李喜鳳，安 碩，張偉曉，王優(yōu)湑，賈永艷

河南中醫(yī)學(xué)院，鄭州 450046

桔梗方是由桔梗，配伍西青果、羅漢果等輔佐藥制備而成的中藥新藥，主要用于急、慢性咽炎、慢性扁桃體炎、咽喉腫痛干燥、聲音嘶啞等癥。其主要制備工藝為中藥材經(jīng)適宜溶媒提取，濃縮，噴霧干燥得干粉后，再添加適宜的輔料，乙醇作為潤濕劑，制成顆粒后壓片。桔梗作為方中君藥，主要藥理活性成分為桔梗皂苷［1］，具有化痰止咳、利咽開音、宣暢肺氣、排膿消癰的功效［2］。在桔梗方的制備工藝研究中，發(fā)現(xiàn)桔梗方浸膏采用鼓風(fēng)干燥、真空干燥時(shí)，生產(chǎn)周期較長;且烘箱溫度過高，導(dǎo)致藥粉顏色變深，不同批次干燥粉末顏色差異較大，結(jié)塊嚴(yán)重，需進(jìn)行下一道粉碎工藝;同時(shí)皂苷類等有效成分出現(xiàn)不同程度的損失，而制備工藝過程中桔梗總皂苷的質(zhì)量對該藥的成型和質(zhì)量起關(guān)鍵作用。

目前，在工業(yè)化生產(chǎn)中中藥提取液的干燥采用噴霧干燥工藝的較多，噴霧干燥因其干燥時(shí)間短、干燥面積大、有效成分破壞少等優(yōu)點(diǎn)，正逐漸成為中藥液態(tài)物料干燥的一種較為理想的方法［3］。本文對桔梗方噴霧干燥工藝進(jìn)行研究和優(yōu)化，為噴霧干燥在桔梗方提取液工業(yè)化生產(chǎn)使用中提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

1.1.1 儀器

SY-6000 小型噴霧干燥機(jī)(上海世遠(yuǎn)生物設(shè)備工程有限公司)，UV-1800PC 紫外-可見分光光度計(jì)(上海美譜達(dá)儀器有限公司)，N-1100 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛郎儀器有限公司)，SB-1100 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀水浴鍋(上海愛朗儀器有限公司)，SXHW 型電熱套(鞏義市英峪予華儀器廠)，SHZ-D 循環(huán)水式真空泵(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)，KQ-100E 型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)，YUPINGFA2004b 型電子天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司)。

1.1.2 材料

桔梗飲片(湖北金貴中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號131101)，西青果(河北楚風(fēng)中藥飲片有限公司，生產(chǎn)批號:130601)，羅漢果(毫州市永剛飲片廠有限公司)，桔梗皂苷D 對照品(成都曼斯特生物科技有限公司，經(jīng)高效液相色譜法測定含量達(dá)99.6%以上，批號:MUST-12082211)，香草醛(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，生產(chǎn)批號130329)，無水乙醇(天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠)，高氯酸、正丁醇(天津富宇化工)等試劑均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 桔梗方的工藝流程

采用正交設(shè)計(jì)篩選出的最佳提取方法進(jìn)行提取，即取適量桔梗飲片，加8 倍量70%乙醇提取2次，每次3 h，合并濾液，真空濃縮;稱取適量羅漢果、西青果飲片，加10 倍量水回流提取3 次，每次2 h，合并濾液，真空濃縮。合并濃縮液，對濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，即得桔梗方噴霧干燥粉末。

1.2.2 桔?？傇碥蘸繙y定

參照楊壯［4］比色法測定桔梗中桔?？傇碥盏暮?，略作修改。

1.2.2.1 對照品溶液的制備

精密稱取桔梗皂苷D 對照品3.87 mg 置于10 mL 量瓶中，加甲醇溶解，并稀釋至刻度，搖勻，備用。

1.2.2.2 最大吸收波長的確定

精密移取0.4 mL 對照品及0.2 mL 供試品溶液于具塞試管中，于70 ℃水浴蒸發(fā)至干，加入5%香草醛-冰醋酸0.2 mL(現(xiàn)配現(xiàn)用)，高氯酸0.8 mL，于60 ℃水浴保溫顯色15 min，冰水浴中冷卻5 min。加冰醋酸5 mL，搖勻，立即于分光光度計(jì)400～800 nm 波長下掃描，同時(shí)空白溶液作參比。對照品及供試品的最大吸收波長均在478 nm，故以478 nm 為檢測波長。

1.2.2.3 線性關(guān)系考察

分別精密吸取對照品溶液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8 mL，置具塞試管中，于70 ℃水浴揮干，加入5%香草醛-冰醋酸(現(xiàn)配現(xiàn)用)0.2 mL，高氯酸0.8 mL，于60 ℃水浴顯色15 min，冰水浴中冷卻5 min。加冰醋酸5 mL，搖勻，以同法平行處理的空白溶劑為空白，在478 nm 處測定吸光度。以對照品濃度X(mg/L)為橫坐標(biāo)，吸光度值A(chǔ) 為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程為:Y=0.0093x+0.0301(r2=0.9997)。

1.2.2.4 供試品溶液制備

準(zhǔn)確稱取桔梗方噴霧干燥粉末0.5 g，用20 mL蒸餾水溶解，用水飽和的正丁醇萃取(4 ×20 mL)，合并萃取液，回收正丁醇至干，殘?jiān)眉状既芙廪D(zhuǎn)移至50 mL 量瓶中，定容，搖勻，即得。按1.2.2.3 項(xiàng)下測定方法測定吸光度值，結(jié)合回歸方程計(jì)算得到桔?？傇碥蘸?。

1.2.3 水分測定方法［5］

按照《中華人民共和國藥典》2010 年版(一部)附錄XAh 水分法(烘干法)。

1.2.4 出粉率測定方法

取一定桔梗方濃縮液，置干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴至完全揮干，在105 ℃下干燥3 h，冷卻，稱重，即出膏重量。再取相同體積的濃縮液進(jìn)行噴霧干燥，將得到的噴霧干燥粉末精密稱重，即粉末重量。

1.2.5 噴霧干燥條件優(yōu)化單因素實(shí)驗(yàn)［6-9］

本實(shí)驗(yàn)選取桔梗方提取液的相對密度，進(jìn)料量，進(jìn)風(fēng)口溫度作為影響桔梗方噴霧干燥工藝的考察因素。

1.2.5.1 提取液相對密度

將相對密度分別為1.04、1.06、1.08、1.10(25℃)的桔梗方提取液進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)料量25%，進(jìn)風(fēng)口溫度:180 ℃，空氣流量:700 H/L)，以物料干燥情況、出粉率為指標(biāo)，研究不同提取液密度對噴霧干燥效果的影響。

1.2.5.2 進(jìn)料量

將桔梗方提取液(相對密度1.06)分別以不同進(jìn)料量噴入干燥塔內(nèi)進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)口溫度:180 ℃，空氣流量:700 H/L)，以物料干燥情況、出粉率和含水率為指標(biāo)，研究進(jìn)料量對噴霧干燥效果的影響。

1.2.5.3 進(jìn)風(fēng)口溫度

將桔梗方提取液(相對密度1.06)分別在不同的進(jìn)風(fēng)口溫度下噴入干燥塔內(nèi)進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)料量25%，空氣流量:700 H/L)，以物料干燥情況，出粉率，總皂苷含量，含水率為指標(biāo)，觀察進(jìn)風(fēng)溫度對噴霧干燥效果的影響。

1.2.6 噴霧干燥正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在單因素考察的基礎(chǔ)上，選取進(jìn)料量、進(jìn)風(fēng)口溫度、空氣流量、藥液相對密度為考察因素，每個(gè)因素設(shè)3 個(gè)水平，以噴干粉出粉率、總皂苷含量和噴干粉的含水率為指標(biāo)，按L9(34)正交表安排試驗(yàn)。取桔梗方提取液，等分成9 份，每次進(jìn)樣100 mL 進(jìn)行噴霧干燥。因素水平見表1。

表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表Table 1 Factors and levels of orthogonal experiment

2 結(jié)果與分析

2.1 噴霧干燥單因素試驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 提取液相對密度

提取液相對密度低，霧化形成的粒子細(xì)，被尾氣帶走的粉多，物料雖然干燥，但是出粉率低;提取液相對密度過高，浸膏黏度大，易堵塞管道，霧化困難，且霧化形成的顆粒大，含水率高，物料易粘結(jié)。因此，當(dāng)浸膏相對密度選擇在1.04～1.08(25 ℃)進(jìn)行噴霧干燥時(shí)可得質(zhì)量較好的噴霧干燥粉末(表2)。

表2 提取液密度的考察Table 2 Investigation of relative density of extract

2.1.2 進(jìn)料量

由表3 可知，在噴霧干燥過程中，進(jìn)料量不同，對物料干燥情況，出粉率，含水率都有明顯的影響。在進(jìn)料量為25%時(shí)，出粉率最高。進(jìn)料量大時(shí)物料容易出現(xiàn)粘結(jié)的現(xiàn)象，含水率高，出粉率也較低，不利于進(jìn)行噴霧干燥。

表3 進(jìn)料量的篩選Table 3 Screening of feeding amount

2.1.3 進(jìn)風(fēng)口溫度

在噴霧干燥過程中，進(jìn)風(fēng)口溫度不同，物料干燥情況有明顯的變化，溫度小于160 ℃時(shí)，物料粘結(jié)比較明顯，此溫度不適宜進(jìn)行桔梗方的噴霧干燥?？傇碥蘸坑屑?xì)微的變化，而對含水率和出粉率的變化影響大一些。在180 ℃時(shí)，出粉率最高，含水率相對也較低。具體結(jié)果見表4。

表4 進(jìn)風(fēng)口溫度的考察Table 4 Investigation of inlet air temperature

2.2 噴霧干燥正交試驗(yàn)結(jié)果

采用綜合評分法［10］，將出粉率、總皂苷含量最高的分別定為10 分，其他各項(xiàng)依次與之對比評分，將含水率最低的同樣計(jì)為10 分，其他各項(xiàng)依次與之對比評分。桔梗為方中主藥，故桔?？傇碥蘸?a)和出粉率(b)的權(quán)重系數(shù)各為0.4，含水率(c)的權(quán)重系數(shù)為0.2，綜合評分為0.4a +0.4b +0.2c。正交試驗(yàn)結(jié)果和方差分析結(jié)果見表5、表6。

表5 正交試驗(yàn)結(jié)果Table 5 Results of orthogonal experiments

表6 方差分析表Table 6 Variance analysis table

由直觀分析可知，各因素對噴霧干燥過程的影響順序?yàn)镈 藥液相對密度＞C 空氣流量＞A 進(jìn)料量＞B 進(jìn)風(fēng)口溫度。以極值最小的B 因素為誤差項(xiàng)進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明，因素A、C、D 對噴霧干燥工藝影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，B 對噴霧干燥的影響不顯著，結(jié)合單因素試驗(yàn)，以及工藝生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益，確定桔梗方提取液的噴霧干燥最佳工藝為A2B2C2D2。即進(jìn)料量為25%，進(jìn)風(fēng)口溫度為180℃，空氣流量為700 H/L，浸膏相對密度為1.07。

2.3 最佳工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

取同一批桔梗方提取液，等分為3 份，每份100 mL，按優(yōu)選的噴霧干燥工藝進(jìn)行3 次驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見表7，表明優(yōu)選的工藝穩(wěn)定可行。

表7 噴霧干燥驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)Table 7 Verification of optimized spray-drying conditions

3 結(jié)論與討論

采用SY-6000 小型噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，確定桔梗方噴霧干燥工藝為:進(jìn)料量25%，進(jìn)風(fēng)口溫度180 ℃，空氣流量700 H/L，提取液相對密度1.07(25 ℃)。噴霧干燥后，提取液直接變成粉末，該法具有速度快、物料受熱時(shí)間短、生產(chǎn)工序簡單、產(chǎn)品質(zhì)量可控性強(qiáng)、適合大工業(yè)生產(chǎn)等特點(diǎn)，故值得推廣。

根據(jù)桔梗方提取工藝的研究，確定了以70%乙醇溶液作為桔梗的提取溶媒。因中藥醇提液黏性大，其所含成分熔點(diǎn)較低，噴霧干燥時(shí)易粘壁，所以桔梗提取液減壓濃縮回收乙醇后再與其他兩味中藥的濃縮提取液合并。在單因素實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，桔梗方提取液在相對密度為1.06 到1.08 時(shí)比較合適，當(dāng)提取液密度較大時(shí)，藥液黏稠，容易堵塞管路，且粘壁現(xiàn)象比較嚴(yán)重，出粉率較低;若密度較低，霧化形成的粒子又太細(xì)，被尾氣帶走的粉增多，損失較大。

從正交試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，桔梗方提取液噴霧干燥時(shí)進(jìn)風(fēng)口溫度影響因素不大，結(jié)合單因素結(jié)果，進(jìn)風(fēng)溫度為180 ℃，出粉率最高，含水率相對較低，溫度適中，既可提高干燥效率，又可保證節(jié)約能源。以噴霧干燥方法直接制得藥粉，外觀均勻，有效成分含量損失少，操作過程簡單，且噴霧干燥過程快，有效地減少了工序造成的損失。在設(shè)備投資與操作運(yùn)行費(fèi)方面更為經(jīng)濟(jì)，適合于大生產(chǎn)。

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