接作用于EGFR的細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)，阻滯配體的結(jié)合，從而阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶的激活。而后者與ATP可逆性競爭結(jié)合EGFR細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的催化區(qū)域，從而抑制EGFR自體磷酸化及下游信號傳導(dǎo)，達(dá)到抑制EGFR功能的作用。

2.1 西妥昔單抗(Cetuximab, Erbitux)

西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體IgG2，被批準(zhǔn)與放療聯(lián)合用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，以及與化療聯(lián)合用于治療結(jié)直腸腺癌［35］。臨床前研究證實宮頸癌細(xì)胞對于西妥昔單抗介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性及生長抑制具有高度的敏感性［36］。

在晚期宮頸癌中，Ⅱ期臨床試驗評價了西妥昔單抗單獨(dú)、與順鉑聯(lián)合及與拓?fù)涮婵岛晚樸K聯(lián)合應(yīng)用的情況，結(jié)果顯示西妥昔單抗在宮頸癌治療中作用有限［37-39］。在采用順鉑單藥治療的GOG-0227E試驗［37］中，無臨床緩解患者，中位PFS及OS分別為1.97個月及6.70個月。在GOG-0076DD［38］中，西妥昔單抗和順鉑聯(lián)合用于晚期、耐藥性或復(fù)發(fā)性宮頸癌，27%的患者獲得臨床緩解，中位PFS和OS分別為3.91個月及8.77個月。GINECO試驗［39］中，西妥昔單抗聯(lián)合拓?fù)涮婵岛晚樸K用于晚期宮頸癌的治療，結(jié)果此試驗因骨髓毒性過大、感染率較高而被終止。在治療過程中，5例患者(28%)死亡，其中3例與藥物毒性相關(guān)(感染、發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥及肺栓塞)。一項研究放療和西妥昔單抗與順鉑聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期臨床試驗(GOG-9918)正在進(jìn)行，目前正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗有：西妥昔單抗聯(lián)合放療和同期順鉑化療在局部晚期宮頸癌中的應(yīng)用(NCT00292955、NCT00957411)；卡鉑與紫杉醇化療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的研究(www.clinicaltrials.gov)。

2.2 馬妥珠單抗(Matuzumab, EMD72000)

馬妥珠單抗是一種人源性單克隆抗體，競爭性抑制EGFR配體與其相結(jié)合。在一項Ⅱ期臨床試驗中［40］，馬妥珠單抗用于晚期鉑類化療后進(jìn)展的宮頸癌患者。38例患者中2例獲得臨床緩解，9例疾病穩(wěn)定。3-4級毒性反應(yīng)發(fā)生率低，主要為腹痛、肝毒性、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、腹瀉、眩暈、血小板減少、厭食、嗜睡、皮膚干燥及胰腺炎。對馬妥珠單抗在宮頸癌中的作用還需進(jìn)一步臨床試驗證實。

2.3 厄洛替尼(Erlotinib, OSI-774)

FDA批準(zhǔn)厄洛替尼治療肺癌，及與吉西他濱聯(lián)合用于胰腺癌的一線治療。在一項研究厄洛替尼單藥治療在耐藥性或復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌治療的Ⅱ期臨床試驗中，其療效不明顯［41］。但在厄洛替尼聯(lián)合順鉑及放療在局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床試驗中［42］獲得了較好的短期療效，23例患者在9個月的隨訪期內(nèi)，無1例進(jìn)展，21例(91.3%)獲得完全緩解，2例(8.7%)部分緩解?；颊吣褪苄院?，主要3級不良反應(yīng)為皮疹(20%)及腹瀉(12%)。

2.4 吉非替尼(Gefitinib, ZD1839)

FDA批準(zhǔn)用于治療鉑類及紫杉醇類耐藥的非小細(xì)胞性肺癌。一項Ⅱ期臨床試驗中［43］，吉非替尼被用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的二線或三線治療，但療效不顯著。中位TTP 37天，中位OS 107天。無患者獲得臨床緩解，20%的患者病情穩(wěn)定?；颊吣褪苄院茫饕涣挤磻?yīng)為胃腸道反應(yīng)及皮膚反應(yīng)。

2.5 拉帕替尼(Lapatinib, GW572016)

拉帕替尼是一類口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時抑制EGFR和Her-2的功能。在宮頸癌中，只有3%～9%的病例Her-2陽性，且在腺癌中比鱗癌常見［44-45］，Her-2的預(yù)后作用目前還存在爭議。拉帕替尼在Ⅱ期臨床試驗中被用于與帕唑帕尼比較在ⅣB期耐藥性或復(fù)發(fā)性宮頸癌中的療效及安全性［26］，結(jié)果參見前文敘述。

3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)

mTOR是磷脂酸肌醇(PI3K)/AKT信號通路中的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長、代謝、細(xì)胞周期及增殖等方面起重要作用。PI3K信號通路異?？砂l(fā)生于一系列腫瘤中，包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌。體外實驗證實在宮頸癌中，mTOR信號通路高表達(dá)，對宮頸癌HeLa細(xì)胞采用siRNA沉默mTOR及采用雷帕霉素抑制其作用后，可以抑制細(xì)胞生長［46］。

Temsirolimus(CCI-779)被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。一項Ⅱ期臨床試驗(NCT01026792) (www.clinicaltrials.gov)正在研究temsirolimus單藥治療在無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的療效及安全性。

4 組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylases inhibitors, HDACIs)

HDACIs能在體內(nèi)和體外抑制腫瘤細(xì)胞的生長，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞形態(tài)變化，促進(jìn)凋亡，促進(jìn)細(xì)胞分化［47-48］。在宮頸癌中，表觀遺傳變異被認(rèn)為在抑制抑癌基因、促進(jìn)腫瘤形成中起作用，因此組蛋白去乙?；缚梢宰鳛閷m頸癌治療的靶點(diǎn)［49］。

4.1 丙戊酸鎂/丙戊酸(magnesium valproate/ valproic acid)

丙戊酸鎂/丙戊酸是一種抗癲癇藥，近來發(fā)現(xiàn)其在抗癲癇的有效治療范圍內(nèi)，具有抑制組蛋白去乙酰酶的作用，在多種腫瘤中具有潛在的抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗表明，在宮頸癌患者中采用丙戊酸鎂單藥治療或聯(lián)合放化療時耐受性較好［50-51］。目前，有Ⅱ期臨床試驗正在研究在宮頸癌中聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鎂、井屈嗪以及放化療在中治療的療效及安全性(NCT00404326)(www.clinicaltrials.gov)。

4.2 Entinostat(MS275)

Entinostat是一種有效的口服HDAC抑制劑，是一種具有抗腫瘤作用的苯甲酰胺衍生物。其在胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌的移植瘤模型中均可有效縮小腫瘤體積［52］。目前僅有一項Ⅰ期臨床試驗報道1例晚期宮頸癌患者應(yīng)用Entinostat后，獲得10個月的疾病穩(wěn)定［53］。其在宮頸癌中的作用需進(jìn)一步臨床試驗證實。

5 環(huán)氧化酶-2抑制劑(cyclooxygenase-2 inhibitor)

環(huán)氧化酶(尤其是環(huán)氧化酶-2，cyclooxygenase-2, COX-2)是花生四烯酸代謝過程中的重要酶。它可以通過促進(jìn)血管新生及侵襲以及抑制凋亡促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長。報道表明，COX-2高表達(dá)與宮頸癌的局部進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后差相關(guān)［54-55］。采用非甾體類抗炎藥及COX-2特異性抑制劑，例如塞來西布以及rofecoxib均可以在體外和體內(nèi)對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗增殖作用［56］。

塞來西布(Celecoxib)是一類非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，可直接抑制COX-2。Celecoxib作用后能增強(qiáng)宮頸癌細(xì)胞對放療敏感性及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［56-57］。目前已有研究評價Celecoxib聯(lián)合放化療在局部晚期宮頸癌治療中的作用。Herrera等［58］研究結(jié)果顯示Celecoxib聯(lián)合同步放化療在宮頸癌治療中未獲益，治療后1年內(nèi)緩解率為82%，與報道的同步放化療獲得的緩解率、生存率結(jié)果相似［59］。除此之外，Celecoxib與放化療聯(lián)合后可以產(chǎn)生更多的晚期毒性。在RTOG0128試驗［60-61］中，78例患者接受了celecoxib、5-FU、順鉑、盆腔放療及腔內(nèi)近距放療治療，2年無瘤生存率及總生存率分別為69%和83%，31%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)，其中60%為初始治療失敗部位的復(fù)發(fā)。此外，這種聯(lián)合治療導(dǎo)致了更多的急性毒性反應(yīng)的發(fā)生。因此celecoxib聯(lián)合放化療在宮頸癌的研究沒能繼續(xù)進(jìn)行。

隨著針對宮頸癌分子靶點(diǎn)的研究深入，新的靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，給患者帶來了新的希望。但是，目前對宮頸癌有確切療效的靶向治療藥物還很有限，其遠(yuǎn)期效果及毒副作用尚待進(jìn)一步研究。我們期待更多有顯著療效的分子靶向藥物早日研發(fā)成功，單用或與化療聯(lián)合應(yīng)用，以提高晚期宮頸癌患者的生存和生活質(zhì)量。

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Update on the molecular targeted therapy for cervical cancer

YANG Li, CHENG Xi (Department of Gynecological Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

CHENG Xi E-mail: cheng-xi1@hotmail.com

Cervical cancer is one of the most common and deadliest cancers in females worldwide. Despite the treatment methods of surgery, radiotherapy and chemotherapy are maturing, the prognosis of patients with recurrent, advanced or metastatic cervical cancer remains poor. Molecular targeted therapy provides new hope for these patients. This review focuses on the advances in agents targeting vascular endothelial growth factor pathway, epidermal growth factor receptor, mammalian target of rapamycin, histone deacetylases and cyclooxygenase-2 in cervical cancer.

Cervical cancer; Molecular targeted therapy; Vascular endothelial growth factor; Epidermal growth factor receptor; Mammalian target of rapamycin; Histone deacetylases inhibitors; Cyclooxygenase-2 inhibitor

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.01.013

R737.33

A

1007-3639(2015)01-0073-08

2014-06-16

2014-09-28）

程璽 E-mail:cheng-xi1@hotmail.com

*:現(xiàn)在浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科工作。