戈啟萍 申阿東

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WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》解讀之十(兒童耐藥結(jié)核病的治療)

戈啟萍 申阿東

2014年WHO全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2013年全球耐多藥結(jié)核病患者近50萬(wàn)例[1]，耐藥結(jié)核病形式依然嚴(yán)峻，為對(duì)耐藥結(jié)核病診治和管理進(jìn)一步規(guī)范和更新，2014年WHO推出了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》(簡(jiǎn)稱“《手冊(cè)》”)[2]，該《手冊(cè)》對(duì)耐藥結(jié)核病的診治、管理等方面進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，并對(duì)一些特殊人群(例如肝腎功能不全者、兒童、妊娠者)耐藥結(jié)核病的治療給出了具體的建議。筆者將對(duì)該《手冊(cè)》中兒童耐藥結(jié)核病的治療部分進(jìn)行解析，為我國(guó)兒童結(jié)核病防治工作者提供參考依據(jù)。

該《手冊(cè)》指出，由于兒童結(jié)核病痰涂片及培養(yǎng)陽(yáng)性率低，使兒童結(jié)核病診斷較困難，導(dǎo)致兒童結(jié)核病相關(guān)的耐藥等研究非常有限。2012年及2013年中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì)結(jié)核病臨床進(jìn)展年度報(bào)告[3-4]中均指出，新的分子生物學(xué)診斷技術(shù)Xpert Mtb/RIF法可對(duì)兒童疑似結(jié)核病及可疑耐多藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的診斷提供重要幫助。本《手冊(cè)》中指出，Xpert Mtb/RIF技術(shù)在兒童結(jié)核病診斷中的應(yīng)用已得到WHO的認(rèn)可和推薦，并將推動(dòng)兒童耐藥結(jié)核病的研究進(jìn)展。

兒童耐藥結(jié)核病大多為初始耐藥，多由耐藥結(jié)核病患者直接傳播而來(lái)，極少有反復(fù)治療不愈所致[5]?！赌退幗Y(jié)核病規(guī)劃管理指南(2008年緊急修訂版)》[6]即指出兒童耐藥結(jié)核病治療原則與成人相同。關(guān)于兒童耐藥結(jié)核病治療方案的制訂，該《手冊(cè)》指出，若患兒可得到藥物敏感性試驗(yàn)(drug sensitivity test，DST)結(jié)果，則應(yīng)根據(jù)DST結(jié)果制定治療方案；若患兒痰或其他標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性或有活動(dòng)性結(jié)核病臨床證據(jù)和耐藥結(jié)核病密切接觸史，則應(yīng)根據(jù)接觸者的DST結(jié)果和抗結(jié)核治療史來(lái)制訂治療方案。

目前，兒童結(jié)核病長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用二線抗結(jié)核藥物治療的經(jīng)驗(yàn)有限[7]，該《手冊(cè)》指出：在制訂兒童耐藥結(jié)核病治療方案時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估每種抗結(jié)核藥物的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，并在治療開始前與患兒家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通和告知。另外，近年出現(xiàn)的一些新型抗結(jié)核藥物尚缺乏在兒童中應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，但由于耐藥結(jié)核病是一種威脅生命的疾病，因此，文獻(xiàn)[6]及本《手冊(cè)》均認(rèn)為，在兒童中使用抗結(jié)核藥物無(wú)絕對(duì)的禁忌，尤其是在患兒生命受到威脅的情況下，但應(yīng)充分掌握每種抗結(jié)核藥物的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，并在治療過(guò)程中進(jìn)行密切的安全性監(jiān)測(cè)。據(jù)資料顯示，耐藥結(jié)核病患兒通常對(duì)二線抗結(jié)核藥物的耐受性較好[7-8]。

氟喹諾酮類藥物可引起犬類的軟骨發(fā)育異常[9]，但該現(xiàn)象并未在人體中得到證實(shí)[10-11]。對(duì)于氟喹諾酮類藥物在兒童耐藥結(jié)核病患兒中的應(yīng)用，該《手冊(cè)》指出：氟喹諾酮類藥物治療兒童耐藥結(jié)核病的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，在兒童耐藥結(jié)核病的治療中可以考慮應(yīng)用。此外，乙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸等藥物在兒童耐藥結(jié)核病治療中也是有效的，且耐受性良好。文獻(xiàn)[4]指出，雖然既往兒童結(jié)核病患者使用注射劑及氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)不明顯，但在兒童中使用經(jīng)驗(yàn)仍較少，建議選擇時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

關(guān)于兒童結(jié)核病的用藥劑量，該《手冊(cè)》指出：兒童抗結(jié)核藥物的使用劑量通常是根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算的，兒童結(jié)核病患者治療過(guò)程中需每月進(jìn)行體質(zhì)量監(jiān)測(cè)，并應(yīng)根據(jù)其變化調(diào)整藥物劑量。除乙胺丁醇(EMB)外，所有抗結(jié)核藥物(包括氟喹諾酮類)均建議使用推薦劑量范圍的高限。因?yàn)閮和暽窠?jīng)炎的監(jiān)測(cè)非常困難，為安全起見(jiàn)，EMB在兒童中的推薦劑量為15 mg/kg，而成人耐藥結(jié)核病治療中有時(shí)可用到25 mg/kg。表1列出了該《手冊(cè)》中WHO推薦的兒童抗結(jié)核藥物劑量，該《手冊(cè)》中推薦的藥物最大劑量在臨床實(shí)踐中需據(jù)我國(guó)藥品的實(shí)際應(yīng)用情況及患兒的具體病情酌情考慮應(yīng)用。

關(guān)于兒童結(jié)核病治療中的療效評(píng)估，《手冊(cè)》指出：因兒童結(jié)核病患者不易獲得病原學(xué)證據(jù)，因此給兒童結(jié)核病的療效監(jiān)測(cè)及治療失敗的判斷帶來(lái)了極大的困難。在評(píng)價(jià)治療療效方面，對(duì)兒童結(jié)核病患者，胸部影像學(xué)表現(xiàn)持續(xù)異常并不一定意味著沒(méi)有療效。該《手冊(cè)》指出，在合理的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充情況下，如患兒的體質(zhì)量下降或增長(zhǎng)緩慢提示可能治療失敗，這可以是惟一或首要的表現(xiàn)，也是在治療過(guò)程中需對(duì)患兒進(jìn)行體質(zhì)量監(jiān)測(cè)的重要原因。最后，該《手冊(cè)》提出：兒童耐藥結(jié)核病患者的早期診斷、充分的社會(huì)支持、與患兒父母的良好溝通，以及與治療機(jī)構(gòu)的密切合作等都會(huì)顯著提高患兒的良好預(yù)后[13]。

該《手冊(cè)》對(duì)兒童耐藥結(jié)核病的診治只進(jìn)行了簡(jiǎn)要的概述，2014年新推出的WHO《兒童結(jié)核病管理指南》[12]中對(duì)兒童結(jié)核病的診治進(jìn)行了更詳細(xì)的闡述。該《手冊(cè)》的推出及最新兒童結(jié)核病管理指南的出版將會(huì)對(duì)我國(guó)結(jié)核病防治人員、尤其是從事兒童結(jié)核病診治的醫(yī)務(wù)工作者開展臨床工作提供重要的參考和指導(dǎo)性意見(jiàn)，并可大力推進(jìn)兒童結(jié)核病診治工作的開展。

表1 WHO 2014《手冊(cè)》中推薦的兒童抗結(jié)核藥物劑量(適用于體質(zhì)量30 kg以下兒童)

注a：INH可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良或HIV感染者應(yīng)給予維生素B6 5～10 mg/d；b：Lfx在2個(gè)年齡段的用量不同，主要是因?yàn)椤?歲兒童代謝較>5歲兒童快，因此應(yīng)用劑量較大；c：PAS在溫度40 ℃、濕度75%條件下可保存8周，如需儲(chǔ)存8周以上，建議15 ℃以下保存；d：2014年WHO《兒童結(jié)核病管理指南》[12]推薦劑量為150 mg·kg-1·d-1；e：應(yīng)用利奈唑胺治療時(shí)，建議同時(shí)服用維生素B6

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: World Health Organization, 2014.

[3] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì).結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2013) (第一部分 結(jié)核病臨床診斷).中國(guó)防癆雜志，2014，36(8)：714-740.

[4] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì).結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2012) (第一部分 結(jié)核病臨床診斷).中國(guó)防癆雜志，2013，35(6)：405-426.

[5] 唐神結(jié)，許紹發(fā)，李亮.耐藥結(jié)核病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：241-248.

[6] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva: World Health Organization, 2008.

[7] Garcia-Prats AJ, Donald PR, Hesseling AC, et al. Second-line antituberculosis drugs in children: a commissioned review for the World Health Organization 19th Expert Committee on the selection and use of essential medicines[M/OL]. Geneva: World Health Organization, 2013 [2015-05-04]. http://www.who.int/entity/selection_medicines/committees/expert/19/applications/TB_624_C_R.pdf?ua=1.

[8] Mukherjee JS, Joseph JK, Rich ML, et al. Clinical and programmatic considerations in the treatment of MDR-TB in children: a series of 16 patients from Lima, Peru. Int J Tuberc Lung Dis， 2003, 7(7):637-644.

[9] Takizawa T, Hashimoto K, Minami T, et al. The comparative arthropathy of fluoroquinolones in dogs. Hum Exp Toxicol, 1999, 18(6):392-399.

[10] Warren RW. Rheumatologic aspects of pediatric cystic fibrosis patients treated with fluoroquinolones. Pediatr Infect Dis J, 1997, 16(1):118-122.

[11] Hampel B, Hullmann R, Schmidt H. Ciprofloxacin in pedia-trics: worldwide clinical experience based on compassionate use—safety report. Pediatr Infect Dis J, 1997,16(1):127-129.

[12] World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2nd ed. WHO/HTM/TB/2014.03. Geneva： World Health Organization, 2014.

[13] Loebstein R, Koren G. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatr Rev, 1998, 19(12):423-428.

(本文編輯：薛愛(ài)華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.020

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核一科(戈啟萍)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院結(jié)核病研究室(申阿東)

申阿東，Email:shenad16@hotmail.com

2015-05-05)