冉茂蓮， 李小芳， 余 琳， 羅麗佳， 羅 丹， 李 平， 周 維

（成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中醫(yī)藥資源及開(kāi)發(fā)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川成都611137）

羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片的制備

冉茂蓮， 李小芳*， 余 琳， 羅麗佳， 羅 丹， 李 平， 周 維

（成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中醫(yī)藥資源及開(kāi)發(fā)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川成都611137）

目的制備用于節(jié)律性高血壓治療的羅布麻提取物漂浮型脈沖釋藥片。方法以崩解時(shí)間和溶出度為指標(biāo)，篩選羅布麻提取物速釋片芯的崩解劑，用混料設(shè)計(jì)優(yōu)選最佳漂浮層處方，體外釋藥試驗(yàn)考察對(duì)時(shí)滯的影響。結(jié)果優(yōu)選的處方和工藝條件為：交聯(lián)聚維酮 （PVPP）作為片芯崩解劑；包衣處方中羥丙甲基纖維素 （HPMC K4M）作為凝膠材料，乳糖用量為20%；漂浮層以30%卡波姆 （carbopol）、36.3%羥丙甲基纖維素、33.7%碳酸氫鈉組合最優(yōu)。體外釋放試驗(yàn)表明，羅布麻雙層漂浮型脈沖片在經(jīng)6 h滯期后藥物脈沖釋放。結(jié)論羅布麻雙層漂浮型脈沖片達(dá)到瞬間起漂并持續(xù)到預(yù)定的時(shí)滯期脈沖釋藥，滿足節(jié)律性疾病的治療要求。

羅布麻；漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)；片劑；交聯(lián)聚維酮 （PVPP）；羥丙甲基纖維素 （HPMC K4M）；卡波姆 （carbopol）；制備

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)（floating pulsatile drug delivery system，F(xiàn)PDDS）［1］是集漂浮與脈沖于一體旨在提高制劑的胃滯留，使其在一定的時(shí)滯相后于胃或小腸遠(yuǎn)端完全釋放的釋藥系統(tǒng)。特別適用于夜間酸突破［2-3］、 關(guān)節(jié)痛癥［4］、 心血管［5-6］等具有晝夜節(jié)律性疾病的治療。該系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)為：在特定時(shí)間段內(nèi)沒(méi)有藥物釋放，最后在上消化道完全釋放；可以在睡覺(jué)時(shí)服用而釋藥卻在清晨，是一個(gè)很有前途的時(shí)間治療系統(tǒng)；利用胃液充分的優(yōu)勢(shì)，延長(zhǎng)制劑在消化道的滯留時(shí)間，提高體內(nèi)釋藥時(shí)滯控制的穩(wěn)定性，避免出現(xiàn)制劑脈沖釋放發(fā)生時(shí)已通過(guò)藥物吸收部位的問(wèn)題，保證藥物的吸收［7］。病人在方便時(shí)服藥，藥物在病發(fā)前釋放，提高療效和病人用藥順應(yīng)性［8］，減少用藥次數(shù)從而提高患者的依從性，能使藥物的療效和毒性進(jìn)一步分離［9-10］。羅布麻為夾竹桃科Apocynaceae植物，學(xué)名Apocynum venetum L，為 《中國(guó)藥典》收載的降壓中藥。2010年版 《中國(guó)藥典》記載其功能主治為平肝安神、清熱利水，用于肝陽(yáng)眩暈，心悸失眠，浮腫尿少［11］。羅布麻葉中含有黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)等成分。現(xiàn)代藥理研究表明羅布麻總黃酮是其降血壓、降血脂和抗血小板聚集、鎮(zhèn)靜、利尿的主要有效成分［12］。本研究擬采用壓制包衣法制備羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片，通過(guò)體外溶出試驗(yàn)優(yōu)選處方，并探討其釋藥機(jī)理。

羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片主要由三部分組成：a含藥速釋片芯，是為了加快脈沖釋藥完全的關(guān)鍵；b包衣層，外層包衣材料采用親水性凝膠材料HPMC，HPMC不但具有一定漂浮能力，而且具有生物黏附性，有利于制劑的胃滯留。HPMC吸水形成凝膠層可減少時(shí)滯期前的藥物釋放量，在包衣層中加入致孔劑乳糖，調(diào)節(jié)釋藥時(shí)滯長(zhǎng)短及釋藥速率；c漂浮層，為保證制劑用藥后在胃部可迅速起漂，有利于其在胃內(nèi)滯留，有效控制漂浮時(shí)滯，以卡波姆（Carbopol）、碳酸氫鈉（NaHCO3）和HPMC K4M制備了漂浮層。

1 儀器與試藥

DP-I型單沖壓片機(jī)（上海中藥機(jī)械廠）；UV-6100型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀 （天大天發(fā)科技有限公司制造）。羅布麻葉提取物 （實(shí)驗(yàn)室自制，羅布麻葉飲片購(gòu)于四川新荷花中藥飲片股份有限公司，批號(hào)1303085，產(chǎn)地遼寧，經(jīng)提取精制得到的羅布麻提取物，總黃酮含有量為80%以上）；金絲桃苷對(duì)照品購(gòu)于成都曼思特生物科技有限公司 （批號(hào) MUST-13080201）。HPMC K4M（上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司））；Carbopol 934P（美國(guó)諾譽(yù)化工有限公司）；乳糖（AR） （成都市科龍化工試劑廠）；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片的制備

2.1.1 速釋片芯的制備 將羅布麻提取物與崩解劑、微晶纖維素、微粉硅膠混合均勻，采用6 mm沖模粉末直接壓片制備速釋片芯 ［0.1 g/片，含提取物60 mg，硬度40 N］。

2.1.2 衣層的制備 將HPMC與乳糖充分混勻，備用。

2.1.3 漂浮層的制備 將Carbopol、HPMC和NaHCO3按一定比例混合均勻，備用，0.1 g/片。

2.1.4 雙層漂浮型脈沖片的制備 將處方量漂浮層填充于10 mm的沖模里，輕壓使其平整，將半量的外層包衣衣料置沖模中，鋪平，置羅布麻速釋片芯于衣料中央，再將半量外層衣料加入沖模中，調(diào)整壓片力，壓片 ［0.3 g/片，硬度40～50 N］。

2.2 體外測(cè)定方法

2.2.1 對(duì)照品溶液、供試品溶液及空白輔料溶液的配制 精密稱(chēng)取金絲桃苷對(duì)照品0.001 92 g于50 m L量瓶中，以0.1 mol/L鹽酸液為介質(zhì)定容至刻度，搖勻，制得質(zhì)量濃度為0.038 4 mg/mL的對(duì)照品溶液；精密稱(chēng)取羅布麻提取物適量至50mL量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸液溶解并稀釋至刻度，搖勻，配制成供試品溶液；按處方配比，稱(chēng)取各種輔料適量，用0.1 mol/L鹽酸液配制成不含羅布麻提取物的空白輔料溶液。

2.2.2 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 精密移取對(duì)照品溶液、供試品溶液及空白輔料溶液2 mL分別于10 ml量瓶中，定容至刻度，并分別置紫外分光光度計(jì)中在200～800 nm間進(jìn)行掃描，掃描結(jié)果為：對(duì)照品液、供試品液吸收光譜基本相似，且都在360 nm和258 nm處有最大吸收峰，而空白輔料溶液在此處無(wú)吸收，但258 nm處有多種物質(zhì)存在紫外吸收，因此選擇360 nm波長(zhǎng)處測(cè)定羅布麻提取物的吸收度。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 分別精密吸取對(duì)照品溶液1.5、2、2.5、3、3.5、4 mL于10 mL量瓶中，定容至刻度。在360 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=5.694 9C-0.050 6，r=0.999 4。表明在人工胃液中，金絲桃苷在0.057 6～0.153 6 mg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.4 精密度考察 精密移取金絲桃苷對(duì)照品溶液2 mL于10 mL量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸液定容至刻度，于360 nm處連續(xù)6次測(cè)定吸收值，RSD為0.72%，表明該儀器精密度良好。

2.2.5 回收率試驗(yàn) 分別取線性范圍內(nèi)高、中、低3種質(zhì)量濃度的羅布麻溶液按處方比例加入輔料進(jìn)行回收率的測(cè)定，平行3份。計(jì)算回收率值為98.2%，RSD為1.1%。

2.2.6 體外釋放度測(cè)定 取雙層漂浮型脈沖釋藥片，按 《中國(guó)藥典》2010年版釋放度測(cè)定法項(xiàng)下第二法（槳法）操作，釋放介質(zhì)為0.1 mol/L HCl 900 mL，溫度為 （37 ±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為 100 r/min［13-15］，于規(guī)定時(shí)間取樣5 mL，微孔濾膜濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的新鮮介質(zhì)，采用紫外分光光度法測(cè)定光密度，計(jì)算藥物的累積釋放百分?jǐn)?shù)。

2.3 速釋片芯用崩解劑的篩選 分別以交聯(lián)羧甲纖維素鈉（CCNa）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）、低取代羥丙纖維素（L-HPC）和羧甲淀粉鈉（CMS-Na）作為崩解劑 （每片用量均為8%），制備片芯，按“2.2.6”項(xiàng)下操作測(cè)定片芯溶出度，評(píng)價(jià)片芯的釋藥情況。

2.4 包衣處方因素及水平對(duì)制劑體外釋藥的影響采用單因素試驗(yàn)，按 “2.2.6”項(xiàng)下操作測(cè)定釋放度，優(yōu)選包衣處方，處方因素和水平主要為：乳糖占衣膜的比例 （10%、20%、30%、40%、50%）和衣膜用量 （80、100、120、140、160 mg）。

2.5 漂浮層處方的篩選及漂浮性能考察 采用混料設(shè)計(jì)優(yōu)選漂浮層中HPMC、Carbopol和NaHCO3的最佳配比，并以起漂時(shí)間和漂浮時(shí)滯為考察指標(biāo)。漂浮性能以藥片投入0.1 mol/L HCl介質(zhì)中起漂時(shí)間小于1 min，持續(xù)漂浮時(shí)間大于12 h為宜。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，各因素固定水平分別為以HPMC K4M與乳糖比4：1為包衣材料，衣重為0.1 g；漂浮層NaHCO3用量為20%，Carbopol用量40%，HPMC用量40%，0.1 g/片。按“2.1”項(xiàng)下操作制備雙層漂浮型脈沖片，片劑硬度為40～50 N。

2.6 處方和工藝重復(fù)性試驗(yàn) 按照確定的最佳處方和工藝，制備3批羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片，按 “2.2.6”項(xiàng)下操作測(cè)定釋放度，考察其處方和工藝的重復(fù)性。

3 結(jié)果

3.1 片芯崩解劑的篩選 CMS-Na、PVPP、CCNa和L-HPC的崩解時(shí)間分別為21、4.45、11.3、34 min。PVPP不同用量（6%、8%、10%）制得片芯的崩解時(shí)間分別為7.01、4.6、6.95 min。體外釋藥測(cè)定結(jié)果分別見(jiàn)圖1，以8%PVPP崩解時(shí)間最短，溶出速率最快。

3.2 包衣處方的篩選 不同包衣處方及用量對(duì)制劑體外藥物釋放結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖知，當(dāng)衣膜中乳糖含有量小于或等于20%，衣膜用量為100 mg以上時(shí)，釋藥時(shí)滯均能大于6 h。乳糖有含量對(duì)釋藥速率有較大影響，因?yàn)槿樘菫橛H水性輔料，隨著乳糖量的增加，衣層溶蝕越快，當(dāng)衣層變薄時(shí)，由于乳糖溶解，衣層形成大量孔道，有利于介質(zhì)進(jìn)入片芯，加速片芯吸水膨脹，并加速釋藥。

3.3 漂浮層處方篩選 混料設(shè)計(jì)要求所有因素所占比例之和為1，所以A、B、C之和要等于1，通過(guò)采用單因素試驗(yàn)優(yōu)選出Carbopol、HPMC、NaHCO3的較優(yōu)配比為2：2：1，在此基礎(chǔ)上，采用混料設(shè)計(jì)優(yōu)選漂浮層的最佳配比，即A、B、C分別的取值范圍定為0.3～0.7、0.3～0.7、0～0.4。將起漂時(shí)間和漂浮時(shí)滯數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化為0～1間的歸一值（desirability），并以各指標(biāo)“歸一值”求算幾何平均數(shù)，得到總評(píng) “歸一值”O(jiān)D。對(duì)取值越小越好的因素和取值越大越好的指標(biāo)，可分別采用Hassan法進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換求 “歸一值”dmin和dmax，公式如下［16］：

dmin=（Ymax-Yi）/（Ymax-Ymin）（Y為評(píng)價(jià)指標(biāo)）；

dmax=（Yi-Ymin）/（Ymax-Ymin）；

OD=（d1d2…dk）1/K（K為指標(biāo)數(shù)）。

本研究所用指標(biāo)起漂時(shí)間取最小值，漂浮時(shí)滯取最大值 （由于存在未起漂和漂浮時(shí)滯超過(guò)12 h的情況，未起漂或起漂時(shí)間超過(guò)5 min，均視為5 min，漂浮時(shí)滯超過(guò)12 h，均視為12 h）。因素水平及結(jié)果見(jiàn)表1和圖2～圖4。

表1 混料實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果Tab.1 Experimental design and results form ixtures

二項(xiàng)式擬合方程為：

OD=0.307 32A+1.083 12B-1.469 30C-2.694 80AB+5.301 09AC+5.916 25BC（r= 0.984 7，P＜0.000 1）根據(jù)回歸方程、三維圖和平面圖，可以看出二項(xiàng)式擬合較好，得到漂浮層最佳處方Carbopol為30%，HPMC K4M為36.3%，NaHCO3為33.7%。預(yù)測(cè)值OD值為0.956 6。為檢驗(yàn)試驗(yàn)方法的可靠性，按優(yōu)選工藝條件進(jìn)行3次驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果與擬合方程預(yù)測(cè)的最大值比較，偏差=［（預(yù)測(cè)值-實(shí)測(cè)值）/預(yù)測(cè)值］×100%，所得OD均值為0.941 7，與預(yù)測(cè)值偏差為1.58%，說(shuō)明本實(shí)驗(yàn)建立的數(shù)學(xué)模型能用于預(yù)測(cè)漂浮層的最佳配比。

圖2 HPM C與NaHCO3交互作用三維圖Fig.2 Three-dimensional figure for interaction of HPMC w ith NaHCO3

4 處方和工藝重復(fù)性試驗(yàn)

圖3 Carbopol與NaHCO3交互作用三維圖Fig.3 Three-dimensional figure for interaction of Carbopol w ith NaHCO3

圖4 Carbopol與HPMC交互作用三維圖Fig.4 Three-dimensional figure for interaction of Carbopolwith HPMC

高血壓發(fā)作的節(jié)律性以凌晨6點(diǎn)左右最為明顯，因此本制劑的釋藥前的時(shí)滯應(yīng)控制在6～7 h。由上述研究結(jié)果可知，羅布麻雙層胃滯留型脈沖釋藥片的最佳處方和工藝條件為：以PVPP作為片芯崩解劑，每片用量為8%；包衣處方中HPMC K4M與乳糖用量比為4：1，以100 mg/片為宜；漂浮層最佳處方Carbopol為30%，HPMC K4M為36.3%，NaHCO3為33.7%；工藝采用干法壓制包衣，控制制劑硬度為40～50 N。按以上優(yōu)選的處方和工藝條件進(jìn)行3批驗(yàn)證試驗(yàn)，通過(guò)體外釋放度研究，結(jié)果為起漂時(shí)間均小于1 min，大量釋藥均在6 h后開(kāi)始，且釋藥在2 h釋藥約90%，結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖中釋藥曲線可見(jiàn)，3批羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片的體外釋藥情況，包括起漂時(shí)間、時(shí)滯期和時(shí)滯后的藥物釋放均 （P＞0.05）無(wú)顯著性差異，重復(fù)性良好。

5 討論

圖5 3批羅布麻雙層漂浮型脈沖片的體外釋藥曲線Fig.5 In vitro drug release curve for three batches of gogbane tablets

漂浮型脈沖片的制備是為了在疾病癥狀出現(xiàn)的高峰期使血漿中的藥物濃度達(dá)到最大，且應(yīng)在方便時(shí)服用，病發(fā)前提供最大的釋藥。初期 （即時(shí)滯期）為少量或無(wú)釋藥階段，時(shí)滯后藥物脈沖釋放完全為第二階段，保證穩(wěn)定重現(xiàn)的時(shí)滯和時(shí)滯后藥物的脈沖釋放是此類(lèi)給藥系統(tǒng)制備的關(guān)鍵和難點(diǎn)，而其時(shí)滯長(zhǎng)短與制劑所處胃、腸道環(huán)境的體液量有關(guān)。普通脈沖釋藥系統(tǒng)在體內(nèi)受胃、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)及胃、腸道不同部位消化液量的影響，存在釋藥時(shí)滯變異大等問(wèn)題，同時(shí)胃排空過(guò)程的高可變性質(zhì)會(huì)導(dǎo)致其在體內(nèi)的變異性和生物利用度問(wèn)題。為了克服這個(gè)問(wèn)題，提出了漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)［17］。雙層漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)是根據(jù)疾病的晝夜節(jié)律性發(fā)作特點(diǎn)而設(shè)計(jì)的，即在一定時(shí)滯期后脈沖釋放藥物，以達(dá)到時(shí)辰治療學(xué)的要求。本研究以羅布麻提取物為模型藥物，制備雙層漂浮型脈沖片，使其在時(shí)滯后脈沖釋放完全，以滿足高血壓病癥發(fā)作時(shí)的治療需要。

本研究通過(guò)體外釋放度和崩解時(shí)間測(cè)定，確定采用PVPP作為片芯崩解劑，PVPP具有很強(qiáng)的膨脹性能及較高的毛細(xì)管活性，因而能迅速地將水吸收到藥片中，由于內(nèi)部壓力 （溶脹壓力）超過(guò)了藥片的強(qiáng)度，以至藥片瞬間崩解，以滿足迅速釋藥，但PVPP黏結(jié)性較強(qiáng)，用量越多，有可能不利于其崩解，所以用量以8%為宜；外層衣膜以HPMC為主，配合使用致孔劑乳糖來(lái)調(diào)節(jié)衣層的溶蝕速率及釋藥速率；采用干粉末直接壓制法包衣。體外釋放研究發(fā)現(xiàn)，衣膜與人工胃液接觸后，水化形成凝膠層，控釋藥物的釋放；漂浮層中NaHCO3與胃液反應(yīng)生成的CO2滯留于凝膠層中，雙層片的漂浮層迅速膨脹，漂浮層帶著脈沖片達(dá)到液面上部，由于漂浮層溶蝕較慢，能保證一定的漂浮時(shí)滯。同時(shí)HPMC吸水溶脹后具有一定的漂浮能力及生物黏附性，均能延長(zhǎng)制劑在胃中的滯留。時(shí)滯期內(nèi)以制劑釋藥量少于10%為佳，隨著時(shí)間的推移，脈沖釋藥片的外包衣不斷溶蝕，使衣膜凝膠層變薄，介質(zhì)擴(kuò)散通過(guò)衣膜與速釋片芯接觸，片芯吸水膨脹到一定程度時(shí)會(huì)脹破薄的衣膜凝膠層，加快藥物的釋放，達(dá)到在預(yù)定的時(shí)滯期即6 h后脈沖釋藥的目的，脈沖釋藥片釋藥完畢，剩下上層的漂浮部分在胃的蠕動(dòng)作用下，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后也會(huì)經(jīng)消化道排出體外，而其在體內(nèi)的釋藥情況還需進(jìn)一步研究。

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Preparation of bilayer floating gogbane tablets for pulsatile release

RAN Mao-lian， LIXiao-fang*， YU Lin， LUO Li-jia， LUO Dan， LIPing， ZHOUWei

（Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Ministry of Education Key Laboratory for Standardization of Chineseherbalmedicines，System of Traditional Chinese Medicine Resources and Development Utilization of Ministry of State Key Laboratory Breeding Base，Chengdu 611137，China）

AIMTo develop a floating godbane leaf（Apocynum venetum L.）extract tablets with pulsatile drug delivery system for circadian rhythmic hypertension treatment.M ETHODSThe disintegration time and dissolution rate were taken as indexes for selection of the disintegrating agent for a quick release tablet core and the mixing design to screen the optimal formula for the bilayer.The in vitro testwas applied to evaluating the lag time of tablet release.RESULTSThe optimum prescription and process conditionsweremade up by PVPP as the disintegrate agent for core materiel，HPMC K4M with 20%lactose for gelmaterial，30%carbopol，36.3%HPMC K4M，and 33.7%sodium bicarbonate were employed for the pulsatile layer.In vitro release test showed that the release from bilayer floating pulsatile gogbane tablets began after six-hour time lag.CONCLUSIONThe bilayer floating godbane tablets for pulsatile release reach the target for instant floating and start the release at the expected time after the designed lag，and this qualifies the treatment of rhythmic diseases.

godbane leaf（Apocynum venetum）；floating pulsatile drug delivery system；tablets；PVPP；HPMC K4M；carbopol；preparation

R944

A

1001-1528（2015）04-0752-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.013

2014-07-03

四川省教育廳項(xiàng)目 （12ZA042）

冉茂蓮 （1988—），女，碩士生，研究方向?yàn)橹兴幮聞┬图爸兴幮录夹g(shù)。Tel：15828508177，E-mail：1948440664@qq.com

*通信作者：李小芳，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮聞┬图靶录夹g(shù)。Tel：13808195110，E-mail：lixiaofang918@163.com