系統(tǒng)評(píng)價(jià)艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性

陳艷霞，蘇 研，房向東，徐承云，徐高四，涂衛(wèi)平

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 330006)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

系統(tǒng)評(píng)價(jià)艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性

陳艷霞，蘇 研，房向東△，徐承云，徐高四，涂衛(wèi)平

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 330006)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的療效與安全性。方法按循證醫(yī)學(xué)的要求，制定相應(yīng)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及檢索策略，檢索PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library、Google Scholar、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等電子數(shù)據(jù)庫(kù)，限制時(shí)間為建庫(kù)至2014年3月，獲得艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)。由2位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果通過(guò)檢索初步獲得358篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共有7篇文獻(xiàn)納入本次分析。共納入研究患者1 571例，7項(xiàng)試驗(yàn)的Jadad評(píng)分超過(guò)4分。7篇文獻(xiàn)的整體Meta分析結(jié)果顯示，艾拉莫德治療RA其ACR20應(yīng)答率較對(duì)照組更高(OR=1.984，95%CI:1.169～3.369，P=0.011)。艾拉莫德治療RA其ACR50應(yīng)答率較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)(OR=1.801，95%CI:1.061～3.057，P=0.029)。艾拉莫德治療RA出現(xiàn)的不良事件與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(OR=1.012，95%CI:0.697～1.468，P=0.952)。結(jié)論艾拉莫德治療RA患者ACR20及ACR50應(yīng)答率更高，安全性比較上無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

艾拉莫德；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；Meta分析

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病。改變病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)可以控制RA的活動(dòng)，但其具有許多不足之處，患者個(gè)體間差異較大，對(duì)藥物的反應(yīng)程度也不一樣，患者會(huì)出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、逃逸、不良反應(yīng)等現(xiàn)象。目前，雖然RA的治療取得了很大的進(jìn)展，但是DMARD不是對(duì)所有患者均有效，期待已久的更有效的抗風(fēng)濕藥物-艾拉莫德已成為熱點(diǎn)研究。2011 年 8 月，艾拉莫德獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA) 批準(zhǔn)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)。艾拉莫德屬疾病修飾性抗風(fēng)濕病藥物，它通過(guò)降低白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6 和腫瘤壞死因子-α[1]等細(xì)胞因子水平而產(chǎn)生抗風(fēng)濕病作用。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)艾拉莫德治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析分析，以期為艾拉莫德的療效和安全性評(píng)價(jià)及臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)采用主題詞、關(guān)鍵詞、手工檢索等方法，檢索PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library、Google Scholar、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等電子數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞包含“iguratimod、rheumatoid arthritis、RA、T-614”與“randomized controlled trial、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，限制時(shí)間為建庫(kù)至2014年3月，同時(shí)檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診RA[2]；(2)符合活動(dòng)性RA的診斷[3]；(3)RCT；(4)干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予艾拉莫德治療，對(duì)照組為非艾拉莫德治療。(5)數(shù)據(jù)齊全：達(dá)到ACR20或ACR50緩解的病例數(shù)、發(fā)生不良事件病例數(shù)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCT；(2)試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不全；(3)重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)或論文。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 依照J(rèn)adad評(píng)分量表標(biāo)準(zhǔn)[4]，兩位研究者對(duì)所有納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。Jadad評(píng)分項(xiàng)目：(1)研究方法是否為隨機(jī)對(duì)照；(2)隨機(jī)方法是否正確；(3)是否采用盲法；(4)盲法設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)；(5)有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，原因是否描述清楚。Jadad 得分為0～7 分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位研究者分別對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)包含第一作者、文獻(xiàn)年份、研究患者總數(shù)、ACR20病例數(shù)、ACR50病例數(shù)、不良事件發(fā)生數(shù)、艾拉莫德使用劑量、對(duì)照組使用藥物及劑量、療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)間。若兩位研究者所提取的數(shù)據(jù)有差異，則進(jìn)行討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata12.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入研究異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性；25%

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索和一般情況 通過(guò)檢索初步獲得358篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共有7篇文獻(xiàn)納入本次分析。7篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2007～2014 年，共納入患者1 571例，艾拉莫德組1 007例，對(duì)照組618例[5-11]。7項(xiàng)研究均為RCT，且報(bào)道了失訪和退出情況。見(jiàn)表1。

2.2 整體Meta分析 7項(xiàng)研究Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖1，艾拉莫德治療RA其ACR20應(yīng)答率更高(OR=1.984，95%CI：1.169～3.369，P=0.011)。艾拉莫德治療RA其ACR50應(yīng)答率較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)(OR=1.801，95%CI：1.061～3.057，P=0.029，P<0.05)。ACR20比較異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=85.5%)及ACR50比較異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=82.3%)提示存在明顯異質(zhì)性，因此均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。為研究異質(zhì)性來(lái)源，作者對(duì)納入的7項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析(圖2)，顯示各項(xiàng)研究間不存在明顯異質(zhì)性。

2.3 不良事件發(fā)生比較Meta分析 7項(xiàng)研究不良事件比較Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=64.8%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，分析結(jié)果顯示艾拉莫德治療RA出現(xiàn)的不良事件與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.012，95%CI：0.697～1.468，P=0.952)，說(shuō)明艾拉莫德治療RA在安全性方面與其他藥物比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

2.4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 采用Begger檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示P=0.144，提示基本不存在發(fā)表偏倚。

圖1 艾拉莫德組與對(duì)照組ACR20、ACR50比較森林圖

圖2 納入研究的敏感性分析

表1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況

續(xù)表1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況

T-614：艾拉莫德；MTX：甲氨蝶呤;-:此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)。

3 討 論

RA是一種復(fù)雜且難以治愈的自身免疫性疾病，具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制并可引起多器官的病理變化[12]。DMARDs可以控制RA的活動(dòng)，但其具有許多不足之處，患者個(gè)體間差異較大，對(duì)藥物的反應(yīng)程度也不一樣，雖然目前在RA的治療中取得了很大的進(jìn)展，但是DMARDs不是對(duì)所有患者均有效，仍有其治療的局限性。應(yīng)用生物制劑治療RA是當(dāng)前的熱點(diǎn)，但其不良反應(yīng)方面尤其是誘發(fā)腫瘤發(fā)生目前仍缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)[13]。本研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德治療RA患者ACR20及ACR50的應(yīng)答率均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為RA患者的治療帶來(lái)了新的希望。艾拉莫德治療RA主要的作用機(jī)制為抗炎作用、抑制免疫球蛋白合成、抑制細(xì)胞因子生成及抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成[14]。本研究納入的文獻(xiàn)研究結(jié)果[5]也顯示艾拉莫德在治療RA終點(diǎn)療效觀察時(shí)，其次要指標(biāo)如血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、IgG、IgM、IgA等指標(biāo)較對(duì)照組有明顯改善。

研究結(jié)果顯示艾拉莫德與對(duì)照組比較在不良事件發(fā)生上無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，考慮與各研究樣本量少、觀察時(shí)間及基礎(chǔ)用藥有關(guān)，一項(xiàng)艾拉莫德長(zhǎng)期治療RA 患者安全性進(jìn)行研究提示，394 例RA 患者在為期100周治療中，該藥安全性評(píng)價(jià)表明是可以長(zhǎng)期使用，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)18.3%，故在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切檢測(cè)其變化[15]。Hara等[6]發(fā)現(xiàn)艾拉莫德治療RA的不良反應(yīng)主要是肝酶升高，其他包括皮膚瘙癢、腹痛、貧血、胃腸功能紊亂及消化道潰瘍。雖然這些不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，但依然需要密切監(jiān)視。Ishiguro等[7]對(duì)急性RA患者單用甲氨蝶呤療效不良后使用艾拉莫德治療，其不良反應(yīng)貧血、鼻咽炎、淋巴細(xì)胞下降等均明顯減輕，在參加的253例患者中未見(jiàn)死亡。因此可見(jiàn)，艾拉莫德治療RA的不良反應(yīng)意見(jiàn)不完全一致。當(dāng)然使用甲氨蝶呤的不良反應(yīng)包括了對(duì)肝功能的損害，在使用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德的治療中，難以區(qū)分肝異常的原因是由哪種藥物引起。因此，需要更多的研究及更大的樣本量來(lái)評(píng)價(jià)艾拉莫德治療RA的安全性。

在Meta分析中，若存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性時(shí)，分析結(jié)果是不可靠的，因此在下結(jié)論時(shí)也需要十分謹(jǐn)慎。在本結(jié)果中，當(dāng)對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析時(shí)，雖然得到了艾拉莫德治療RA患者ACR20及ACR50應(yīng)答率較高，但其存在有意義的異質(zhì)性，考慮異質(zhì)性來(lái)源于：(1)試驗(yàn)組用藥量及用藥時(shí)間存在差異；(2)對(duì)照組用藥情況不完全一致；(3)研究的人群存在地域性的差異；(4)研究患者病程及前期用藥不完全一致。但在總體水平上，結(jié)果是有一定爭(zhēng)議的。

[1]Luo Q,Sun Y,Liu W,et al.A novel disease-modifying antirheumatic drug,iguratimod,ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling,distinct from methotrexate and leflunomide[J].J Immunology,2013,191(10):4969-4978.

[2]Hochberg MC,Chang RW,Dwosh I,et al.The American college of rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1992,35(5):498-502.

[3]Arnett FC,Edworthy SM,Bloch DA,et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum.1988,31(3):315-324.

[4]Jadad AR,Moore RA,Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[5]Lu LJ,Teng JL,Bao CD,et al.Safety and efficacy of T-614 in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis:a double blind,randomized,placebo-controlled and multicenter trial[J].Chin Med J,2008,121(7):615-619.

[6]Hara M,Abe T,Sugawara S,et al.Efficacy and safety of iguratimod compared with placebo and salazosulfapyridine in active rheumatoid arthritis:a controlled,multicenter,double-blind,parallel-group study[J].Mod Rheumatol,2007,17(1):1-9.

[7]Ishiguro N,Yamamoto K,Katayama K,et al.Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Mod Rheumatol,2013,23(3):430-439.

[8]Lu LJ,Bao CD,Dai M,et al.Multicenter,randomized,double-blind,controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with T-614 compared with methotrexate[J].Arthritis Rheum,2009,61(7):979-987.

[9]張玲玲，魏偉，肖峰，等.艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Ⅲ期臨床試驗(yàn)[C]//第十三次全國(guó)臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編,2012.

[10]劉小軍，魏琴，馮艷廣，等.艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國(guó)藥物與臨床,2013,13(11):1453-1454.

[11]張家永，郭進(jìn)，沈潔，等．MTX聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(1):98-99．

[12]McInnes IB,Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].N Z J Med,2011,365(23):2205-2219.

[13]Scott DL.Biologics-Based Therapy for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(1):30-43.

[14]張?jiān)闯?，王峰，王威?yán)，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新藥艾拉莫德[J].世界臨床藥物,2013,34(2):65-69.

[15]Hara M,Abe T,Sugawara S,et al.Long-term safety study of iguratimod in patients with rheumatoid arthritis[J].Mod Rheumatol,2007,17(1):10-16.

《重慶醫(yī)學(xué)》開(kāi)通微信公眾平臺(tái)

《重慶醫(yī)學(xué)》已開(kāi)通微信公眾平臺(tái)(微信號(hào)：ChongqingMedicine)，《重慶醫(yī)學(xué)》將以微信平臺(tái)渠道向廣大讀作者發(fā)送終審會(huì)動(dòng)態(tài)報(bào)道、各期雜志目錄、主編推薦文章、學(xué)術(shù)會(huì)議、《重慶醫(yī)學(xué)》最新資訊等消息。歡迎廣大讀作者免費(fèi)訂閱。讀作者可以點(diǎn)擊手機(jī)微信右上角的“+”，在“添加朋友”中輸入微信號(hào)“ChongqingMedicine”，或在“添加朋友”中的“查找公眾號(hào)”一欄輸入“重慶醫(yī)學(xué)”，添加關(guān)注。

陳艷霞(1988-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腎臟內(nèi)科的基礎(chǔ)與臨床研究。

△通訊作者，E-mail:xiangdongfang818@sina.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.18.046

R593.22

B

1671-8348(2015)18-2572-03

2014-12-28

2015-02-16)