徐紅燕 郭輝 殷軍蕾 宋成村 李琳 高紹榮山東省威海市立醫(yī)院南院區(qū)化療三科，山東威海264200

恩度隔日給藥聯(lián)合化療一線治療晚期消化道癌臨床觀察

徐紅燕 郭輝 殷軍蕾 宋成村 李琳 高紹榮▲
山東省威海市立醫(yī)院南院區(qū)化療三科，山東威海264200

目的評(píng)價(jià)恩度隔日給藥聯(lián)合化療一線治療晚期消化道癌的療效及毒副反應(yīng)。方法21例晚期消化道腫瘤患者，應(yīng)用恩度7.5 mg/m2（隔日一次）、奧沙利鉑85 mg/m2d1、亞葉酸鈣200 mg/m2IV d1、2，5-FU 400 mg/m2Ⅳd1、2，5-FU 2.4 g/m2CIV 46 h，每2周重復(fù)。結(jié)果近期有效率52.4%（11/21)，中位PFS時(shí)間12.7個(gè)月，1年生存率71.4%。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制及外周神經(jīng)毒性，發(fā)生率分別為66.9%、60.2%，多為Ⅰ~Ⅱ度。結(jié)論恩度隔日給藥聯(lián)合化療治療晚期消化道癌療效好，不良反應(yīng)可耐受。

晚期消化道癌；恩度；隔日給藥；一線化療

消化道癌為常見(jiàn)的惡性腫瘤，2013年全國(guó)腫瘤中心調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，消化道腫瘤占全部癌癥發(fā)病率的43.3%，其中胃癌、腸癌、食管癌發(fā)病率分別排在第2、3、5位。晚期消化道癌的治療以化療為主，化療主要藥物包括鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉類及伊立替康，聯(lián)合分子靶向藥物貝伐珠單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗可提高化療療效，但西妥昔單抗、曲妥珠單抗需有對(duì)應(yīng)的基因靶點(diǎn)，僅用于K-ras基因野生型的晚期腸癌患者及HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者；貝伐珠單抗為抗腫瘤血管生成的代表藥物，2010年即被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療，但其副反應(yīng)相對(duì)較大，貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要是出血、胃腸道穿孔、動(dòng)脈血栓、蛋白尿、高血壓、傷口愈合綜合征[1，2]等，且部分副作用為致命性。上述靶向藥物均價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)原因使晚期消化道癌靶向聯(lián)合化療在基層醫(yī)院應(yīng)用較少。我科自2012年2月以來(lái)應(yīng)用我國(guó)自主研發(fā)的作用于血管內(nèi)皮的分子靶向藥物恩度聯(lián)合化療方案FOLFOX6一線治療晚期消化道癌21例，取得較好療效，且有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1~6月晚期消化道癌患者21例，全部經(jīng)組織病理學(xué)確診，均為腺癌。其中胃癌14例，大腸癌5例，十二指腸癌2例；男15例，女6例；年齡34～70歲，中位年齡58歲；腹膜及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移3例，卵巢轉(zhuǎn)移2例，多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移3例；臨床分期為Ⅳ期，均具有可測(cè)量病灶；所有患者均為一線治療；無(wú)心、肺、腦等重要器官嚴(yán)重功能障礙；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。

1.2 治療方法

恩度（先聲麥得津生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20050088，規(guī)格：15 mg/3 mL/支）15 mg隔日一次（直至所有化療療程結(jié)束）?；煼桨高x擇FOLFOX6方案，奧沙利鉑85 mg/m2d1，左亞葉酸鈣100 mg/m2ivdrip 2 h d1，氟尿嘧啶400 mg/m2Ⅳd1，2.4 g/m2CIV 46 h；每周期評(píng)價(jià)治療不良反應(yīng)，每2周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)按應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為全部緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：縮小至少30%，至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間；進(jìn)展（PD）：病灶增加超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶。無(wú)進(jìn)展生存（PFS）指從開(kāi)始治療到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，統(tǒng)計(jì)1年生存率。毒副反應(yīng)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床療效

21例患者均行2周期以上治療，共接受了191周期，其中恩度聯(lián)合FOLFOX6方案125周期，平均治療8.3周期，其中治療10周期9例，4～9周期9例，3周期2例，2周期1例。CR 3例，PR 8例，SD 7例，PD 3例，有效率（CR+PR）52.4%（11/21）。

2.2 患者生存時(shí)間

21例患者中位PFS 12.7個(gè)月（3.5個(gè)月～19個(gè)月），1年生存率71.4%（15/21）。

2.3 毒副反應(yīng)

主要毒副作用為骨髓抑制（68.1%），其中Ⅲ～Ⅳ15.7%（30/191）；外周神經(jīng)毒性發(fā)生率60.2%，Ⅲ～Ⅳ度5.8%；惡心、嘔吐52.4%，Ⅲ～Ⅳ度9.9%；肝腎功能損害27.2%，多為Ⅰ～Ⅱ度；心臟毒性13.1%，均為Ⅰ～Ⅱ度，無(wú)因心臟毒性停藥或減量使用。見(jiàn)表1。

3 討論

20世紀(jì)70年代美國(guó)Judah Folkman率先提出了腫瘤生長(zhǎng)依賴血管形成的概念，抗腫瘤血管生成可以阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而控制腫瘤生長(zhǎng)?？鼓[瘤血管生成藥物的研發(fā)近10余年來(lái)已取得重大突破，抗腫瘤血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）、舒尼替尼、索拉非尼等已廣泛地應(yīng)用于臨床。恩度是我國(guó)自行研制的一類新藥，在天然血管內(nèi)皮抑素上加了9個(gè)氨基酸，使之更穩(wěn)定，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。在恩度的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，盡管單藥未顯示較好的臨床療效，但與化療聯(lián)合可提高非小細(xì)胞肺癌患者的RR、mTTP和CBR。故其批準(zhǔn)適應(yīng)癥為與化療藥物長(zhǎng)春瑞濱和順鉑聯(lián)合應(yīng)用，用于治療非小細(xì)胞肺癌。自2005年開(kāi)始用于臨床，隨著臨床研究的深入開(kāi)展，目前發(fā)現(xiàn)其具有廣譜的抑瘤活性，在消化道癌應(yīng)用方面目前已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)治療晚期胃癌方面的臨床研究顯示，恩度聯(lián)合化療有效率37.5%～40.0%，疾病控制率87.3%[3,4]。治療晚期大腸癌方面，潘永勤等[5]對(duì)恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效meta分析顯示，恩度治療組患者的CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、CBR（疾病控制率CR+PR+SD）明顯優(yōu)于單純化療組，分別為10.90%vs 2.73%，48.18%vs 30.91%，82.73% vs 55.45%，疾病進(jìn)展率明顯低于單純化療組，15.45% vs 41.82%。謝智華等[6]應(yīng)用恩度聯(lián)合化療用于Ⅱ、Ⅲ期大腸癌輔助治療的隨機(jī)對(duì)照研究，聯(lián)合恩度組3年P(guān)FS提高34%，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低81%。改善生活質(zhì)量方面，國(guó)內(nèi)研究表明應(yīng)用恩度聯(lián)合化療治療晚期消化道惡性腫瘤疼痛緩解率及生活質(zhì)量改善明顯高于對(duì)照組[7,8]。恩度對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者也有較多的研究，國(guó)內(nèi)學(xué)者的動(dòng)物研究表明，單藥恩度可顯著抑制裸鼠SGC-7901人胃癌的生長(zhǎng)，可能是通過(guò)降低Bcl-2的表達(dá)而發(fā)揮其殺傷效應(yīng)[9]。在聯(lián)合化療方面，觀察恩度聯(lián)合順鉑對(duì)胃癌種植瘤生長(zhǎng)與血管生成的影響，顯示恩度不僅可以抑制腫瘤新生血管的生成，還通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而直接抑制部分腫瘤細(xì)胞的增殖，增加化療藥物的敏感性[10]。恩度還通過(guò)降低結(jié)直腸癌VEGF-C，D的表達(dá)而抑制淋巴管的新生，從而減少腫瘤向淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移幾率。同時(shí)，恩度不增加傳統(tǒng)化療藥的毒副作用。恩度主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、心悸、心電圖改變等，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且多為Ⅰ~Ⅱ度，其中最常見(jiàn)的副反應(yīng)為心臟毒性，發(fā)生率為6.38%~13.20%，常見(jiàn)的心臟不良反應(yīng)癥狀有竇性心動(dòng)過(guò)速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等，常見(jiàn)于冠心病、高血壓病史患者。王晉等[11]也報(bào)道，恩度的心臟毒性表現(xiàn)為用藥2~7 d出現(xiàn)一過(guò)性心肌缺血，多為輕度。在恩度Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，入組的470例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，用藥后常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為包括①心臟反應(yīng)：發(fā)生心臟不良反應(yīng)的患者共有30例（6.38%），主要表現(xiàn)為用藥后第2～7天內(nèi)發(fā)生心肌缺血，心臟不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度，表現(xiàn)為胸悶、心悸、疲乏，未危及患者生命，其中6.4‰的患者癥狀較為明顯，但均為可逆性，且多數(shù)不影響本品的繼續(xù)使用，不需要對(duì)癥治療即可緩解。因心臟反應(yīng)而停止治療的患者僅占2.1‰。②消化系統(tǒng)反應(yīng)：偶見(jiàn)腹瀉，肝功能異常，肝功異常主要包括無(wú)癥狀性輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，主要為輕度及中度。此不良反應(yīng)均為可逆，通常不影響藥物的繼續(xù)使用。③皮膚及附件：過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。發(fā)熱，乏力，多為輕中度。在此項(xiàng)多中心的臨床研究中，接受本品治療的470例患者中，未觀察到與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。

表1 毒副反應(yīng)分度情況[n（%）]

基于以上研究，我們應(yīng)用恩度聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期消化道癌，考慮FOLFOX6方案為2周方案，恩度常規(guī)用法7.5 mg/m2連續(xù)使用14 d方法，停7 d，恩度與FOLFOX6方案聯(lián)合使用，會(huì)出現(xiàn)有的化療周期，化療進(jìn)行時(shí)未能同時(shí)使用恩度，出現(xiàn)空窗期。我們采用恩度15 mg隔日一次用藥，覆蓋整個(gè)化療療程，且治療花費(fèi)減少一半。在腫瘤療效方面，有著較高的腫瘤緩解率，在本組研究中，有效率（CR+PR）52.4%，中位PFS 12.7個(gè)月（3.5～19個(gè)月），1年生存率71.4%（15/21）。與國(guó)內(nèi)治療晚期消化道腫瘤報(bào)道[12-15]應(yīng)用恩度聯(lián)合化療治療有效率29.3%~60.87%比較，療效相近。

本研究中恩度聯(lián)合化療，不良反應(yīng)主要為化療藥物所致，多為Ⅰ、Ⅱ度，恩度并不增加外周神經(jīng)毒性及肝腎毒性、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應(yīng)。本研究中心臟毒性的發(fā)生率為13.1%，多表現(xiàn)為ST段壓低、T波改變、室性早搏，65歲以上老年患者多見(jiàn)，均為輕度可逆性，無(wú)需停藥。

綜上所述，恩度隔日用藥聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期消化道腫瘤，經(jīng)臨床觀察顯示近期有效率及安全性高，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)恩度隔日用藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及隨機(jī)大樣本試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的可行性。

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The clinical observation of endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer

XU HongyanGUO HuiYIN JunleiSONG ChengcunLI LinGAO Shaorong

Department of ChemotherapyⅢ,South District of the Weihai Municipal Hospital in Shandong Province,Weihai 264200,China

ObjectiveTo evaluate efficacy and toxicity of endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer.MethodsA total of 21 patients with advanced gastrointestinal cancer received 7.5 mg/m2endostatin every other day,85 mg/m2d1 oxaliplatin,200 mg/m2IV d1 leucovorin,400 mg/m2IV d1 2,5-FU and 2.4 g/m2CIV 2,5-FU for 46 hours,with a repetition every two weeks. Results The short term response rate(CR+PR)was 52.3%(11/21),and the median PFS time was 12.7 months with 71.4% one year survival rate.The main side effects were myelosuppression and peripheral neuropathy,and the incidence rates were 66.9%and 60.2%respectively,with most I-II degrees.Conclusion Endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer has good efficacy,and it＇s adverse reactions can be tolerated.

Advanced gastrointestinal cancer;Endostatin;Drug administration every other day;First-line chemotherapy

R735

B

1673-9701（2015）18-0065-03

2014-12-31）

中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)先聲抗腫瘤治療專項(xiàng)科研基金（CIMF-F-H001-288）

▲通訊作者