董瑞紅 劉劍剛 王承龍

綜 述

白介素-8和白介素-10在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中的相互作用

董瑞紅 劉劍剛 王承龍

動(dòng)脈粥樣硬化；心肌損傷；巨噬細(xì)胞；白細(xì)胞介素-8；白細(xì)胞介素-10

近年來(lái)病理學(xué)研究已證實(shí)，急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的急性心肌缺血事件不僅是由于動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)展，更重要的是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的存在，繼而發(fā)生了痙攣、破裂、出血和血栓形成。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）可以引起炎癥反應(yīng)的各個(gè)表現(xiàn)，其主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的積聚、黏附及浸潤(rùn)，活化的巨噬細(xì)胞（Macrophages，mΦ）產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、某些蛋白酶及反應(yīng)性氧化自由基，后者能進(jìn)一步氧化低密度脂蛋白分子，形成氧化修飾低密度脂蛋白而損傷內(nèi)皮。

白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）又稱為趨化因子，是巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，在冠心病中起著炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）是一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，主要由Th2細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-10在心血管疾病中的作用是復(fù)雜甚至矛盾的，細(xì)胞因子的局部微環(huán)境可能影響其作用的發(fā)揮。本文主要對(duì)IL-8、IL-10在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及急性冠脈綜合征中的變化及相互作用進(jìn)行綜述，進(jìn)一步探討將有助于對(duì)心血管疾病發(fā)病機(jī)理和診斷治療的研究。

1 巨噬細(xì)胞在AS斑塊及心肌損傷中的作用

巨噬細(xì)胞源自單核細(xì)胞，兩者皆為吞噬細(xì)胞，參與先天性免疫和細(xì)胞免疫。巨噬細(xì)胞具有復(fù)雜的異質(zhì)性和功能的多樣性，根據(jù)激活后巨噬細(xì)胞的功能大致將其分為兩類(lèi)：經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞（簡(jiǎn)稱為M1型）及替代激活的巨噬細(xì)胞（簡(jiǎn)稱為M2型）[1]。體外研究實(shí)驗(yàn)顯示，巨噬細(xì)胞M1型可分別被脂多糖及干擾素-γ（IFN-γ）促進(jìn)轉(zhuǎn)化，而巨噬細(xì)胞M2型可被白細(xì)胞介素-4（IL-4）刺激轉(zhuǎn)化[2]。M1型細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的病原體有殺傷作用。M2型細(xì)胞釋放抗炎性細(xì)胞因子諸如 IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等參與傷口愈合、血管新生和免疫抑制。巨噬細(xì)胞的亞型可以在微環(huán)境改變的刺激下實(shí)現(xiàn)相互之間轉(zhuǎn)變[3]。有報(bào)道認(rèn)為，應(yīng)用1-磷酸-鞘氨醇能誘導(dǎo)AS斑塊中巨噬細(xì)胞替代活化進(jìn)而抑制促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[4]。Khallou-Laschet等[5]研究報(bào)道，在ApoE基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣模型中，晚期AS病變中可見(jiàn)大量的M2型向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變，如果抑制M2型向M1型轉(zhuǎn)變，增加病變中M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而抑制免疫應(yīng)答，減少炎癥反應(yīng)，可能是減緩AS病變進(jìn)程的重要靶點(diǎn)。Yakeu等[6]研究也顯示，單核巨噬細(xì)胞的替代活化可以顯著減少促炎性細(xì)胞因子諸如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）的表達(dá)[7]。以上結(jié)果均表明，巨噬細(xì)胞替代性活化可能是抑制AS炎癥反應(yīng)的重要靶點(diǎn)，也是減緩或逆轉(zhuǎn)AS斑塊的決定性因素。

2 IL-8和IL-10在AS斑塊及心肌損傷中的調(diào)節(jié)作用

2.1 在AS斑塊內(nèi)血管新生中的相互作用 血管新生通常是指在已有的血管基礎(chǔ)上以芽生或非芽生的形式生成新血管的過(guò)程，與血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)。正常情況下血管生成的誘導(dǎo)劑與抑制劑處于平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，就會(huì)激活血管系統(tǒng)發(fā)芽長(zhǎng)出新生血管或抑制血管系統(tǒng)使血管退化[8]。有報(bào)道，斑塊內(nèi)血管新生的多少與斑塊的穩(wěn)定性及臨床病情有關(guān)。斑塊內(nèi)新生血管由于正?；|(zhì)的支撐并且發(fā)育不良，常致形狀欠規(guī)整，分布不均勻，增加了脆性及易損性，容易破裂出血，引發(fā)心血管急性事件[9]。而IL-8和IL-10在斑塊內(nèi)血管新生方面起到了不同的調(diào)節(jié)作用。有報(bào)道[10]顯示，iNKT細(xì)胞的活化能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞遷移及斑塊內(nèi)血管的新生，而IL-8在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用，上調(diào)CXCR2及活化FAK和Src酶，后者是血管新生的必要條件。Simonini等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，在定向冠狀動(dòng)脈斑塊旋切術(shù)后的斑塊組織中，IL-8能促進(jìn)組織內(nèi)血管新生，但是中和IL-8后，斑塊組織血管新生會(huì)受到抑制。另外在最近的子宮內(nèi)膜癌的研究[12]中發(fā)現(xiàn)，IL-8通過(guò)激活其受體CXCR1及CXCR2的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管新生，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，免疫組化顯示其受體高表達(dá)?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的，能使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，還可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放，而VEGF通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合，激活下游與內(nèi)皮增生相關(guān)的信號(hào)通路，以促進(jìn)血管新生。當(dāng)MMP被組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）抑制后血管生成即被抑制。IL-10可以通過(guò)提高TIMPs的活性及mRNA表達(dá)，來(lái)達(dá)到抑制血管新生的作用。Matsumura等[13]的研究表明，腹腔注射低劑量脂多糖可以通過(guò)增加IL-10的生成來(lái)抑制脈絡(luò)膜新生血管性疾?。–NV）的形成。

2.2 在脂質(zhì)代謝方面的相互作用 內(nèi)皮損傷或血清中膽固醇水平過(guò)高導(dǎo)致以低密度脂蛋白（LDL）為主的脂質(zhì)顆粒大量蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必要條件。巨噬細(xì)胞上調(diào)清道夫受體的表達(dá)，從而促進(jìn)修飾低密度脂蛋白的吸收，如果超過(guò)高密度脂蛋白（HLD）等把膽固醇向膜外轉(zhuǎn)運(yùn)的能力則形成泡沫細(xì)胞，最終凋亡會(huì)引起脂核增大，而較大的脂核增加了斑塊的不穩(wěn)定，另外脂核越大越容易將外力集中于最易破裂的斑塊的肩部。此外泡沫細(xì)胞能夠分泌蛋白水解酶，平滑肌細(xì)胞凋亡均會(huì)引起纖維帽變薄，容易導(dǎo)致斑塊破裂，引起急性心血管事件的發(fā)生。一項(xiàng)最新的研究[14]利用人類(lèi)IL-8中和抗體來(lái)抑制IL-8，進(jìn)而分析它與膽固醇流出之間的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)表明，IL-8對(duì)此起著負(fù)向作用，其很可能成為將來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化新的靶標(biāo)。Han等[15]報(bào)道，通過(guò)骨髓細(xì)胞的移植和轉(zhuǎn)錄使IL-10在高脂血癥模型小鼠體內(nèi)局部超表達(dá)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。一方面是因?yàn)镮L-10可以通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的吸收（通過(guò)上調(diào)清道夫受體SR1/SR2/CD36）和流出（通過(guò)激活PPARγ-LXRABCA1/ABCG1通路），從而加快脂質(zhì)的新陳代謝，減少脂質(zhì)在內(nèi)皮下的堆積；另一方面也通過(guò)抗凋亡機(jī)制來(lái)抑制泡沫細(xì)胞的凋亡。

2.3 對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的降解作用 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膠原纖維及彈力纖維的合成與分解之間的動(dòng)態(tài)平衡是構(gòu)成其穩(wěn)定性的基礎(chǔ)。MMP是造成斑塊不穩(wěn)定的重要因素之一，主要通過(guò)降解纖維帽內(nèi)膠原纖維及結(jié)締組織使纖維帽變薄，而管徑、內(nèi)膜面積及細(xì)胞核密度則增高。MMP-1、MMP-8、MMP-9等多種MMP亞型在動(dòng)物研究及人類(lèi)試驗(yàn)中顯示與動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定性有關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，MMP在不穩(wěn)定性斑塊內(nèi)的表達(dá)要顯著強(qiáng)于穩(wěn)定性斑塊[17]。Moreau等[18]證明，IL-8不但能夠活化MMP，而且可以抑制金屬基質(zhì)蛋白酶抑制-1（tissueinhibitor of metallopeptidase，TIMP-1）的表達(dá)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化組織局部MMP與TIMP-1的失衡，加強(qiáng)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，也使患者的臨床表現(xiàn)趨于不穩(wěn)定。IL-10可以限制基質(zhì)金屬蛋白酶和前炎性細(xì)胞活素的產(chǎn)生[19]，可明顯抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者外周血單核細(xì)胞MMP的轉(zhuǎn)錄和活性，并顯著提高TIMP-1的活性及mRNA表達(dá)，有效抑制膠原分解，減輕心室重塑，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。

2.4 在炎癥及免疫中的調(diào)節(jié)作用 炎癥對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展以及斑塊的破裂起著重要的驅(qū)動(dòng)作用。它使血管壁發(fā)生內(nèi)源或外源性的損傷。促炎癥因子和抗炎癥因子的相互平衡對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化來(lái)說(shuō)起著重要的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，IL-8的主要來(lái)源是巨噬細(xì)胞，通過(guò)與基底膜蛋白黏合所致的趨化梯度實(shí)現(xiàn)對(duì)嗜中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞具有趨化作用，并可激活嗜中性粒細(xì)胞，是一種重要的炎癥介質(zhì)[20]。血清IL-8水平的提高有利于發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛，而且較之血清肌紅蛋白、白細(xì)胞、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶，它會(huì)出現(xiàn)更早的變化[21]。后期深入的研究表明，IL-8不僅僅是在動(dòng)脈粥樣硬化初級(jí)階段發(fā)揮作用，且作用于各個(gè)時(shí)期。兔腹主動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)的研究結(jié)果表明，球囊損傷腹主動(dòng)脈后，IL-8水平顯著升高，引起腹主動(dòng)脈管腔狹窄；經(jīng) IL-8單克隆抗體干預(yù)后，IL-8水平明顯下降，狹窄程度明顯減輕；IL-8水平與內(nèi)膜中膜厚度及面積、斑塊積分等呈正相關(guān)。以上很好地說(shuō)明IL-8與動(dòng)脈粥樣硬化有密切的關(guān)系[22]。

IL-10主要由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞所分泌，但是淋巴細(xì)胞對(duì)病變中IL-10的產(chǎn)生沒(méi)有作用。雖然在早期損傷部位就有大量的淋巴細(xì)胞聚集，但隨著病程的進(jìn)展，淋巴細(xì)胞會(huì)逐漸減少[17]。IL-10是一種典型的炎性細(xì)胞抑制因子，對(duì)先天性免疫和細(xì)胞免疫具有強(qiáng)烈的趨化作用，其中主要是對(duì)嗜中性粒細(xì)胞的趨化和激活作用，是一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子。在對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究[23]發(fā)現(xiàn)，IL-10能通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)抑制單核-血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用；同時(shí)降低血凝素樣低密度脂蛋白受體1的表達(dá)，減少氧化型低密度脂蛋白對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞活化。ApoE基因和IL-10基因雙重缺陷的小鼠會(huì)提前出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化損傷形成，其血清LDL-C增高，Th1免疫應(yīng)答增強(qiáng)，AS斑塊的面積明顯增加，AS斑塊處的蛋白水解及促凝血活性也明顯增加[24]。

2.5 介入術(shù)后的IL-8和IL-10的調(diào)節(jié)作用 再狹窄始終是影響經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）手術(shù)療效的重要原因，與新生內(nèi)膜的增殖有關(guān)，涉及很多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子；另外，由于支架的釋放導(dǎo)致斑塊破裂會(huì)加重血管局部或全身炎癥反應(yīng)。這些均是再狹窄發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。Dominguez等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，行PCI術(shù)后的AMI患者血清IL-8水平明顯升高，并可作為急性心梗后心衰的預(yù)測(cè)因子?？赡苁怯捎赑CI對(duì)血管的擠壓和牽扯，使單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活，釋放大量IL-8等炎性因子，從而加重炎性反應(yīng)。但是并沒(méi)有證據(jù)證明阻斷IL-8可以減少PCI術(shù)后再狹窄。因此，在PCI術(shù)后白IL-8的血清水平可以預(yù)測(cè)急性心肌梗死后心力衰竭。Zurakowski等[26]通過(guò)對(duì)73例PCI術(shù)后的患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，檢測(cè)IL-10等的血清水平與冠狀動(dòng)脈血管造影所顯示的管腔狹窄的關(guān)系。研究表明，發(fā)生再狹窄的患者血清IL-10的濃度顯著低于未再狹窄的患者，它可能通過(guò)抑制黏附分子、纖維蛋白原和平滑肌等的增生來(lái)抑制PCI術(shù)后新生內(nèi)膜過(guò)度增殖。馬國(guó)添等[27]的試驗(yàn)研究通過(guò)IL-8與IL-10的比值來(lái)反映機(jī)體促炎癥與抗炎癥機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)果表明，PCI術(shù)后IL-8/IL-10增高，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，尤其在不穩(wěn)定型心絞痛患者中明顯，干預(yù)IL-8及IL-10有助于降低支架內(nèi)再狹窄及主要心臟不良事件的發(fā)生率。

總之，IL-10具有抑制機(jī)體免疫力的雙重屬性，能抑制單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活性，并抑制TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8的合成。許多試驗(yàn)已表明IL-10的保護(hù)作用。但一項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究[28]通過(guò)對(duì)193例患者的相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)表明，升高的血漿IL-10基線水平卻是AS患者后期不良心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)因子，目前其機(jī)制尚未明確，也可能AS的進(jìn)程與促炎癥因子和抗炎因子之間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系更為緊密。IL-8和IL-10在炎癥與免疫反應(yīng)方面起了正負(fù)向調(diào)節(jié)作用。IL-8與IL-10的比值可以反映出機(jī)體內(nèi)炎癥與抗炎癥之間是否處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，也可能間接反映出冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處于穩(wěn)定或易損狀態(tài)。在急性冠脈綜合征的治療中，如果能夠采取基因定位IL-8類(lèi)促炎癥因子，通過(guò)阻止IL-8信號(hào)傳導(dǎo)干擾正常的炎癥介質(zhì)信號(hào)通路來(lái)減少促炎癥因子的表達(dá)，或是通過(guò)抗炎癥因子的大量復(fù)制克隆而增加抗炎癥的力度來(lái)最終緩解動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而穩(wěn)定斑塊，不失為新的治療方法。如能通過(guò)諸如IL-8或IL-10這樣正負(fù)向調(diào)節(jié)因子的動(dòng)態(tài)平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，減慢或阻止病程的進(jìn)展將是我們進(jìn)一步探索的方向。

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The interaction of Macrophages，Interleukin-8 and Interleukin-10 in the formation of atherosclerosis

Atherosclerosis；Myocardial injury；Macrophages；Interleukin-8；Interleukin-10

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81273934）

作者單位：100091 北京市，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心內(nèi)科，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所

王承龍，E-mail：wcl796@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.001

R541.4

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1672-5301（2015）01-0001－04

2014-11-23）