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氯法齊明縮短一線抗結(jié)核化療方案療程的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

Tyagi S, Ammerman NC, Li SY, et al. Clofazimine shortens the duration of the first-line treatment regimen for experimental chemotherapy of tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112(3):869-874.

背景和目的 結(jié)核病是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，結(jié)核病的治療需要多種藥物的組合方案，治療周期至少需要6個(gè)月。對(duì)結(jié)核病長(zhǎng)時(shí)間治療過程中患者缺乏依從性是造成治療失敗及耐藥結(jié)核病出現(xiàn)的主要原因。氯法齊明是治療麻風(fēng)病的關(guān)鍵性藥物。WHO認(rèn)為該藥對(duì)耐多藥肺結(jié)核的治療高度有效，且可縮短耐多藥肺結(jié)核的治療療程。作者認(rèn)為氯法齊明也可縮短非耐藥結(jié)核病的治療療程，為證明這種理論展開此研究。方法 用含Mtb菌株H37Rv的氣溶膠感染223只BALB/c母鼠，制備動(dòng)物模型，使母鼠肺中細(xì)菌濃度達(dá)到(2.62±0.44) log10菌落形成單位(CFU)。感染后4周，除了死亡和被處死的小鼠外，其他小鼠被隨機(jī)分為：試驗(yàn)組(93只)，采用含氯法齊明的2HRZC/2HRC方案；對(duì)照組(85只)，采用標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月化療方案2HRZE/4HR；陰性對(duì)照組25只。在治療后不同時(shí)間點(diǎn)通過統(tǒng)計(jì)母鼠肺及脾分枝桿菌菌落計(jì)數(shù)、治療結(jié)束后6個(gè)月培養(yǎng)陽(yáng)性率等指標(biāo)對(duì)含氯法齊明方案的抗結(jié)核效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 用含氯法齊明一線化療方案治療的母鼠其肺組織培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)及無(wú)復(fù)發(fā)治愈的時(shí)間早于用標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案的母鼠。(1)治療第1周兩組早期殺菌活性(EBA)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)治療第2周時(shí)，含氯法齊明治療組的殺菌活性明顯高于標(biāo)準(zhǔn)方案組，含氯法齊明組母鼠肺及脾組織CFU計(jì)數(shù)明顯低于標(biāo)準(zhǔn)方案組。在進(jìn)入鞏固期(治療8周)時(shí)，含氯法齊明組已經(jīng)有培養(yǎng)陰性的母鼠，而標(biāo)準(zhǔn)方案組在治療16周時(shí)仍為培養(yǎng)陽(yáng)性。(3)用含氯法齊明一線化療方案治療的母鼠在治療3個(gè)月時(shí)全部培養(yǎng)陰性，而對(duì)照組則需要5個(gè)月達(dá)到全部培養(yǎng)陰性。(4)兩組小鼠治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)率。標(biāo)準(zhǔn)方案組不同療程的小鼠在停藥后6個(gè)月的培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為：治療16周停藥的小鼠陽(yáng)性率為33%(5/15)；治療20周停藥的小鼠為20%(3/15)；治療24周停藥的小鼠為10%(1/10)。含氯法齊明組不同療程的小鼠在停藥后6個(gè)月的培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為：治療8周停藥的小鼠陽(yáng)性率為53%(8/15)；治療12周、16周停藥的小鼠在停藥后6個(gè)月均為培養(yǎng)陰性。(5)含氯法齊明組母鼠的氯法齊明血清濃度在治療2個(gè)月時(shí)為1.5 μg/ml；在治療3及4個(gè)月時(shí)濃度稍有降低，為1.2 μg/ml。無(wú)論氯法齊明治療時(shí)間長(zhǎng)短，在治療停藥至6個(gè)月時(shí)血清中都很難檢測(cè)到氯法齊明。而組織中氯法齊明濃度要明顯高于血清，且治療時(shí)間越長(zhǎng)濃度越高，但有比較大的個(gè)體差異。在肺組織中，治療2個(gè)月時(shí)濃度為100 μg/ml，治療3個(gè)月時(shí)濃度為300 μg/ml，治療4個(gè)月時(shí)降為150 μg/ml。在脾臟中氯法齊明濃度在治療2、3、4個(gè)月時(shí)分別為10、30、400 μg/g。在肝臟中，治療第2至4個(gè)月時(shí)雖然氯法齊明濃度輕度上升，但總體濃度仍然接近50 μg/g。在用氯法齊明治療2個(gè)月的方案中，停藥后至6個(gè)月時(shí)，除脾臟外，各個(gè)器官中的氯法齊明濃度均低于治療結(jié)核分枝桿菌感染的最低抑菌濃度。結(jié)論 氯法齊明是非常有效的抗結(jié)核藥物，含氯法齊明一線方案有可能縮短鼠結(jié)核模型至少1/2的療程。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心

上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

沈蕓 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.016

2015-07-10)