李磊 夏豪 王欣 童隨陽(yáng)

綜 述

干擾素調(diào)節(jié)因子與心血管疾病的研究進(jìn)展

李磊 夏豪 王欣 童隨陽(yáng)

干擾素調(diào)節(jié)因子；心肌重塑；血管新生；心血管疾病

干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）家族是一類轉(zhuǎn)錄因子，首先是作為Ⅰ型干擾素的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子被發(fā)現(xiàn)的，在抗病毒反應(yīng)，炎癥調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子信號(hào)，細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)和分化等中具有重要的作用[1]。關(guān)于IRFs的早期研究多集中在免疫功能上，開(kāi)始被認(rèn)為主要在免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。但最近研究發(fā)現(xiàn)，IRFs在其他生理與病理過(guò)程中也發(fā)揮重要的作用，如代謝綜合征、心血管疾病、腫瘤發(fā)生等[2-4]。

心血管疾病已成為危害人類身體健康的最大殺手之一，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。盡管介入治療和外科手術(shù)的開(kāi)展有助于減緩病情惡化，但這些治療手段應(yīng)用局限，因此尋找更為有效的防治靶點(diǎn)是目前研究的大熱點(diǎn)。新近研究發(fā)現(xiàn)，IRFs在許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵的作用，包括心肌重塑、動(dòng)脈粥樣硬化、血管新生、糖脂代謝、冠心病、心肌炎等。本文將重點(diǎn)介紹IRFs在心血管疾病中作為新型調(diào)控因子的重要功能，為今后的心血管病防治提供一個(gè)新的方向。

1 IRFs的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

IRFs家族在哺乳動(dòng)物中由9種（IRF1～9）轉(zhuǎn)錄因子組成：IRF1、IRF2、IRF3、IRF4/PIP/34 LSIRF/ICSAT、IRF5、IRF6、IRF7、IRF8/ICSBP 和 IRF9/ISGF3γ[6]。IRF1開(kāi)始被認(rèn)定為一種結(jié)合到人類IFN-β基因病毒誘導(dǎo)元件的蛋白[7]。IRF2在隨后的1年里，通過(guò)與IRF1 cDNA雜交得到確認(rèn)[8]。后來(lái)通過(guò)各種方法，其他IRF因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。所有IRF蛋白都具有一個(gè)保守的由120個(gè)氨基酸組成的N-端DNA-結(jié)合域（DBD），以5個(gè)高度保守富色氨酸重復(fù)序列為特點(diǎn)。DBD形成了一個(gè)螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)域，識(shí)別與干擾素激活的反應(yīng)元件（ISRE，A/GNGAAANNGAAACT）相似的DNA序列，其C端含有一個(gè)IRF相關(guān)結(jié)構(gòu)域（IAD），該結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與家族中其他成員或者其他蛋白形成同源或異源聚合體，從而調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)[9]。

IRF1和IRF2在其氨基末端的區(qū)域（包括DBD和5個(gè)高度保守的色氨酸重復(fù)序列）有62%的同源性。在羧基末端區(qū)域，IRF1含有豐富的酸性氨基酸和絲氨酸-蘇氨酸殘基，而IRF2所含堿性氨基酸比較豐富，這表明這些因素具有不同的功能[7]。IRF家族的羧基末端區(qū)域，其中包含轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域，可能構(gòu)成調(diào)控區(qū)。除了IRF1和IRF2，IRFs顯示出同源性的Smad蛋白的C-末端結(jié)構(gòu)域，并包含一個(gè)IRF 相關(guān)域 1（IAD1），而 IRF1 和 IRF2 共享 IAD2[4]。依賴于這些域的蛋白-蛋白之間相互作用，一個(gè)特定的轉(zhuǎn)錄激活因子或抑制因子決定蛋白復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)和功能作用。一個(gè)特定轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)激活、抑制或與靶向基因相互作用調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。IRF家族成員的特定區(qū)域允許它們綁定到相應(yīng)的修飾基序、活化物、共抑制因子，根據(jù)細(xì)胞類型和刺激的變化產(chǎn)生相應(yīng)的多樣和特定的分子事件。在各種細(xì)胞內(nèi)或外的刺激后，IRF通過(guò)各種分子事件激活和擴(kuò)大免疫反應(yīng)，尤其是干擾素和模式識(shí)別受體（PPR）信號(hào)通路。

2 IRFs與心血管疾病

2.1 IRFs與心肌重塑 心肌重塑是高血壓、心律失常、冠心病、心肌病及瓣膜病等多種心血管疾病的共同病理生理過(guò)程，可顯著增加心力衰竭的發(fā)病率和死亡率，且是多種心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心肌重塑是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，牽涉到各種信號(hào)通路和調(diào)控因子[10]。最初，心臟應(yīng)對(duì)各種病原刺激發(fā)生代償性肥大，但持續(xù)性的病理刺激最終導(dǎo)致失代償性心臟重塑[11]。除了心室細(xì)胞重塑，心肌重塑病理改變還包括神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活、胚胎的基因再表達(dá)和參與的興奮收縮耦聯(lián)蛋白的變化[12]。因此，闡明心肌重塑的分子機(jī)制和確認(rèn)調(diào)控心肌重塑新的轉(zhuǎn)錄因子將為心血管疾病的治療提供新的策略。近年來(lái)已有研究發(fā)現(xiàn)，IRFs參與了心肌重塑的病理生理過(guò)程。

Jiang等[13]研究證實(shí)，IRF1作為一個(gè)新的病理性心肌肥厚的調(diào)控因子，可能通過(guò)上調(diào)一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)促進(jìn)心肌肥厚、心肌纖維化和心功能不全等。因此，靶向作用于IRF1也許會(huì)成為預(yù)防心肌肥厚和心力衰竭的一個(gè)強(qiáng)有力的方略。IRF3能夠負(fù)性調(diào)控病理性心肌肥厚，在主動(dòng)脈縮窄術(shù)誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中通過(guò)抑制ERK1/2信號(hào)通路發(fā)揮重要的保護(hù)作用，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)IRF3通過(guò)阻斷ERK1/2信號(hào)通路抑制心肌肥厚[14]。IRF4在人體和老鼠心臟都有高度的表達(dá)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)主動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)造模，IRF4過(guò)度表達(dá)的小鼠心肌肥厚程度明顯高于對(duì)照組，相反，IRF4敲除的小鼠心肌肥厚程度減輕。該研究進(jìn)一步證實(shí)了IRF4的上調(diào)表達(dá)通過(guò)靶向作用CREB轉(zhuǎn)錄因子加劇壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚、纖維化和心力衰竭等，提示IRF4也許成為未來(lái)預(yù)防和治療心肌肥厚和心衰新的治療靶點(diǎn)[3]。IRF7是一種新型負(fù)性調(diào)控心肌肥厚的調(diào)控因子，研究證實(shí)主要通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路抑制心肌肥厚[15]。IRF8在包括心臟在內(nèi)的多種器官都發(fā)揮著重要的作用。Jiang等[16]另一項(xiàng)研究證實(shí)，IRF8可負(fù)性調(diào)控病理性心肌肥厚。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，IRF8敲除后的小鼠在主動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后心肌肥厚比正常對(duì)照組嚴(yán)重，心室重構(gòu)加劇。進(jìn)一步研究證實(shí)，IRF8通過(guò)與NFATc1相互作用阻止NFATc1核轉(zhuǎn)位來(lái)抑制壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚。研究發(fā)現(xiàn)，IRF9也可抑制心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)還進(jìn)一步證實(shí)，心肌素作為IRF9的作用靶點(diǎn)，其轉(zhuǎn)錄活動(dòng)顯著地受IRF9的抑制[17]。

心肌肥厚發(fā)展經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的信號(hào)作用，包括 MAPK、PI3K/Akt、PKC、NFkB、cAMP-效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和激活的T細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶核內(nèi)因子（NFAT）通路。這些發(fā)生在心肌肥厚過(guò)程中的各類信號(hào)通路之間相互作用發(fā)生協(xié)同性或拮抗性作用關(guān)系，產(chǎn)生一連串的生物結(jié)果[18]。多種信號(hào)通路主要集中在一些轉(zhuǎn)錄因子上，激活核內(nèi)心肌胚胎基因程序，最終導(dǎo)致病理性肥厚[19]。因此，作為選擇性影響轉(zhuǎn)錄作用的IRFs，可能會(huì)為今后心肌肥厚的防治提供新的靶點(diǎn)。

2.2 IRFs與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是很多心血管疾病最常見(jiàn)的病理基礎(chǔ)，找到有效的防治動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)對(duì)于防治心血管疾病有著重要的意義。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等進(jìn)入動(dòng)脈粥樣斑塊，巨噬細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞形成是動(dòng)脈粥樣硬化病理生理過(guò)程的中心環(huán)節(jié)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，IRFs與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程相關(guān)聯(lián)。

Wang等[21]研究證實(shí)，IRF1涉及動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)的炎癥，25-羥基膽固醇誘導(dǎo)IRF1，緊接著進(jìn)一步誘導(dǎo)RIG-I和炎癥因子IL-8，如此，IRF1在動(dòng)脈粥樣硬化形成RIG-I表達(dá)調(diào)控上，是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。靶向作用于IRF1/RIG-I信號(hào)通路可能運(yùn)用于治療炎癥相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和其他心血管疾病。Malarstig等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IRF5基因轉(zhuǎn)錄存在于頸動(dòng)脈粥樣硬化組織中，并且IRF5 mRNA表達(dá)受一些寡核苷酸多態(tài)性影響，證實(shí)了IRF5基因多態(tài)性調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化組織中IRF5的mRNA表達(dá)。

2.3 IRFs與血脂、血糖代謝 高脂血癥、高血糖與心血管疾病密切相關(guān)，是心血管疾病的高危因素。保持正常的血脂、血糖水平對(duì)人類的健康至關(guān)重要。有研究[23-26]發(fā)現(xiàn)，IRFs與血脂、血糖代謝相關(guān)聯(lián)。

Holvoet等[23]研究證實(shí)，IRF1、TLR2和SOD1（負(fù)相關(guān)）與oxLDL高度關(guān)聯(lián)；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，oxLDL誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞產(chǎn)生刺激了兩種重要的內(nèi)在免疫應(yīng)答調(diào)控因子IRF1和TLR2的表達(dá)，而減弱了抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的SOD1的表達(dá)。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和基因缺陷的ob/ob小鼠肝臟中IRF3基因的表達(dá)水平明顯降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IRF3能通過(guò)與IKKβ相互作用抑制IKKβ-NFκB信號(hào)通路改善飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖、胰島素抵抗，而抑制IRF3表達(dá)則促進(jìn)肝臟的脂肪變性及糖脂代謝。在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和基因缺陷ob/ob小鼠肝臟和脂肪中，IRF7基因的表達(dá)水平增加，IRF7基因缺陷可明顯改善小鼠糖和脂質(zhì)代謝異常、胰島素抵抗[25]。Wang等[26]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IRF9基因缺失加重了飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗，而IRF9過(guò)表達(dá)則減輕了這些病理改變。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IRF9通過(guò)與PPARα相互作用激活下游基因的表達(dá)，促進(jìn)肝臟的脂質(zhì)代謝，從而改善血糖、血脂代謝。

2.4 IRFs與血管新生 血管重構(gòu)是臨床上多種心血管系統(tǒng)疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓、冠脈成形術(shù)和支架術(shù)后再狹窄、旁路移植術(shù)后狹窄病變等共有的病理過(guò)程。目前對(duì)血管內(nèi)膜新生的病理過(guò)程認(rèn)識(shí)非常有限，分子機(jī)制不明，從而缺乏有效的干預(yù)靶點(diǎn)，制約了血管疾病防治手段的發(fā)展。血管細(xì)胞和環(huán)境刺激因素相互作用影響導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成或血管重構(gòu)[27]。因此，對(duì)血管內(nèi)膜新生的分子機(jī)制研究一直是目前國(guó)際上的研究焦點(diǎn)與熱點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，IRFs參與了新生血管的生成過(guò)程，并發(fā)揮著重要的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，IRF-1在調(diào)控平滑肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮著重要的作用[28]。此外，另一研究報(bào)道IRF-1可以直接結(jié)合并激活NOS2啟動(dòng)子，因此可能支持血管損傷后血管內(nèi)皮功能重建[29]。Wessely等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IRF-1可作為一種重要的內(nèi)在因子限制平滑肌細(xì)胞增殖。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，IRF-1對(duì)新生內(nèi)膜的形成起著關(guān)鍵的作用，IRF-1敲除小鼠在血管損傷后新生內(nèi)膜形成增加。IRF-1可引起冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期阻滯。IRF-1在冠脈平滑肌細(xì)胞中可誘導(dǎo)NO的合成，IRF-1在體內(nèi)的過(guò)表達(dá)可使新生內(nèi)膜形成嚴(yán)重受限。IRF-1可作為預(yù)防再狹窄的重要抑制劑和新生內(nèi)膜增生的關(guān)鍵內(nèi)在抑制劑。Zhang等[31]研究證實(shí)，IRF8是平滑肌細(xì)胞（SMC）在應(yīng)對(duì)動(dòng)脈損傷反應(yīng)中的一種新的調(diào)控因子，IRF8促進(jìn)SMC表型轉(zhuǎn)換和新生血管內(nèi)膜形成。該研究同時(shí)證實(shí)，IRF8下調(diào)SMC相關(guān)基因的表達(dá)機(jī)制與心肌素有關(guān)。無(wú)疑，新發(fā)現(xiàn)的IRF8獨(dú)立于免疫功能外將為心血管疾病的治療提供新的亮點(diǎn)。

2.5 IRFs與冠心病 冠心病是AS導(dǎo)致器官病變的最常見(jiàn)類型，嚴(yán)重危害人類生命健康，在全世界范圍內(nèi)是引起死亡的主要原因之一。作為心血管事件的一類，急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動(dòng)脈進(jìn)展中的動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和栓塞等一系列臨床表現(xiàn)。如今，有確鑿證據(jù)證實(shí)阻斷炎癥反應(yīng)能夠降低栓塞事件的發(fā)生，并能進(jìn)一步減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。IRFs早期是在受感染的細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，扮演著早期炎癥基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控因子角色，在炎癥和免疫反應(yīng)中具有重要的作用。

Guo等[32]研究證實(shí)，IRF-1抑制劑顯著降低了TH1細(xì)胞功能，IRF-1也許參與了ACS的進(jìn)程，在動(dòng)脈粥樣硬化和ACS中是一個(gè)重要的調(diào)控因子。Fan等[33]研究發(fā)現(xiàn)，IRF-5基因的CGGGG位插入或刪除多態(tài)性與易患急性冠脈綜合征相關(guān)聯(lián)，IRF-5表達(dá)可能參與到ACS發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中。Courties等[34]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后在心臟巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IRF5表達(dá)上調(diào)，IRF5可能阻礙心肌梗死后的愈合，促進(jìn)心肌梗死后的心力衰竭發(fā)展。

2.6 IRFs與心肌炎 心肌炎是心肌的炎癥性疾病，在全球范圍內(nèi)發(fā)生率在5%～20%，受多種病毒感染影響。在嬰兒期，常常是致命性的打擊；在成年人，急性病毒性心肌炎可能會(huì)轉(zhuǎn)歸，但常常會(huì)發(fā)展為慢性心肌炎或擴(kuò)張性心肌病[35]。IFN-β在應(yīng)對(duì)病毒性心肌炎的轉(zhuǎn)歸過(guò)程中發(fā)揮著巨大的作用。很多病毒誘導(dǎo)抗病毒細(xì)胞因子IFN-β的產(chǎn)生和分泌，為受感染的周圍細(xì)胞提供關(guān)鍵的第一道防線。有研究證實(shí)，IRFs參與了心肌炎的病理生理過(guò)程。

Holm等[36]研究發(fā)現(xiàn)，天然免疫調(diào)控因子IRF3能夠減輕由呼吸道、腸道病毒感染的病毒性心肌炎。實(shí)驗(yàn)表明，IRF3對(duì)心臟發(fā)揮著重要的保護(hù)作用；另外，在清除病毒方面也有重要的功能，這種作用獨(dú)立于適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示著IRF3在細(xì)胞中固有的作用對(duì)解決急性病毒性感染具有重要的應(yīng)用價(jià)值。天然免疫應(yīng)答機(jī)制在應(yīng)對(duì)宿主對(duì)抗病毒感染過(guò)程中具有重要的作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)IRF3/IFN-β反應(yīng)對(duì)控制病毒復(fù)制和心肌細(xì)胞損害水平具有重要的作用。Zurney等[37]研究發(fā)現(xiàn)，病毒誘導(dǎo)的心肌炎與IFN功能受抑制有關(guān)，為病毒性心肌炎的病理生理學(xué)研究提供了新的視野。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明，IFN對(duì)抗病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制中，IRF9核積累的增加與病毒破壞IFN應(yīng)答和一些病毒毒株特異性差異有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

近年來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）極大地促進(jìn)了人類疾病與基因之間潛在關(guān)聯(lián)的研究，越來(lái)越多的研究證實(shí)了關(guān)于轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)參與了各種疾病的發(fā)展。因此，理解轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的調(diào)控機(jī)制將有助于防治心血管疾病。如何能更早、更明確的診斷心血管疾病，并在發(fā)病早期及時(shí)干預(yù)治療成為目前的一大研究熱點(diǎn)。IRFs是一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控家族，前期的研究主要涉及免疫系統(tǒng)，近年來(lái)，IRFs與心血管疾病的研究越來(lái)越多，很多新穎的觀點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)被報(bào)道。生物化學(xué)、遺傳學(xué)和生物技術(shù)的快速發(fā)展促進(jìn)了科學(xué)研究的進(jìn)展，IRFs與心血管疾病的病理生理機(jī)制相關(guān)性研究也進(jìn)一步深入。

IRFs參與到心肌肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化、血管新生、糖脂代謝、冠心病、心肌炎等一系列心血管疾病的病理生理過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)，IRFs在多種心血管疾病中發(fā)生顯著性的變化，提高對(duì)IRFs在相關(guān)心血管疾病中的表達(dá)和激活開(kāi)關(guān)的認(rèn)識(shí)，將為心血管疾病的防治帶來(lái)新的策略。然而，目前仍有一些機(jī)制尚未弄清，IRF家族成員之間的相互作用尚不清楚，IRFs的表達(dá)與它們的保護(hù)或損害作用不一致，IRFs上游和下游的靶基因作用網(wǎng)絡(luò)等問(wèn)題有待進(jìn)一步探討和證實(shí)。此外，鑒于IRFs在相同的病理刺激條件下，由不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控，哪條信號(hào)通路起主導(dǎo)作用需要調(diào)查和證實(shí)。對(duì)IRFs的研究將有助于進(jìn)一步理解IRFs參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，將來(lái)更好地將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，為心血管疾病的臨床診療提供新的線索。

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Advances of IRFs and cardiovascular diseases

IRFs；Cardiac remodeling；Angiogenesis；Cardiovascular diseases

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81270184）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．001

R54

A

1672-5301（2015）03-0193－05

2015-01-29）