西妥昔單抗相關性皮疹的機制與治療研究進展

吳 靜 綜述，邱 萌 審校

(四川大學華西醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤科，國家重點生物治療實驗室，成都610041)

表皮生長因子信號傳導通路是腫瘤治療中新近發(fā)現(xiàn)的靶通路，針對于表皮生長因子受體的單克隆抗體西妥昔單抗被用于多種實體腫瘤，目前經美國食品及藥物管理局批準的適應證，包括轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌以及頭頸部鱗癌。其最常見的不良反應為皮膚毒性反應，最典型表現(xiàn)為丘疹膿皰型皮疹(也常被稱為痤瘡樣皮疹)。研究表明，皮疹的發(fā)生及嚴重程度與西妥昔單抗的療效相關，可能有療效預測作用。嚴重的皮疹雖不會危及生命，但常會導致治療的推遲、減量和中斷，進而影響臨床療效。目前，闡明西妥昔單抗所致皮疹的機制，以及探尋基于此機制的新的治療方案(例如維生素K等)成為新的研究熱點。本文主要對西妥昔單抗所致皮疹的機制以及治療進展進行綜述。

1 西妥昔單抗相關性皮疹的發(fā)生機制

表皮生長因子受體(EGFR)是由7號染色體長臂2區(qū)2帶上的c-ebrB1/HER1原癌基因編碼的跨膜糖蛋白，分子質量為170kDa，當配體與受體結合后，細胞內許多酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，介導下游信號傳導通路，參與調節(jié)細胞的增殖和分化，且促進腫瘤細胞的血管形成、浸潤和轉移等［1］。西妥昔單抗通過與EGFR的細胞外結合區(qū)域結合，抑制EGFR信號傳導通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

然而，西妥昔單抗在抑制腫瘤細胞的同時，也干擾了體內表達EGFR正常組織的功能，帶來相關的不良反應。EGFR常高表達于皮膚表皮基底層的未分化、增殖活躍的角質形成細胞，在體外培養(yǎng)的角質形成細胞中加入EGFR單克隆抗體，可以阻斷細胞從G1期進入S期，并抑制轉化生長因子和絲裂原的表達，誘導角質形成細胞凋亡，這種凋亡會在第4至12天的時候增加5倍，而該時間與西妥昔單抗引起皮疹的中位時間一致［2］，從而早期引起皮膚感覺紊亂和丘疹膿皰型皮疹。此外，角質形成細胞的成熟和分化也會出現(xiàn)障礙，臨床表現(xiàn)為發(fā)生較晚的干燥病、指甲改變(例如甲溝炎)等［3］。同時EGFR信號通路的阻斷還會引起角質形成細胞釋放的炎癥趨化因子增多，例如白細胞介素8(IL-8)產物的增加等，炎癥趨化因子可募集單核細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞等炎性細胞，加重皮膚的炎癥反應，使用IL-8的拮抗劑可一定程度上減輕EGFR阻斷劑導致的皮膚損害［4］。

EGFR還高表達于皮脂腺和毛囊外根鞘，臨床上西妥昔單抗所致皮疹出現(xiàn)的區(qū)域常與皮脂腺高密度分布的區(qū)域相一致，常見于頭皮、顏面部及上胸部［5］。一個臨床前模型表明在使用了抗EGFR單克隆抗體后的第7天，皮膚的皮脂腺區(qū)域的腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達會增加，而使用TNF-α抑制劑可減輕皮膚的炎癥反應，提示TNF-α可能也參與了抗EGFR單克隆抗體相關性皮疹的炎癥反應［6］。此外，毛囊外根鞘細胞的EGFR被阻斷，可引起毛發(fā)生長的紊亂，包括禿頭，睫毛粗長，臉部、唇部、耳部毛發(fā)粗長等［7］。

因此，盡管西妥昔單抗相關性皮疹發(fā)生的準確機制尚未完全探究清楚，目前研究證據(jù)表明可能與西妥昔單抗擾亂了皮膚的角質形成細胞和皮脂腺的正常功能相關，并因炎癥反應的參與而加重。

2 西妥昔單抗相關性皮疹的臨床表現(xiàn)及分度

西妥昔單抗相關性皮膚反應最典型的表現(xiàn)為丘疹膿皰型皮疹，此外還表現(xiàn)為紅斑、濕疹、皮膚干燥、瘙癢、光過敏、皮膚皸裂、色素沉著、指甲改變、毛發(fā)生長紊亂等［8］。根據(jù)不良反應常用術語標準4．0版(NCI CTC v4．0)，痤瘡樣皮疹定義為出現(xiàn)丘疹和膿皰為特征的皮膚病變，主要分布在面部，頭皮，上胸部和背部，嚴重程度分為1～5度:1度為丘疹和膿皰范圍小于10%的體表面積，伴有/不伴有瘙癢和敏感;2度為丘疹和膿皰范圍占10%～30%的體表面積，伴有/不伴有瘙癢和壓痛，伴心理影響，影響工具性日常生活活動;3度為丘疹和膿皰范圍超過30%的體表面積，伴有/不伴有瘙癢和壓痛，影響個人日常生活活動，需要口服抗生素治療二重感染;4度為丘疹和膿皰遍布全身表面，伴有/不伴有瘙癢和敏感，需要靜脈給予抗生素治療廣泛的多重感染，危及生命;5度為死亡。

3 西妥昔單抗相關性皮疹與療效的關系

基于西妥昔單抗導致的皮疹發(fā)生與皮膚EGFR信號通路阻斷有關，有研究者推測皮疹的發(fā)生和嚴重程度可能與西妥昔單抗療效相關。2005年，Perez-Soler和Saltz首次報道了EGFR抑制劑所致痤瘡樣皮疹可作為預測療效的替代標記［9］，此后越來越多的研究進一步論證了該推測。一項納入13個西妥昔單抗臨床試驗(其中包括4個III期、8個II期和1個I期臨床研究)的薈萃分析表明，西妥昔單抗引起的皮疹發(fā)生與更優(yōu)的客觀有效率、無疾病進展生存時間和總生存期高度相關［10］。此外，已有研究表明腫瘤對西妥昔單抗的應答與皮疹發(fā)生的嚴重程度亦密切相關，一項匯總了西妥昔單抗和帕尼單抗治療結直腸癌臨床研究的系統(tǒng)評價表明，發(fā)生中到重度皮疹的患者可獲得更高的客觀有效率(35%vs 13%，RR 2．23，P ＜0．00001)［11］。一個多中心前瞻性II期研究觀察了西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和卡培他濱治療晚期胃癌的療效，亞組分析表明發(fā)生2度及以上皮疹的患者比0～1度皮疹的患者有更高的有效率(76．5%VS．40．0%，P=0．032)，更長的中位 PFS(6．8 月 VS．3．1 月，P=0．001)以及中位OS(17．6 月 VS．7．8 月，P=0．001)［12］。這些數(shù)據(jù)提示皮疹的發(fā)生以及其嚴重程度可能成為西妥昔單抗的一種療效預測指標，但尚需要更多的前瞻性證據(jù)進一步證實。

4 西妥昔單抗相關性皮疹的治療和預防

嚴重的皮疹雖然不會危及到患者的生命，但無論是在心理上還是生理上，都會給患者帶來困擾，影響患者的生活質量。如果在治療時，出現(xiàn)3度以上皮疹，常需減量或者中斷治療，這可能會給治療效果帶來消極的影響，因此，對皮疹治療和預防顯得舉足輕重。

4．1 治療

研究表明，西妥昔單抗在引起皮疹之后易發(fā)生繼發(fā)性感染，其病原體常見的有金黃色葡萄球菌，且皮膚的繼發(fā)感染可以加重西妥昔單抗所致的皮膚毒性反應［13］，因此當發(fā)生較為嚴重的皮疹時，可考慮使用抗生素治療以減輕皮疹。有研究表明炎癥反應和免疫應答參與到西妥昔單抗所致皮疹的發(fā)生中［4，6］，因此有學者認為可經驗性地使用皮質類固醇和免疫抑制劑處理皮疹。但一項臨床研究，將一種免疫抑制劑吡美莫司乳膏，用于西妥昔單抗所致皮疹的轉移性結直腸癌患者面部的一側，連續(xù)使用5周，另一側面部作為空白對照。結果表明，在第2周時涂抹吡美莫司的一側面部皮膚損害計數(shù)明顯減少，且這種差異維持到第5周，但在停藥后即第7周時，兩側面部的皮膚損害計數(shù)差異沒有統(tǒng)計學意義［14］。值得注意的是，無論是皮質類固醇還是免疫抑制劑，其使用時間都不宜過長，以免加重皮膚損傷與感染。目前治療西妥昔單抗所致皮疹尚無標準指南，意大利專家組應用蘭德公司-美國加利福利亞大學洛杉磯分校(RAND-UCLA)共識法篩選了2005～2009年相關文獻并經過函評打分及面對面打分，制定出了一種主動的、多學科聯(lián)合的方案，其治療以皮疹的分度為依據(jù)，具體為:1度無癥狀的皮疹不需特殊處理;2度皮疹不需調整劑量，可局部使用含1%氯林可霉素、3%紅霉素以及0．75%～1%甲硝唑的乳膏，一天兩次，嚴重者可口服米諾環(huán)素或多西環(huán)素100mg一天一次，持續(xù)至少4周;3度皮疹需調整劑量，局部或全身使用抗生素，對于癥狀嚴重或對以上處理措施無效的患者，可短期靜脈應用類固醇激素(強的松或地塞米松)、抗組胺類藥物、抗生素等。如果出現(xiàn)4度以上皮疹，需暫停西妥昔單抗的治療且按以上方法處理［15］。

4．2 預防

常規(guī)預防措施包括患者教育和常規(guī)干預措施。患者教育即給予患者健康管理的專業(yè)意見，讓患者認識到使用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹在一定程度上是抗腫瘤有效的反映，減輕患者的心理負擔，對患者的不良情緒例如抑郁、煩躁等進行適當?shù)纳鐣睦韺W評估及干預等。常規(guī)干預措施包括讓患者熟知一些常規(guī)的皮膚護理措施，包括防曬，鼓勵使用防曬霜，佩戴防曬帽和穿防曬衣;使用溫涼水沐浴而非熱水淋浴;使用不含酒精、香味、染料的性質溫和的香皂;使用溫和的潤膚劑保持皮膚濕潤等［15］。

目前是否預防性使用抗生素類藥物以減輕藥物性皮疹的發(fā)生尚有爭議。四環(huán)素類藥物是治療西妥昔單抗所致皮疹的常用藥物，由北美癌癥治療中心開展的N03CB研究(61名腫瘤患者)和Scope等的研究(48例轉移性結直腸癌患者)表明，在使用西妥昔單抗治療的前4周內預防性使用米諾環(huán)素可有效地減少重度皮疹的發(fā)生，但使用時間不推薦超過8周［16-17］。然而在擴大樣本量以后，統(tǒng)計結果顯示預防性使用四環(huán)素無論是對皮疹的發(fā)生率還是皮疹的嚴重程度都未帶來任何獲益［8，18］。

隨著人們對西妥昔單抗所致皮疹機制的逐漸了解，有可能從機制上預防和治療皮疹的維生素K正日益受到人們的關注并成為新的研究熱點。維生素K1是食源性維生素K的主要存在形式，口服維生素K1后，會在腸道內釋放出維生素K3，后者通過腸系膜淋巴系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)進入到各組織內，然后被組織內的氧化還原酶所消耗且通過一種異戊烯轉移酶結構域蛋白1(UBIAD1)轉化為生物體內的活性形式維生素 K2［19］。Kar等［20］合成了一系列非醌砜類維生素K3類似物，結果證實這種化合物為一種磷酸酶抑制劑，可抑制屬于雙重特異性磷酸酶家族中的Cdc25類磷酸酶。因為EGFR抑制劑引起EGFR的去磷酸化，所以 Perez-Soler等［21］假設在角質形成細胞中使用磷酸酶抑制劑，有可能阻斷這種去磷酸化，從而作為治療EGFR抑制劑所致皮疹的一種新的預防或治療的潛在策略，并通過體外實驗證實維生素K3在無毒濃度下，可引起EGFR的激活并且可以對抗西妥昔單抗和厄洛替尼對惡性腫瘤細胞和角質形成細胞的EGFR去磷酸化作用，這種效果似乎是由氧化還原系統(tǒng)以及磷酸酶二次抑制所介導，局部使用維生素K3造成皮膚角質形成細胞輕度氧化應激，可保護皮膚免受EGFR抑制劑的損害且不引起細胞毒性。雖然該文章因被質疑其圖片處理不當而被撤回，但由第三方重復出了該實驗結果，因此該實驗結論可作為維生素K治療西妥昔單抗治療皮疹的理論基礎。一個關于維生素K3的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的I期臨床研究于2008年4月啟動［22］，該研究的目的是探究應用維生素K3乳膏的安全性及耐受性，以及該乳膏的全身吸收度和生物利用度。在治療組，當EGFR抑制劑使用后出現(xiàn)皮疹時開始使用維生素K3乳膏，在預防治療組，在使用EGFR抑制劑的同一天開始使用維生素K3乳膏，該研究預計在2015年12月結束，到目前為止還未正式報告結果。如果探究出該乳膏的最佳用法及用量，維生素K3可能會成為西妥昔單抗所致皮疹的理想治療方案。

目前應用維生素K乳膏治療西妥昔單抗所致皮疹的依據(jù)的臨床前數(shù)據(jù)絕大多數(shù)來自維生素K3，而與維生素K1相關的較少。但可能由于維生素K1易獲取，目前臨床上應用較多的卻是含維生素K1的乳膏。有研究將一種含0．1%維生素K1的乳膏，在第一天使用西妥昔單抗時，預防性地涂抹于41名轉移性結直腸癌患者的面部和軀干(一天兩次)，結果表明患者對該乳膏的耐受性好，沒有4度皮疹的發(fā)生，在治療的8周內3度皮疹的發(fā)生率為15%，是文獻報道的較低水平，2度皮疹的發(fā)生率為22%，相比其他文獻也有所減少［23］。一篇納入20名使用西妥昔單抗或帕尼單抗的結直腸癌和頭頸部腫瘤患者的臨床研究表明，在使用EGFR抑制劑前的同一天早上，開始預防性使用含0．05%或0．1%維生素K1的乳膏，75%(15名)患者只有輕度或1度皮疹，25%(5名)患者發(fā)生2度皮疹，其中7名使用含0．05%維生素K1的乳膏患者中有2名，13名使用0．1%維生素K1的乳膏患者中有3名。該結果表明預防性使用含維生素K1乳膏有可能對西妥昔單抗所致皮疹有效［24］。

由于維生素K可能從機制上逆轉西妥昔單抗所致皮疹，因此局部使用維生素K相關乳膏是否會影響西妥昔單抗的抗腫瘤效果尚未可知。4名晚期結直腸癌患者，在使用西妥昔單抗治療的第一天即開始在面部預防性地使用含0．1%維生素K1的乳膏。一天兩次，連續(xù)使用8周，結果發(fā)現(xiàn)4名患者均在軀干部出現(xiàn)了輕至重度的皮疹，而只有1例病人的面部在使用維生素K1乳膏后出現(xiàn)了輕度皮疹。在西妥昔單抗治療結束后，1例患者達到完全緩解，2例部分緩解，1例為穩(wěn)定［25］。由于維生素K只是局部使用，所以其對于全身使用的西妥昔單抗的抗腫瘤效果可能影響較小，但這僅僅是推論，無論是維生素K是否可以從機制上預防和治療西妥昔單抗相關皮疹，還是局部使用維生素K是否會影響西妥昔單抗的抗腫瘤作用，都需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證實。

5 小結與展望

隨著西妥昔單抗在上皮源性腫瘤中應用的逐漸增加，其不良反應也逐漸受到重視，尤其以發(fā)生率最高的皮疹最受關注，在目前社會—醫(yī)學—心理模式的主導下，在治療疾病的同時，還應保證患者的生活質量，重視患者的生理需要。目前西妥昔單抗引起皮疹的準確機制雖尚未被完全闡明，但有可能從機制上解決西妥昔單抗引起的皮疹的維生素K已初顯成效，隨著醫(yī)學的發(fā)展與進步，相信人們對西妥昔單抗引起皮疹的機制會有更深入的認識，也會有更多的類似于維生素K的新藥給廣大的皮疹患者帶來福音。

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