張 鵬 綜述,姚吉龍 審校
(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院,廣東深圳518028)
子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥,endometriosis,EMs)是一種慢性的復(fù)雜的婦科疾病,盆腔癥狀是其主要臨床表現(xiàn),包括繼發(fā)性痛經(jīng),經(jīng)前腹盆腔疼痛,背部疼痛,小便不利,大便困難,性交疼痛。這些盆腔癥狀嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì),約70%~80%的內(nèi)異癥患者有不同程度的盆腔疼痛[1],包括痛經(jīng)、性交疼痛及慢性盆腔疼痛等。但是到目前為止對(duì)于內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制仍然不明,國(guó)內(nèi)外不同的學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了深入的研究,認(rèn)為內(nèi)異癥的疼痛癥狀可能與神經(jīng)纖維的異常表達(dá)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的異常、炎性因子的異常等有關(guān)[2-7],此外,雖然內(nèi)異癥在形態(tài)學(xué)上呈良性改變,但其所具有的轉(zhuǎn)移、種植、生長(zhǎng)的特點(diǎn)又與惡性腫瘤相類(lèi)似,因此,對(duì)于內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制可能與腫瘤侵蝕性的特性相似。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥疼痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
子宮內(nèi)膜異位癥主要發(fā)生在盆腔內(nèi),其主要的病理特點(diǎn)是子宮內(nèi)膜樣組織(內(nèi)膜基質(zhì)、腺體)出現(xiàn)并種植在子宮腔以外的部位。內(nèi)異癥主要影響生育年齡的女性(20~45歲),據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì),該病在育齡女性中的發(fā)病率為10%~15%[8]。盆腔內(nèi)異癥主要分為3型,腹膜型、卵巢型和深部結(jié)節(jié)型,而與疼痛癥狀關(guān)系密切的主要是腹膜型和深部結(jié)節(jié)型,卵巢型內(nèi)異癥則較少伴隨有疼痛癥狀,但是卵巢型內(nèi)異癥的患者更容易形成盆腔的粘連[9],這種粘連能夠產(chǎn)生機(jī)械牽拉,從而引起疼痛。
目前內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制以Sampson的經(jīng)血逆流致內(nèi)膜異位種植學(xué)說(shuō)為主導(dǎo)理論,但并非所有存在經(jīng)血逆流的女性都會(huì)有子宮內(nèi)膜異位癥。最新的研究焦點(diǎn)聚集于子宮在位內(nèi)膜,提出“在位內(nèi)膜決定論”,認(rèn)為在位內(nèi)膜的差異,是發(fā)生內(nèi)異癥的決定因素。子宮內(nèi)膜的功能層因受到性激素的影響,會(huì)發(fā)生周期性的脫落,而基底層則不受性激素影響。功能層中主要是腺體結(jié)構(gòu),沒(méi)有神經(jīng)纖維的存在,因此,根據(jù)經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō),逆流回腹腔內(nèi)的組織中是不存在神經(jīng)纖維的。但是,大量的研究證實(shí),在子宮內(nèi)膜異位病灶、腹部粘連灶和子宮腺肌癥中存在著神經(jīng)纖維[10],并且內(nèi)異癥患者的神經(jīng)纖維密度比非內(nèi)異癥患者高14倍[9]。另外有研究也提示,人體腹膜的子宮內(nèi)膜異位灶中存在Aδ感覺(jué)神經(jīng)、C感覺(jué)神經(jīng),且在具有嚴(yán)重痛經(jīng)和性交困難的內(nèi)異癥患者的直腸陰道的子宮內(nèi)膜異位病灶中出現(xiàn)了由非特性抗體S-100蛋白及PGP 9.5染色的神經(jīng)纖維[11]。
上述的神經(jīng)纖維出現(xiàn)在異位的子宮內(nèi)膜中,高度提示內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜在結(jié)構(gòu)與組成上可能發(fā)生了與正常人不一樣的變化。根據(jù)近年來(lái)的報(bào)道,內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜與正常女性的內(nèi)膜有差異,這些差異中包括了子宮內(nèi)膜功能層和基底層中神經(jīng)分布的差異。國(guó)外的研究顯示,內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜中含有大量的小型無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維,這種變化在月經(jīng)周期的分泌期中尤為明顯[8,10,12]。
根據(jù)“在位內(nèi)膜決定論”,如果返流到盆腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜組織中小神經(jīng)纖維異常增多,且這些神經(jīng)纖維可以向子宮內(nèi)膜異位癥的病灶內(nèi)生長(zhǎng),那么這些神經(jīng)纖維就會(huì)從子宮內(nèi)膜功能層的原始神經(jīng)纖維物質(zhì)狀態(tài)開(kāi)始生長(zhǎng),而同時(shí)子宮內(nèi)膜異位病灶中也會(huì)釋放出很多細(xì)胞因子,例如腫瘤壞死因子,前列腺素I2,前列腺素E2和F2a[13],這些都會(huì)導(dǎo)致異位的子宮內(nèi)膜分泌大量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,使小型無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維向病灶內(nèi)生長(zhǎng)。對(duì)于不同類(lèi)型的內(nèi)異癥,Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)深部結(jié)節(jié)型內(nèi)異癥患者與腹膜型內(nèi)異癥患者相比,前者病灶中的神經(jīng)纖維密度明顯高于后者,與之對(duì)應(yīng)的是在臨床表現(xiàn)方面,深部結(jié)節(jié)型內(nèi)異癥患者的疼痛程度也比腹膜型內(nèi)異癥患者更為劇烈。因此,在位內(nèi)膜中神經(jīng)纖維密度的異常增高可能是產(chǎn)生內(nèi)異癥疼痛癥狀的原因之一。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族,它對(duì)中樞及周?chē)窠?jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用,是參與神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及疼痛產(chǎn)生的關(guān)鍵物質(zhì)[15]。NGF與其受體結(jié)合后,通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制產(chǎn)生內(nèi)在化,啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng),能夠引發(fā)多種生物效應(yīng),在調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性和非神經(jīng)病理性疼痛中有著重要的作用[16]。
NGF的主要生理作用是對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)作用以及對(duì)神經(jīng)突起的促生長(zhǎng)作用[17],其受體主要有TrkA、P75兩種,其中TrkA是一種高親和性受體,而p75是低親和性受體,而p75也可作為一種副因子調(diào)整TrkA受體對(duì)NGF的反應(yīng)[18]。國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)了內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜中基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NGF及其受體較正常子宮內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞高[16],這提示了NGF及其受體可能參與了內(nèi)異癥疼痛的發(fā)生機(jī)制,同樣的研究也發(fā)現(xiàn)了在不同類(lèi)型內(nèi)異癥的異位內(nèi)膜中NGF及其受體的表達(dá)量有著顯著的差異,這種差異表現(xiàn)為:深部結(jié)節(jié)型>腹膜型>卵巢型,其中卵巢型內(nèi)異癥患者的異位內(nèi)膜中NGF及其受體的表達(dá)與非內(nèi)異癥患者沒(méi)有顯著差異[16],這就能解釋在臨床上絕大多數(shù)的卵巢型內(nèi)異癥患者并沒(méi)有表現(xiàn)出劇烈的疼痛癥狀。
近年來(lái),TrkA及p75已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在許多非神經(jīng)組織,良、惡性組織,上皮組織中均有表達(dá),有報(bào)道認(rèn)為T(mén)rkA與前列腺惡性腫瘤[19]和食道腫瘤[19]有著密切的聯(lián)系,同時(shí)在卵巢癌細(xì)胞中也找到了TrkA和p75的表達(dá)。在一項(xiàng)對(duì)16名卵巢癌患者的研究中,發(fā)現(xiàn)其中有14名患者能夠在癌組織中找到這兩種受體[20]。而在另外一項(xiàng)對(duì)77名卵巢癌患者的研究中,研究員在對(duì)腹腔滲出液和實(shí)體瘤進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),前者的TrkA的表達(dá)陽(yáng)性率(39%)明顯低于后者(82%),而p75在前者的表達(dá)陽(yáng)性率(21%)則高于后者(8%)[21],這種明顯的差異可能與微環(huán)境的改變有關(guān),如前所述,TrkA是一種對(duì)NGF有高度親和力的受體,而NGF有能夠促進(jìn)非神經(jīng)組織的血管生成的作用[22],它可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)來(lái)間接地調(diào)節(jié)血管形成[23],而腫瘤的轉(zhuǎn)移和種植離不開(kāi)血管的生長(zhǎng),新生、活化的血管網(wǎng)是腫瘤組織種植存活、生長(zhǎng)的必要條件,一方面,新生的血管能夠?yàn)檗D(zhuǎn)移的腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng),另一方面,它又能與淋巴網(wǎng)一起為腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移提供支架,因此NGF及其受體在實(shí)體瘤中的高表達(dá)證實(shí)了它們?cè)谀[瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,而子宮內(nèi)膜異位癥所具有的轉(zhuǎn)移、種植、生長(zhǎng)的特點(diǎn)又與惡性腫瘤相類(lèi)似,由此,我們可以推斷出,NGF及其受體在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中也起到了與惡性腫瘤相似的重要作用。李曉燕等[24]研究已發(fā)現(xiàn)TrkA在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達(dá)明顯高于非子宮內(nèi)膜異位癥患者,進(jìn)一步證實(shí)了NGF及其受體在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中的重要作用。
NGF本身作為一種痛覺(jué)的調(diào)節(jié)物質(zhì),能夠刺激P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達(dá),而這兩種物質(zhì)是將外周疼痛刺激傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要物質(zhì)[25]。同時(shí),NGF能夠促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)元的生長(zhǎng),并且能夠有選擇性地促進(jìn)小神經(jīng)和交感神經(jīng)的生長(zhǎng),而后兩者直接參與了痛覺(jué)的調(diào)節(jié)[26]。此外,NGF還能夠刺激巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)。在此基礎(chǔ)上,NGF通過(guò)刺激異位內(nèi)膜中的神經(jīng)纖維的生長(zhǎng),使得內(nèi)異癥患者產(chǎn)生疼痛的癥狀。
Barcena等研究表明NGF在內(nèi)異癥患者的腹腔液中有高度的表達(dá)[25,27],該研究利用內(nèi)異癥患者的腹腔液進(jìn)行離體神經(jīng)元的培養(yǎng),結(jié)果表明內(nèi)異癥患者的腹腔液能夠促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)元的生長(zhǎng),并且其促神經(jīng)生長(zhǎng)的效果與單純使用NGF促神經(jīng)生長(zhǎng)效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,Tokushige等證實(shí)了在經(jīng)過(guò)激素治療后,疼痛癥狀能夠得到明顯緩解的患者中NGF及其受體的含量有明顯的降低[28]。這些研究都說(shuō)明了NGF可能通過(guò)多種途徑參與了內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制。
內(nèi)異癥患者的疼痛癥狀主要集中在盆腹腔內(nèi),對(duì)于內(nèi)異癥患者盆腹腔環(huán)境的研究對(duì)其發(fā)病機(jī)制有著重要的意義。經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)認(rèn)為,倒流回盆腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜組織可以引起一系列的炎癥反應(yīng),因此內(nèi)異癥也被視為一種慢性的炎性疾病[29]。炎性反應(yīng)是機(jī)體對(duì)組織損傷的一種防御性的反應(yīng),包括了免疫細(xì)胞的聚集和炎性因子的釋放[30]。有研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)異癥患者的腹腔液內(nèi)存在著多種炎性因子,如IL-1、IL-6、IL-8、MCP1等。當(dāng)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞滲透進(jìn)異位的內(nèi)膜病灶后,可以誘導(dǎo)組織中局部的炎性因子和趨化因子的釋放,之后隨著異位病灶的生長(zhǎng),在病灶周?chē)M織中就會(huì)產(chǎn)生進(jìn)一步的炎性反應(yīng),并且會(huì)發(fā)生纖維反應(yīng),促使局部瘢痕和粘連的形成[31]。而炎性反應(yīng)中釋放的物質(zhì)如前列腺素E2、類(lèi)花生四烯酸類(lèi)、活性氧中間產(chǎn)物等會(huì)引發(fā)一系列導(dǎo)致外周神經(jīng)損傷的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),活化外周的痛覺(jué)感受器,誘導(dǎo)了機(jī)體的痛覺(jué)過(guò)敏[32]。
促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)和IL-1β等在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的濃度在內(nèi)異癥患者的腹腔液中顯著增加,并且與痛經(jīng)的程度呈正相關(guān)[33]。同樣的,IL-1β在內(nèi)異癥患者的腹腔液中也顯著增加,并且在伴有慢性盆腔疼痛的患者中更為明顯[34]。
除此之外,在盆腔內(nèi)被激活的異位內(nèi)膜細(xì)胞可以通過(guò)內(nèi)皮素-1(ET-1)的作用促使機(jī)體產(chǎn)生局部的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)[35],激活的內(nèi)膜細(xì)胞釋放出的ATP被ET-1致敏后可以反過(guò)來(lái)作用在外周神經(jīng)的傷害感受器上,從而導(dǎo)致了機(jī)體的疼痛反應(yīng)。
疼痛癥狀是造成內(nèi)異癥患者生活質(zhì)量下降的一個(gè)重要原因,也是讓許多臨床醫(yī)生感到非常棘手的問(wèn)題,如何減輕疼痛癥狀是急需解決的問(wèn)題。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于深部結(jié)節(jié)型子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛,臨床醫(yī)生應(yīng)該把手術(shù)治療放在第一位[36],而為了最大程度地減輕和控制疼痛,在手術(shù)治療過(guò)程當(dāng)中非常關(guān)鍵的一點(diǎn)就是必須清除所有肉眼可見(jiàn)的異位病灶[37],而藥物治療在內(nèi)異癥疼痛的控制和治療也有一定的作用,目前臨床上使用最多的是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a),它主要通過(guò)對(duì)垂體起降調(diào)節(jié)功能,間接導(dǎo)致卵巢甾體激素分泌減少,使子宮內(nèi)膜萎縮,達(dá)到治療目的。Regidor等[38]比較了腹腔鏡手術(shù)后運(yùn)用GnRH-a與雌激素的治療效果,發(fā)現(xiàn)GnRH-a在改善疼痛癥狀方面效果更為理想。而對(duì)于內(nèi)異癥的炎性反應(yīng),已有證據(jù)證明非甾體類(lèi)消炎藥(NSAIDs)對(duì)治療復(fù)發(fā)性的子宮內(nèi)膜異位癥患者有較好療效,它可以通過(guò)對(duì)COX-2的抑制作用來(lái)減少前列腺素的表達(dá),從而可明顯減輕疼痛癥狀[39]。因此,手術(shù)后運(yùn)用藥物治療或單獨(dú)應(yīng)用藥物治療,被認(rèn)為是治療子宮內(nèi)膜異位癥疼痛癥狀有效措施。
最近幾年的研究表明內(nèi)異癥患者在神經(jīng)生理學(xué)和免疫學(xué)方面的異常,能夠?yàn)閷?lái)對(duì)內(nèi)異癥疼痛的對(duì)癥治療提供理論基礎(chǔ),同時(shí)也能夠?yàn)閮?nèi)異癥的非外科途徑的診斷手段和臨床預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。
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