崔釜萍 王春玲（綜述） 王明曉（審校）

住院患者深靜脈血栓形成的預(yù)防進(jìn)展

崔釜萍 王春玲（綜述） 王明曉（審校）

住院患者；深靜脈血栓；預(yù)防

深靜脈血栓（DVT）是指血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)，屬于靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)病于下肢[1]。一旦血凝塊從靜脈壁上破碎、脫落，它會(huì)隨著血流移動(dòng)，有可能會(huì)附著在肺部，引起肺栓塞（PE）。因此，有效預(yù)防DVT的形成非常重要。目前，預(yù)防DVT的措施集中在藥物預(yù)防及物理預(yù)防兩個(gè)方面?，F(xiàn)將近幾年國內(nèi)外住院患者DVT的發(fā)病情況、形成原因、診斷方法及預(yù)防進(jìn)展綜述如下。

1 DVT的發(fā)病情況

DVT形成后進(jìn)展較快，若不及時(shí)治療可引起肢體缺血壞死，同時(shí)血栓易斷裂脫落，造成肺血栓栓塞癥。由于很多DVT患者沒有特殊的臨床癥狀和體征，所以很難精確地統(tǒng)計(jì)DVT的準(zhǔn)確發(fā)病率。尸檢資料證實(shí)，DVT的發(fā)病率為35%～52%。外科手術(shù)后DVT的發(fā)病率各有差異[2]，普外科手術(shù)為19%，神經(jīng)外科手術(shù)為24%[3]。經(jīng)造影證實(shí)，在美國，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生率為42%～57%，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生率為41%～85%[4]。在我國，髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后致命性肺栓塞的發(fā)生率為0.2%～0.5%[5]。同時(shí)，大量研究發(fā)現(xiàn)，髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后存在很多的非癥狀性DVT，這些患者最終診斷為癥狀性DVT的僅2%～4%[6]。國外文獻(xiàn)報(bào)道，DVT早期病死率達(dá)3.8%，伴發(fā)PE者早期病死率可達(dá)38.9%[7]。目前我國有關(guān)患者DVT發(fā)病情況的流行病學(xué)研究較為少見，且規(guī)模較小。

2 DVT的形成原因

德國醫(yī)學(xué)家Virchow提出，血流緩慢、血液的高凝狀態(tài)及靜脈內(nèi)壁損傷為靜脈血栓形成的三大原因[8]：①血流緩慢。如久坐久臥、長途飛行、有中風(fēng)或心梗或心衰病史、肥胖或者懷孕等，因深靜脈內(nèi)的血液回流需要肌肉的收縮來輔助，長期臥床、久坐不動(dòng)可使肌肉收縮減少，從而靜脈的血液流速減緩，血液黏稠度升高，導(dǎo)致血液凝塊容易形成。②血液的高凝狀態(tài)。如創(chuàng)傷、手術(shù)、產(chǎn)后、腫瘤、服用避孕藥、吸煙等均可使血小板增高，黏附性增強(qiáng)，易形成血栓。③靜脈內(nèi)壁損傷。靜脈壁受到機(jī)械性、感染性或化學(xué)性損傷時(shí)，會(huì)使血管內(nèi)膜下的基底膜和結(jié)締組織中的膠原纖維裸露，促使血小板黏附和聚集，同時(shí)釋放促凝物質(zhì)，加強(qiáng)血小板的聚集；同時(shí)，內(nèi)膜的損傷可以釋放組織凝血活酶和其他組織因子，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，有利于形成血栓。

3 DVT的診斷方法

DVT的典型癥狀為患肢不同程度疼痛，明顯腫脹、壓痛，淺表靜脈顯露或曲張等。臨床醫(yī)師可根據(jù)深靜脈血栓的臨床表現(xiàn)做出初步診斷，但大部分患者無明顯癥狀、體征，故DVT診斷主要是通過影像學(xué)篩查、血液流變學(xué)及D-二聚體測定。靜脈造影為診斷DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是過程繁瑣、有創(chuàng)、費(fèi)用高，不易被患者接受。彩色超聲多普勒血流探測，操作簡便、無創(chuàng)、廉價(jià)，且儀器可移動(dòng)，可在床旁或急診室檢查，是目前最常用的檢查診斷方法。對(duì)于DVT患者，一旦出現(xiàn)以下狀況，如突發(fā)性呼吸困難、胸悶胸痛、咯血、低氧血癥、不明原因的急性右心衰或休克、肺動(dòng)脈瓣區(qū)收縮期雜音、P2音亢進(jìn)，應(yīng)高度考慮PE的可能。肺動(dòng)脈造影是PE最終診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但患者處于緊急狀態(tài)下不易做此項(xiàng)檢查。肺動(dòng)脈CT血管造影是PE的首選診斷方法[9]。

4 DVT的預(yù)防進(jìn)展

美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)根據(jù)抗栓治療和預(yù)防血栓形成的方法，對(duì)非骨科手術(shù)者、骨科手術(shù)者、內(nèi)科住院患者、門診癌癥患者、長期活動(dòng)受限者、長途旅行者及無癥狀血栓形成者的深靜脈血栓形成的預(yù)防提供了治療推薦[6,10,11]。DVT預(yù)防方法大體分為兩種：物理預(yù)防和藥物預(yù)防。物理預(yù)防措施包括足底靜脈泵、間歇性充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪等。藥物預(yù)防主要有血小板抑制劑（阿司匹林）、維生素K拮抗劑（華法林）、間接凝血酶抑制劑（肝素及低分子肝素），以及新型抗凝藥如間接Xa因子抑制劑（磺達(dá)肝素）、直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯）和直接Xa因子抑制劑（利伐沙班和阿哌沙班）[5]。

4.1 物理預(yù)防方法 物理預(yù)防措施利用機(jī)械泵原理促使下肢靜脈血流加速，減少血液滯留，從而降低術(shù)后下肢靜脈血栓形成的發(fā)生率[12]。推薦與藥物聯(lián)合使用，單獨(dú)使用物理預(yù)防僅適用于合并凝血異常疾病、有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)降低后仍建議與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用。

4.2 藥物預(yù)防措施

4.2.1 阿司匹林 阿司匹林可通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成，從而抑制血小板聚集。作為歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，阿司匹林抗血小板聚集的功能被發(fā)現(xiàn)后，它就開始被應(yīng)用于DVT的防治。目前傾向于阿司匹林配合物理預(yù)防措施協(xié)同預(yù)防DVT[13]。

4.2.2 華法林 華法林是雙香豆素類中效抗凝劑，作用機(jī)制是競爭性對(duì)抗維生素K，抑制肝細(xì)胞中維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的合成。華法林能使DVT的發(fā)生率降低大約80%，使近端DVT發(fā)生率降低70%。華法林的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥、價(jià)格便宜、過量可用維生素K拮抗。不足之處是口服華法林的患者需要定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），維持INR在2～3，且起效具有延遲性，藥物活性受許多因素影響，患者的依從性較差[14]。Nordstrom等[15]對(duì)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后服用華法林預(yù)防DVT的患者進(jìn)行了90天的跟蹤隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者術(shù)后INR水平低于2～3。當(dāng)INR低于2時(shí)，術(shù)后DVT的風(fēng)險(xiǎn)顯著提升。

4.2.3 普通肝素 普通肝素是一種相對(duì)分子質(zhì)量介于12 000～15 000 D的糖氨基多糖（GAG）混合物，通過顯著提高抗凝血酶Ⅲ活性（ATⅢ）來抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa及Ⅸa，并可直接與抗凝血酶結(jié)合而使凝血酶失活，從而發(fā)揮抗凝作用。但普通肝素的劑量個(gè)體化差異大，需要常規(guī)監(jiān)測活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）或直接測定血漿肝素水平、抗因子Ⅹa活性來調(diào)整劑量，維持APTT在正常對(duì)照的1.5～2.5倍（50～70 s）。普通肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)高，可引起血小板減少甚至血小板減小綜合征，長期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

4.2.4 低分子肝素 低分子肝素是普通肝素酶解后，保留了能與抗凝血酶Ⅲ相結(jié)合的戊糖基的低分子量肝素混合物，分子質(zhì)量介于1000～10 000 D。低分子肝素抗凝效果肯定、起效快、劑量恒定、不需監(jiān)測、生物利用度高達(dá)90%、嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，過量時(shí)可用魚精蛋白對(duì)抗。低分子肝素抗因子Ⅹa作用相當(dāng)于普通肝素的3倍，而對(duì)凝血酶的抑制效應(yīng)降低150倍，故低分子肝素保留了抗血栓形成的作用而對(duì)血液總的凝固影響較小。對(duì)全麻患者可術(shù)前12小時(shí)開始給藥，而椎管內(nèi)麻醉患者宜術(shù)后12小時(shí)開始給藥，以防椎管內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床常用的低分子肝素有3種：依諾肝素（商品名克塞）、那屈肝素（商品名速碧林）及達(dá)肝素（商品名法安明）。出血風(fēng)險(xiǎn)普通肝素>達(dá)肝素>那屈肝素>依諾肝素。

4.2.5 磺達(dá)肝素 磺達(dá)肝素（fondaparinux）是以Xa因子為主要靶點(diǎn)的新一代抗凝藥物，2001年在美國獲得FDA的批準(zhǔn)后，通過多年的臨床觀察研究，其對(duì)靜脈血栓的防治取得了較好的療效[16]。它是一種新的合成的戊多糖，經(jīng)典的劑量是2.5 mg每天皮下注射，術(shù)后6至12小時(shí)首次給藥，具有將近100%的生物利用度[17]。但是磺達(dá)肝素不能與肝素的中和劑硫酸魚精蛋白相互作用，所以使用磺達(dá)肝素發(fā)生不能控制的出血時(shí)，應(yīng)用魚精蛋白中和磺達(dá)肝素效果不佳。

4.2.6 利伐沙班 利伐沙班是世界上首個(gè)口服Xa因子抑制劑，通過抑制Xa因子而對(duì)外源性、內(nèi)源性途徑均發(fā)揮作用，其胃腸道吸收好而可以口服給藥，因此較既往皮下注射的肝素類制劑更容易被患者接受，同時(shí)方便患者在出院之后繼續(xù)自行服用而使血栓的發(fā)生率下降[18]。Beyer Westendorf等[19]對(duì)5061例患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班較磺達(dá)肝素DVT發(fā)生率顯著降低、嚴(yán)重出血事件顯著減少，同時(shí)顯著縮短了患者的住院時(shí)間，顯示出利伐沙班的優(yōu)越性。國內(nèi)關(guān)于利伐沙班安全性的研究報(bào)道主要集中于出血風(fēng)險(xiǎn)[20,21]。然而有學(xué)者在進(jìn)行相關(guān)研究后提出，將出血作為評(píng)估利伐沙班安全性的首要標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，也要增加對(duì)切口并發(fā)癥如出血、滲血時(shí)間延長和感染等的關(guān)注[22,23]。

4.2.7 阿哌沙班 阿哌沙班是一種高選擇性口服直接Ⅹa因子抑制劑，抗凝活性不依賴抗凝血酶，可直接結(jié)合Ⅹa因子的活性部位而發(fā)揮作用[24]。阿哌沙班是目前一個(gè)經(jīng)過大型隨機(jī)雙盲臨床研究證實(shí)可以在術(shù)后12至24小時(shí)給藥的新型口服抗凝藥[25]。該給藥時(shí)間窗既符合臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣，又能更好地平衡療效和安全性[26]。ADVANCE系列研究顯示，針對(duì)全膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者，與依諾肝素相比，阿哌沙班可減少主要終點(diǎn)事件38%，減少嚴(yán)重的血栓事件達(dá)50%。對(duì)接受全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的1048例患者使用阿哌沙班和依諾肝素相關(guān)情況進(jìn)行了比較，第1組應(yīng)用肝素類藥物的489例患者中，因切口并發(fā)癥而在30天內(nèi)需再次手術(shù)者的比例為1.8%，559例應(yīng)用阿哌沙班的患者再手術(shù)率則為3.94%，明顯高于前組[27]。故將出血作為評(píng)估阿哌沙班安全性的首要標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，也要增加對(duì)切口并發(fā)癥如出、滲血時(shí)間延長和感染等的關(guān)注。對(duì)接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的1048例患者使用阿哌沙班和依諾肝素的相關(guān)情況進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用肝素類藥物的489例患者中，因切口并發(fā)癥而在30天內(nèi)需再次手術(shù)者的比例為1.8%，而559例應(yīng)用阿哌沙班的患者再手術(shù)率則為3.94%，明顯高于前組。目前阿哌沙班已于2011年5月在歐洲上市，批準(zhǔn)用于預(yù)防全膝/全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生。

4.2.8 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有可口服、強(qiáng)效、無須特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點(diǎn)。缺點(diǎn)是缺乏有效解毒劑，在腎臟不易降解而易蓄積，故腎功能不全的患者慎用。

5 總結(jié)

DVT形成是多方面因素所致，其病因的復(fù)雜性、病變的反復(fù)性、并發(fā)癥的嚴(yán)重性已被社會(huì)普遍關(guān)注。目前，日益提升的預(yù)防DVT的意識(shí)和各種有效措施已經(jīng)大大降低了DVT的發(fā)生率。但是，在長期的臨床實(shí)踐中，還有一些領(lǐng)域等待填補(bǔ)，比如在藥物預(yù)防DVT的效果和并發(fā)癥之間取得平衡。我們?cè)谙硎芩幬镉行ьA(yù)防DVT的同時(shí)，必須要直面其伴隨的以出血為主的并發(fā)癥。對(duì)于患者來說，出血尤其是重要臟器的重大出血事件往往是致命的。因此，我們應(yīng)該結(jié)合患者自身特點(diǎn)和藥物特點(diǎn)綜合考慮，提出個(gè)性化的預(yù)防方案，對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層評(píng)估，建立確實(shí)有效的評(píng)價(jià)體系。

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Advances in the prevention of hospitalized patients with deep venous thrombosis

Hospitalized patients；Deep venous thrombosis；Prevention

063000 河北省唐山市，河北聯(lián)合大學(xué)2012級(jí)內(nèi)科學(xué)研究生（崔釜萍）；煤炭總醫(yī)院干部醫(yī)療科（王春玲），心臟中心（王明曉）

王明曉，E-mail：MEZggwmx@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．005

R543.6

A

1672-5301（2015）03-0208－04

2014-11-14）